藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理1

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2014年11月25日，浙江花園藥業(yè)

GMP的由來1963年：美國FDA首先頒布了GMP（1962年修訂了聯(lián)邦食品藥品化妝品法）1969年：世界衛(wèi)生組織（WHO）頒發(fā)了自己的GMP，一部較全面的GMP1971年：英國制訂了第一版GMP、1977年修訂了第二版，1983年又發(fā)布了第三版?，F(xiàn)已由歐盟GMP替代1972年：歐共體公布了（GMP)總則，并于1983年作了較大的修改，1989年又編制了一本補充指南。1992年公布了新版本指導歐共體國家藥品生產(chǎn)1982年：中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照先進國家GMP制訂了（藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）（試行稿）進行修改，并在一些企業(yè)試行，1984年變成（藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）（修訂稿），經(jīng)國家醫(yī)藥管理局批準后，正式頒布在全國推行，1988年，國家衛(wèi)生部正式頒布了我國第一部（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范），1998年總結了這么多年的經(jīng)驗，頒布了修修訂版，于1999年8月1日開始施行。

藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理1.2.3.4.5.6.7.8.基于風險的GMP體系質(zhì)量風險管理的程序和方法生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理人員管理廠房與設備維護倉儲與物料管理生產(chǎn)工藝過程控制藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制

3

1.基于風險的GMP體系GMP企業(yè)區(qū)別于非GMP企業(yè)的四個基本特征：

To

ensure

that

all

foods,

drugs,

and

medical

devices

are

pure,

safe

and

effective.

確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全、有效和高質(zhì)量；

Do

what

you

say,

document

what

you

do

!!!

按照你說的去做，把所做的一切形成文件！

Complete

traceability

for

entire

process,

from

incoming

raw

material

to

the

shipping

of

final

product.

具備從物料進入直至成品發(fā)送的全過程的完全可追溯性；

QA

system

acts

as

a

filter

to

help

eliminate

product

contamination,

mix-ups,

and

errors.

QA體系應成為幫助排除產(chǎn)品污染、混淆和差錯的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。4

1.基于風險的GMP體系GMP體系或基本理念的演變：

1963年美國FDA首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要求對藥

品生產(chǎn)過程進行規(guī)范的管理，此時的GMP體系是基于質(zhì)量控制，

即

“好的產(chǎn)品是控制/檢驗出來的”。

問題：即使有了QC的控制體系，但產(chǎn)品的不合格率仍然很高。

1978年6月，F(xiàn)DA

GMP發(fā)布的《藥品工藝檢查驗收標準》，提出

驗證的要求。將GMP體系的基礎從“質(zhì)量控制”提升至“質(zhì)量保證”

，即“好的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的”。

問題：經(jīng)過驗證的體系為變更和創(chuàng)新增加了難度，法規(guī)要求過于

僵化，限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。

因此GMP必須尋找新的基礎，以適應、鼓勵和促進技術創(chuàng)新，并

促進質(zhì)量體系的不斷完善。5

1.基于風險的GMP體系“以風險為基礎的CGMP”是GMP發(fā)展的第三個里程碑：

2002年8月，美國FDA提出“Pharmaceutical

CGMPs

for

the

21st

Century

–

Risk-based

approach”，2004年9月發(fā)布最終文

稿，將GMP建立在風險管理的基礎上。

該指南鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保證

體系，促進現(xiàn)代質(zhì)量管理技術的的應用，引入了“工藝分析技術”

（Process

analysis

technology，PAT）、實時放行（real-

time

release）等新的概念。

首次在風險管理的基礎上提出質(zhì)量源于設計的理念——“build

quality

into

product”，即“好的產(chǎn)品質(zhì)量是設計出來的”。6

7

1.基于風險的GMP體系“以風險為基礎的”藥品質(zhì)量管理的法規(guī)框架

FDA的“21世紀GMP”促使ICH三方共同建立新的質(zhì)量體系。

在ICH

Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升

為“以風險為基礎”的法規(guī)框架：

Q8–藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到QbD、PAT和設計空

間。

Q9–質(zhì)量風險管理：從無意識的應用到系統(tǒng)的風險管理理

念、程序和評估工具。

Q10–質(zhì)量體系：從條款

的符合性（GMP審核表）

到質(zhì)量保證體系符合性，

并通過持續(xù)的研發(fā)和知識

管理促進產(chǎn)品在生命周期

中的不斷完善。

1.基于風險的GMP體系以風險為基礎的GMP的最新理念：

產(chǎn)品質(zhì)量不是空洞的概念，ICH

Q8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)品質(zhì)

量目標檔案（QTPP），并識別產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量特性（CQAs）。

在研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉移之后，應進一步研究生產(chǎn)過程中可能

對藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。8

1.基于風險的GMP體系“以風險為基礎”的GMP體現(xiàn)在要從所有潛在影響因素中通過風險分析確定需要控制的關鍵影響因素：

“關鍵影響因素”是經(jīng)風險評估后認為其對產(chǎn)品質(zhì)量的風險不可接

受，因此需要對其進行控制。

“非關鍵影響因素”是經(jīng)風險評估后認為對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可以接

受，接受了的風險稱為“殘留風險”。

質(zhì)量保證（QA）目標是使影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有關鍵因素都得到有

效控制，因此質(zhì)量風險管理是QA體系的基礎，而GMP現(xiàn)場管理

是QA體系的一部分。

新版GMP第二條：

企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量

的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃

的全部活動。9

1.基于風險的GMP體系影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)：

人員操作：關鍵崗位的人員標準、關鍵操作的標準、監(jiān)控標準等

廠房與設備維護：關鍵設備的使用、校準、清潔和維護標準等

倉儲與物料管理：關鍵物料的質(zhì)量標準、供應商標準、倉儲運輸

環(huán)境標準、控制標準和檢測方法等

生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標準，如關鍵步驟和關鍵控制

參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準和檢測方法等

藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓

差和氣流控制標準、溫濕度標準等GMP符合性的關鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的不符合，也會導致整個系統(tǒng)不符合。即：

99%符合，1%不符合=不符合10

1.基于風險的GMP體系質(zhì)量管理部門應根據(jù)質(zhì)量控制戰(zhàn)略建立“質(zhì)量控制的標準體系”，并對其進行“驗證/確認/核實/校準”：

上述四個詞含義是相似的，目的都是確定符合性，但依對象和范

圍的不同而使用不同的詞。

驗證（Validation）是針對一個項目，確認（Qualification）是

針對一個特定的對象（如廠房、設備、人員、物料等），核實（

Verification）是針對一個特定的指標，校準（Calibration）是

針對儀器儀表。

要先有可接受標準，然后才有驗證/確認/核實/校準，不能反其道

而行之。

因此，QA體系的建立應預先確定需要進行驗證/確認/核實/校準的

范圍（影響質(zhì)量的所有因素）和并設定每個影響因素的可接受標

準和控制方法（回到前一張幻燈片的論題）。11

1.基于風險的GMP體系以風險為基礎的GMP體系與傳統(tǒng)的GMP體系有何區(qū)別：12

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法質(zhì)量風險管理的程序：

質(zhì)量風險管理是對藥品生命周期內(nèi)的質(zhì)量風險進行持續(xù)不斷的評

估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，包含三種類型：

預先對產(chǎn)品質(zhì)量風險進行評估：在風險識別方面應有計劃地積

極主動地綜合考慮所有與特定風險相關聯(lián)的因素；

投訴、偏差、不合格產(chǎn)品、審計缺陷等事件觸發(fā)的風險評估：

在風險識別上的特點是調(diào)查不良事件產(chǎn)生的根本原因，決定是

否需要制定預防措施及預防措施的有效性；

風險審核：定期回顧既往的風險評估結果，考察風險降低措施

的有效性，是否引發(fā)其他風險和已接受的殘留風險是否真的可

以接受。如果發(fā)現(xiàn)風險仍然存在，應制定進一步的風險控制措

施。

應盡量采用ICH

Q9的風險管理程序，也可以使用其他的模式。13

啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估

風險識別

風險分析

風險評定風險控制風險降低風險接受風險溝通風險管理工

具

質(zhì)量風險管理流程的結果/輸出風險審核

審核事件不可接受

14

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法中國新版GMP采納了ICH

Q9的基本原則：

第十三條

質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回

顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程

。

第十四條

應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保

證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條

質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成

的文件應當與存在風險的級別相適應。GMP的符合性不僅要符合條款要求，更重要的是要有質(zhì)量體系不斷完善的機制，而質(zhì)量風險管理是質(zhì)量體系不斷完善的基礎。15

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法ICH

Q9的QRM程序應與GMP管理程序相融合，例如：

偏差和OOS結果的調(diào)查和預防糾正措施

投訴和召回

變更控制和設施設備變更

新產(chǎn)品和新工藝的引入

抽樣和檢測方法

供應商確定及物料供應鏈的耐用性和可追溯性

驗證和確認

返工、再加工和工藝監(jiān)控

產(chǎn)品、工藝和程序的定期回顧

--

詳見PIC/S組織2012年3月26日發(fā)布的

“QRM執(zhí)行情況評估”的檢查員備忘錄16

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法ICH

Q9列出了一些風險評估的工具和方法，包括：

基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）

失效模式的效應分析（FMEA）

失效模式、影響及危害性分析（FMECA）

判斷圖分析（FTA）

危害分析和關鍵控制點（HACCP）

危害的可操作性分析（HAZOP）

預先危害分析（PHA）

風險排序和過濾

支持性統(tǒng)計工具17

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法如何使用風險評估工具：

質(zhì)量風險管理方法和配套統(tǒng)計的工具可以聯(lián)合應用（如可能的風

險評估）。如流程圖、工藝圖、生產(chǎn)能力的統(tǒng)計與FMEA風險測

量在工藝驗證方案制定中的聯(lián)合應用。

質(zhì)量風險管理的嚴格程度和正規(guī)化程度應反映現(xiàn)有的知識水平，

與被表述的問題的復雜性和危險程度相適應。

方法和工具的選擇取決于風險評估所需的詳細程度和量化程度，

以及掌握的知識和數(shù)據(jù)詳實程度。

在質(zhì)量保證體系的建立和維護過程中靈活使用可以使質(zhì)量風險管

理的原則融入GMP體系之中。18

19

有助于風險識別的簡易工具——工藝圖（process

mapping）：

在使用其他工具前，工藝圖有助

于理解、解釋和系統(tǒng)地分析復雜

工藝以及關聯(lián)的風險。例：片劑生產(chǎn)工藝圖

基于生產(chǎn)操作單元，對相關步驟

做清晰、簡單直觀的表述；可增加一些參數(shù)指標，并注明某些參數(shù)指標是如何相互關聯(lián)的；說明每一操作單元應達到的目標/

輸出?；旌狭骰舶聣浩b

制粒硬脂酸鎂過

篩過篩空氣r2.質(zhì)量風險管理的程序和方法

空氣

備料Scale

20否是是

否

是是否否否是

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法簡易風險識別工具——決策樹（舉例：變更分級）

是

否

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法簡易風險識別工具——原因和影響圖（魚骨圖）

將明確的準備分析的問題放在魚骨的頂端，考慮

“什么是該問題

（風險）的主要原因”，并將這些原因注明在每一條分支上。

每一條線可進一步分解以找出根本原因，如果某一分支過于擁擠

可考慮將該分支拆解下來單獨構成新的魚骨圖。

綜合所有的潛在的原因，篩選出關鍵的或根本的原因，或需要進

一步研究的問題。

人員檢測系統(tǒng)環(huán)境設備

物料方法欲分析的問題2122

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法在風險識別之后，要對所有識別的風險進行風險分析：

對識別的風險進行估算，確定“出錯的可能性有多大？”和“后果（

嚴重性）是什么？”，即對危害進行定性和定量分析。常用的風險評估工具/方法：

概率計算：運用統(tǒng)計學工具計算概率數(shù)值（后果發(fā)生的可能性）

，用于具有統(tǒng)計學因果關系的風險評估。

風險測量：常用工具為失效模式影響分析（FMEA），將嚴重性

、可能性及可監(jiān)測性等具有多重等級的因數(shù)相乘，得到風險優(yōu)先

數(shù)值，可用于不可比事件的風險排序和關鍵影響因素的篩選。

定性評估：常用工具有危害分析和關鍵控制點（HACCP），常用

于工藝關鍵控制點的識別。23

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法FMEA（failure

mode

effective

analysis）是重要的風險評估方法，其特點為：

可用于風險預期，識別和篩選高風險因素、關鍵步驟或參數(shù)以進

行驗證。

根據(jù)風險大小對潛在問題排序，對高于風險限度的問題采取降低

風險的措施。

能覆蓋微小的風險，并通過預先設定的風險可接受閾值確定是否

需要采取風險降低措施。

也可用于風險控制措施有效性的審查。24

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法FMEA的基本步驟：

設定風險評判的指標，通常選擇以下三個評判指標：

嚴重性（Severity）：對患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的危害（或?qū)ζ髽I(yè)

的影響）

可能性（Probability）：失效發(fā)生的可能性

可監(jiān)測性（Detectability）：發(fā)現(xiàn)失效的能力

每個指標可定義若干個評判等級，等級分越高風險越大

將所有指標的等級分相乘，即為風險優(yōu)先數(shù)值。

風險優(yōu)先數(shù)值（Risk

Priority

Number）=

S*P*D25

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法運用FMEA作為風險評估的正式程序：

首先要對風險測量的三把尺子進行定義（舉例）：

嚴重性：對患者的危害，尺子的量度范圍1-8

可能性：危害發(fā)生的頻率，尺子的量度范圍1-6

可監(jiān)測性：危害發(fā)生的監(jiān)控水平，尺子的量度范圍1-6

以上設計體現(xiàn)出嚴重性（患者傷害）的權重要高于發(fā)生頻率（可

能性）和風險可監(jiān)測性，體現(xiàn)保護患者原則。

風險測量值為三個指標等級分的乘積，最高風險得分為288。

殘留風險可接受標準的制定應經(jīng)過慎重的論證。26

27

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法患者傷害（嚴重性）分級標準（供參考）：分數(shù)

8

7

6

5

4

3

2

1

級別非常高

高

中等

低

描述可導致患者死亡損害，以及嚴重的群體性藥害事故?？蓪е禄颊哂谰眯該p害，及群體性藥害事故?？梢鸹颊呖赡孓D的損害，引起患者高度不滿，或較嚴重的

群體不良反應。可引起患者可治愈的損害，導致嚴重不滿和投訴?？赡軐е禄颊叩囊话阈該p害，導致不滿和一定數(shù)量的投訴。不導致患者傷害，損害與制劑無關（如微小的包裝問題），

可能引起個別患者投訴?？梢员换颊咦⒁獾剑蛔阋援a(chǎn)生投訴。沒有任何可察覺的危害。

28

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法風險的可能性（P）評級標準：分數(shù)

6

5

4

3

2

1

級別非常高

高

中等

低

描述幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。經(jīng)常出現(xiàn)，每周發(fā)生一次以上。重復出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。相對很少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。1-10年發(fā)生一次以上不可能出現(xiàn)，10年發(fā)生一次或更少。

29

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法風險可監(jiān)測性（D）評級標準：分數(shù)

6

4

3

2

1

級別非常高

高

中等

低

描述監(jiān)控點被忽視，或可能無法被檢測（至今沒有技術解決方案）未按要求進行監(jiān)控和檢測。做到人工監(jiān)控和檢測，但不完全符合要求。按要求做到人工監(jiān)測，采用某種統(tǒng)計學過程控制，且產(chǎn)品最終

經(jīng)過檢測。采用某種過程實時監(jiān)控技術，系統(tǒng)失效可立即報警或糾正。

2.質(zhì)量風險管理的程序和方法風險可接受標準的制定（供參考）：患者危害/嚴重性發(fā)生頻率/可能性可監(jiān)測性=

中等

(3)，無質(zhì)量原因引起的傷害=

中間值

(3)，1年出現(xiàn)一次以上=

中間值

(3)，有人工監(jiān)測但不夠滿意這樣便得出最低可接受標準

3

x

3

x

3

=

27。即：認為無質(zhì)量原因引起的患者損害（如包裝問題）一年出現(xiàn)一次以上，且有一定程度的人工監(jiān)控，經(jīng)風險管理小組討論認為這樣的風險監(jiān)控水平是可以接受的。而高于這一可接受標準的風險必須采取措施以使風險降低到這個標準之下。30

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理現(xiàn)場管理管什么？

現(xiàn)場管理的目的是提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，是QA體系的一部

分。

首先要做對的事情，再把事情做對。我們做的一切不是做給檢查

員看的，盡量不做或少做擺樣子、應付GMP條款的事情。

所謂“對的事情”就是通過風險評估確定的需要控制的風險，質(zhì)量

風險管理是關鍵。

現(xiàn)場管理不等于現(xiàn)場監(jiān)控，監(jiān)控只是管理的一部分。除了監(jiān)控之

外，QA應制定和不斷完善操作規(guī)程、現(xiàn)場記錄和報告制度，通過

質(zhì)量回顧分析、偏差調(diào)查和監(jiān)控報告不斷發(fā)現(xiàn)新的問題，采取新

的措施，從而不斷完善QA體系。31

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題：

對生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素缺少統(tǒng)一明確的認識，一

些關鍵操作缺少監(jiān)控措施或監(jiān)控不足

生產(chǎn)現(xiàn)場管理的整改計劃依賴于GMP的檢查或?qū)徲?/p>

為了應付GMP條款搞形式主義，例如：

倉庫庫房的滅蚊燈，一項沒有控制標準的控制措施，也沒有措

施有效性的跟蹤和分析

認為每個車間都要配備QA監(jiān)督員，但并未明確其職責，也缺

少監(jiān)控報告制度，有的企業(yè)QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領導，

而屬于生產(chǎn)管理人員

現(xiàn)場QA人員的設置不合理，缺少Q(mào)A監(jiān)督不行，但也不是說QA人

員越多越好32

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題（續(xù)）：

對生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措施的有效性缺少回顧性跟蹤評價

對經(jīng)驗和知識缺少系統(tǒng)的管理，缺少生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告，很多生

產(chǎn)和質(zhì)量管理會議形成的決議、論證和報告沒有形成文件

對人員表現(xiàn)和培訓中出現(xiàn)的問題沒有報告制度，人員在生產(chǎn)過程

中出現(xiàn)的操作失誤或違反SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有

上報

企業(yè)缺少良好的質(zhì)量文化，部門之間缺少溝通和合作，相互推脫

責任，難以制定有效的整改計劃，或計劃的實施不順暢33

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理QA的職責是對生產(chǎn)現(xiàn)場進行監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢，不斷完善質(zhì)量保證體系

生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定要嚴格遵循注冊批準，要對所有影響產(chǎn)品質(zhì)

量的因素進行識別、分級和控制

分析每個崗位操作的質(zhì)量風險和對人員的要求，確定人員標準和

上崗前培訓要達到的標準

根據(jù)風險評估明確藥品生產(chǎn)的關鍵步驟和關鍵操作，確定現(xiàn)場監(jiān)

控的方式和頻率，以此為基礎確定QA監(jiān)控人員的數(shù)量和職責

建立偏差報告和監(jiān)控報告制度，并嚴格執(zhí)行

定期分析生產(chǎn)管理和操作人員的表現(xiàn)與崗位要求的差距，制定繼

續(xù)培訓的計劃，并監(jiān)督實施34

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)部門對生產(chǎn)現(xiàn)場的管理職責是：

嚴格按照規(guī)定的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達的

生產(chǎn)任務

嚴格實施人員上崗前的培訓和上崗批準，按照績效管理制度核查

和記錄人員的操作表現(xiàn)，與QA共同制定人員繼續(xù)培訓的方案

對關鍵工藝步驟和關鍵操作進行控制，可按流程進行橫向和縱向

監(jiān)督

對生產(chǎn)設備和公用設備的清潔、使用、維護和運行實施嚴格的管

理

強化物料使用前的核查、儲存和轉運的管理

對生產(chǎn)環(huán)境進行維護、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)可能的污染、混淆

和差錯

準確、及時地記錄生產(chǎn)運行情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時報告35

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理加強風險溝通，包括要各個部門之間的溝通與協(xié)調(diào)：

生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

廠房基建和設備采購部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

……36

3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)現(xiàn)場管理應以風險管理為基礎：

制定風險管理計劃，并監(jiān)督實施

制定合理的風險評估程序，起草相應的SOP

對相關人員進行培訓，掌握和靈活運用風險評估工具

確定風險管理團隊的顧問成員，定期對已經(jīng)評估的風險進行回顧

分析

選擇一個產(chǎn)品或劑型為突破點，進行風險評估，取得經(jīng)驗后推廣

到其他產(chǎn)品或劑型

所有相關部門管理人員和技術人員都要積極參與到風險評估活動

中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力

所有風險評估和相關措施都要有記錄和報告37

4.人員管理在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響是最不穩(wěn)定的。相關的影響因素包括：

知識水平（學歷、專業(yè)）

工作經(jīng)驗

能力（體力、技能、智力等）

性格和性別

身體狀況

情緒等因此，人員管理是藥品質(zhì)量保證體系中最困難的方面，但企業(yè)在這方面的投入和重視程度遠遠不夠。38

4.人員管理人員管理應加入風險思考：

質(zhì)量責任如何分配，應避免職責的空缺和重疊

生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關鍵操作，需要制定監(jiān)控措施

如何進行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由QA監(jiān)控

如何對各種現(xiàn)場操作和監(jiān)控信息的進行記錄、報告、收集和處理

跨部門的各種質(zhì)量任務如何執(zhí)行和協(xié)調(diào)39

4.人員管理誰是關鍵人員？

除了GMP指南上提到的“至少應包括”的關鍵人員之外，還有哪些

崗位對藥品質(zhì)量的影響最大？

建議通過風險評估程序確定每個崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？

如果操作出錯，影響的后果是什么（嚴重性）？

發(fā)生錯誤的可能性有多大（可能性）？

誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測性）？

根據(jù)風險排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵崗位，在這

些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關鍵人員。40

FMEA

4.人員管理針對人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行系統(tǒng)的風險評估：

風險識別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識別“什么可能出錯

？”

風險分析：每項操作如果出錯會導致什么后果？后果的嚴重性、

發(fā)生頻率和可監(jiān)測性如何？

風險評定：哪些操作的風險不可接受，并將其定義為關鍵操作

風險控制：制定有針對性的操作規(guī)程、崗位人員標準、人員上崗

前的培訓方案和評估程序，及相應的監(jiān)控方案，并確認其有效性

風險回顧：定期提交生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告（由車間管理人員和QA現(xiàn)

場監(jiān)督員提交）并歸檔，定期評估人員差距，找出哪些人員操作

差距的風險不可接受

風險回顧引發(fā)的風險降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對性的繼

續(xù)培訓的計劃，由人力資源部實施，QA監(jiān)控41

42

風險評估風險降低回顧跟蹤不接受溝通：信息收集、評估、管理、調(diào)查、報告等工具：問卷表、管理結構圖、魚骨圖、等

建立崗位職責和人員管理體系接受

4.人員管理QA應設置專門的崗位負責人員的質(zhì)量保證：

人員數(shù)量

人員質(zhì)量標準的制定

人員表現(xiàn)的審查和評估

培訓計劃制定和執(zhí)行

培訓師管理

培訓效果評估

人員偏差和培訓偏差

相關文件和檔案管理43

4.人員管理人員數(shù)量對藥品質(zhì)量的影響

新版GMP第18條

企業(yè)應當配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)（含學

歷、培訓和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員……

人員數(shù)量不足會導致質(zhì)量目標難以實現(xiàn)

人員數(shù)量是否足夠需要驗證或確認

是否有人員承擔偏差調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、CAPA評估等

“計劃外”的工作

關鍵崗位是否有備用人員44

4.人員管理QA對人員質(zhì)量的管理：

對所有關鍵人員都要制定可接受標準：

學歷（知識）

經(jīng)驗（年限）

能力（體能）

在QA組織結構設計和人力資源管理文件中，要制定關鍵崗位的人

員質(zhì)量標準和監(jiān)控機制。

確認初始的和持續(xù)的培訓計劃的適合性：

培訓的內(nèi)容、方式和方法

評估培訓的效果（有效性）

正式上崗的批準程序45

4.人員管理完善的培訓體系是提升人員質(zhì)量的關鍵，培訓體系的完善也應建立在風險管理的基礎上：

風險識別：人員差距（技能、知識、意識等）

風險分析：差距的危害分析

風險評定：確定培訓需求和制定培訓計劃

風險降低：實施有效的培訓（培訓師、培訓方式方法）

結果輸出：培訓記錄、報告

風險評價和跟蹤：培訓效果調(diào)查和評估此流程也可代入ICH

Q9的風險評估程序（見下圖）46

FMEA47

風險評估風險降低

回顧跟蹤不接受溝通：信息收集、評估、培訓師管理、調(diào)查、報告等工具：問卷表、管理結構圖、魚骨圖、等培訓計劃制定或修訂的啟動接受

4.人員管理通過差距分析和風險評估確定培訓需求：

對照崗位說明書和人員標準，定期核查和評估人員質(zhì)量：

自我評估

班組負責人評估

QA評估

列出差距，確定哪些是風險最大的人員差距，起草評估報告，歸

納出培訓需求

此外，人員因素導致的偏差，需要通過培訓糾正和預防

只有來自于第一線的實際培訓需求才能制定有針對性的培訓計劃

，并對培訓實際效果進行評估48

4.人員管理影響培訓有效性的主要因素：

培訓師：

應建立培訓師檔案：誰是培訓師、資質(zhì)、培訓記錄和評價信息

培訓師的培訓（TTT）：培訓的有效期

培訓師的培訓效果評價

培訓的方式方法：

宣講灌輸式：當前的主流培訓方式

一對一或一對多輔導（Coach）：經(jīng)驗傳授

實際操作培訓（OJT）：SOPs

情景培訓：問題解決或案例討論

自我培訓：指定目標自學，e-learning

跟班培訓：工廠學校、培訓師跟隨

其他方式：參觀、研討會、客戶交流等49

4.人員管理培訓的效果評估：

第一層級：參加培訓的人數(shù)和當場反饋

第二層級：考試的分數(shù)

第三層級：培訓后的實際效果

第四層級：培訓所創(chuàng)造的效益

第五層級：培訓對企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響50

4.人員管理小結：人員的監(jiān)督管理

要預先識別人員操作可能發(fā)生哪些錯誤，進行風險分析

確定關鍵崗位、關鍵人員和關鍵操作，建立培訓和監(jiān)控措施

對人員操作失誤或問題應按偏差報告，并進行根本原因調(diào)查，針

對根本原因制定預防措施

定期進行人員差距分析，將關鍵差距納入培訓計劃，并監(jiān)督實施

要建立以風險為基礎的培訓體系，對培訓做有效的監(jiān)督管理，提

高培訓的針對性和有效性

定期回顧關鍵崗位、關鍵人員和關鍵操作的范圍，標準適合性和

監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風險，應制定預防糾正措施51

52

5.廠房設施設備的確認、改造與維護廠房設施設備的確認：

無論是驗證還是確認，都必須要預先設定可接受標準。因此，廠

房和關鍵設備在設計確認之前必須通過正式的風險評估程序識別

所有影響GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素，設定控制范圍或控

制標準（URS）

URS應形成正式文件，由質(zhì)量部門負責人簽字批準。廠房設施設

備的確認必須符合URS，如果需要對URS進行修改應履行正式的

變更程序，并重新評估風險。

特別是在廠房的設計階段，應預留充分的時間研究制定URS，與

GMP專家、工藝設計專家合作進行廠房的“概念設計”。

應確定再確認周期，定期評估廠房設施設備的確認狀態(tài)。

把GMP的符合性設計到廠房中

5.廠房設施設備的改造與維護廠房設計和建造前對URS的確認：

根據(jù)人流、物流、工藝流等進行風險分析，明確對廠房設計的設

計需求，如：

物流和人流

減小污染

昆蟲的控制措施

防止混淆

開放還是封閉型的設備

潔凈區(qū)還是隔離技術

專用的或分立的設施設備

……53

5.廠房設施設備的改造與維護廠房設計和確認：

通過危害分析識別特定的藥品生產(chǎn)對廠房設施的要求，即關鍵控

制點（CCPs）：

對產(chǎn)品質(zhì)量特性的影響

對生產(chǎn)工藝的影響

適合的評估工具：

工藝圖

流程圖

HACCP

FMEA

以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設備為例，無菌制劑將在第

七部分中涉及。54

5.廠房設施設備的改造與維護口服固體制劑廠房設計應考慮到所有潛在風險，詳細制定用戶需求標準（URS），例如：

年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對廠房設備的要求

工藝流程和具體的技術解決方案

專用設備或多用途設備、密閉設備或開放設備、一體化設備或分

立設備，及設備的清潔驗證

人流、物流，及可能的交叉污染

原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間

每臺設備所需的體積、高度和所需的面積和空間

每個房間的定義和需配套的公共設施資源

空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織

粉塵污染和捕塵

生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲和輸送等

……55

5.廠房設施設備的改造與維護口服固體制劑生產(chǎn)如何減輕清潔驗證的壓力：

采用分立設備的非專用廠房在變更產(chǎn)品時較難通過總殘留量不超

過1/1000日劑量或總殘留小于10ppm的清潔驗證標準（圖例）：56

5.廠房設施設備的改造與維護使用IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設備相比有明顯優(yōu)勢：

提高生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量

減少粉塵和交叉污染風險

提高可追溯性和過程控制能力

更容易符合清潔驗證要求

提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本其他備選的廠房設計理念有：

自動化控制系統(tǒng)

重力流系統(tǒng)

分離走廊系統(tǒng)

巷導車搬運系統(tǒng)57

5.廠房設施設備的改造與維護制藥設備展會上看到的國產(chǎn)IBC系列設備：58

59

5.廠房設施設備的改造與維護自動化控制系統(tǒng)的示例（用條碼系統(tǒng)進行過程控制）：

IBC清洗站

5.廠房設施設備的改造與維護重力流、巷導車廠房系統(tǒng)的示例：60

61

5.廠房設施設備的改造與維護因此，在廠房改造/重建過程中，概念設計是重要步驟：

概念設計由GMP專家和資深設計師承擔，應在深入溝通基礎上細

化企業(yè)的URS，并在廠房的概念設計中得以實現(xiàn)。

A.

概念設計：設

計師是GMP專家

和工藝專家，深

入與企業(yè)溝通時間資金AAB.

施工設計：設計院的設計團隊將概念設計細化，轉化成施工圖

BBC.

廠房建設：按照設計施工，企業(yè)監(jiān)督，做安裝確認、運行確認

CC問題：中國95%以上的制藥廠房設計中沒有概念設計階段。

5.廠房設施設備的改造與維護廠房設施設備的維護：

預防性維護是按照預先制定的程序?qū)S房設施設備采取的常規(guī)維

修保養(yǎng)措施。

非預防性維護源自于生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的設備故障或不良趨勢，應

按照偏差調(diào)查程序?qū)Ω驹蜻M行調(diào)查，并進行風險評估，必要

時應制定相應的預防糾正措施（預防性維護措施），并對其有效

性進行跟蹤和審核。

定期評估生產(chǎn)運行過程中的質(zhì)量風險，有些生產(chǎn)操作中的識別的

風險源自于廠房設備的不完善，可通過廠房設施設備的改造提升

生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。62

5.廠房設施設備的改造與維護小結：廠房設施設備現(xiàn)場管理中常見的問題

由于廠房設計過程中對URS的認識不全面，導致在藥品生產(chǎn)的現(xiàn)

場管理中出現(xiàn)硬傷

缺少定期的設備狀態(tài)回顧，及設備的再驗證/確認的計劃

在生產(chǎn)運行中，對出現(xiàn)的設備設施故障不報告，或沒有記錄

設備不具備的可驗證性或無法通過驗證，例如關鍵的難清洗部位

無法拆卸清洗，分立的設備難以通過清潔驗證等

設施設備缺少狀態(tài)標識或標識不明確

缺少預防性維修計劃，或與設備服務商簽訂的技術協(xié)議不符合要

求63

6.倉儲與物料管理要對物料進行分類，以便區(qū)別管理：

核心物料：具有生物活性的原料藥

關鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝材料

普通固體物料：普通化學物質(zhì)

有機溶劑：同時可能是易燃易爆物料

特殊物料：

易燃易爆危險品

高毒性、高敏感性、高活性

受控物料：

標簽說明書、文字包裝材料

退貨和不合格品64

6.倉儲與物料管理關鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料

為什么關鍵？（以片劑為例）

對含量和雜質(zhì)含量的影響

主要取決于原料藥（核心物料）

對含量均一度的影響

對原料藥分散度有影響的部分輔料

對生物利用度的影響

原料藥：粉體性質(zhì)、晶型

輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度

包裝材料的影響

密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮65

6.倉儲與物料管理物料供應商的管理：

對關鍵物料的供應商應執(zhí)行嚴格的風險管理程序。

運用風險管理程序確定關鍵物料的用戶需求標準（URS），作為

選擇合格供應商的標準。

對關鍵物料的質(zhì)量檢測項目和方法進行風險評估，并與供應商簽

訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責任。

應定期對關鍵物料供應商進行現(xiàn)場審計，根據(jù)風險分析制定現(xiàn)場

審核表，并對現(xiàn)場審計員進行有效的培訓。

對關鍵物料應定期進行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)

異常趨勢，應及時調(diào)查，必要時應對供應商進行現(xiàn)場審計。66

6.倉儲與物料管理關鍵物料的風險管理：

風險識別：根據(jù)制劑的特殊技術要求制定關鍵物料的“用戶標準”

風險評估：收集資料，評估潛在風險，收集的資料包括

供應商資質(zhì)證明文件

質(zhì)量標準與URS的差距

供應商現(xiàn)場GMP審計報告（起草風險為基礎的審核清單）

其他：如原料藥雜質(zhì)檔案

風險評定：供應商的批準或否決

風險降低：關鍵項目的檢測，增加備用供應商等

風險接受：合格供應商目錄的發(fā)放

風險審核：建立供應商檔案，定期對關鍵物料進行質(zhì)量回顧審核67

6.倉儲與物料管理倉儲的現(xiàn)場管理，包括以下內(nèi)容：

物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案

物料的儲藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物的控制，控制

措施的有效性評估，相關設備的性能確認問題，門窗的管理

物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題

物料的標識：標識應跟隨每一個包裝

物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題

物料的發(fā)放：稱重的問題

倉儲信息的記錄、歸檔和回顧：倉儲信息應具備可回顧性

物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品

的儲存環(huán)境68

//FMEA

7.生產(chǎn)工藝過程控制生產(chǎn)工藝的研發(fā)：

首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標檔案（QTPP,

Quality

Target

Product

Profile）

識別藥品的關鍵質(zhì)量特性（CQAs）

研究原輔料成分的質(zhì)量特性

選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設置關鍵工藝參數(shù)（CPPs）

制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略

研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉移之后，應進一步研究生產(chǎn)過程中可能對

藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。前期研發(fā)對工藝參數(shù)變化對產(chǎn)品質(zhì)量影響的認識越充分、越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的工藝偏差和變更就越少。69

70

風險評估風險降低

回顧跟蹤不接受溝通：知識經(jīng)驗信息收集共享、評估、調(diào)查、報告等工具：問卷表、工藝圖、設計圖、魚骨圖、等

藥品研發(fā)項目的啟動接受

7.生產(chǎn)工藝過程控制應建立不斷提高工藝控制水平的機制：

工藝投入生產(chǎn)運行之后，應定期對進行回顧分析或產(chǎn)品質(zhì)量回顧

分析，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝過程存在的問題和不良趨勢

采用各種質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的偏離度，如采用工藝能力指數(shù)（Cpk）

計算工藝穩(wěn)定性，運用6

σ

管理產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性

要對關鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)品質(zhì)量的關聯(lián)系進行分析

每一次質(zhì)量回顧應回顧上一次質(zhì)量回顧中制定的整改措施有效性

和已接受的殘留風險71

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cp：接受限度UCL

-

LCL6σ*Cp

=3

sigma:6

sigma:工藝能力

Cp

=

Cp

=

=1=2

=

6σ*

6σ*12σ*

6σ*σ*：是計算出的工藝標準差

72/59

孫悅平sunyueping@73/59

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cpk：

UCL

-

x

Cpk

=

3σn

UCL:

控制限度的上限

x

：可接受限度，目標值的平均值

σn：是計算出的工藝標準差的50%

Cpk

可顯示工藝平均值與目標值的接近程度

孫悅平sunyueping@74/591.工藝顯示出嚴重風

險，未得到控制2.工藝未完全受控，

但符合可接受限度3.工藝處于良好的受

控狀態(tài)，產(chǎn)品穩(wěn)定

地達到高質(zhì)量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝控制的目標和結果：

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝受控的狀態(tài)

大多數(shù)點落入中心線附近

（68%的點在一個

σ以內(nèi)）

很少的點落入控制限度附近

（5%的點處于第三個σ內(nèi)）

點在平均值在平均值兩側應達到平衡

點應經(jīng)?？缭狡骄€（如果總是處于一側則形成趨勢）

點應為隨機性表現(xiàn)方式

（沒有趨勢、循環(huán)、聚集）

孫悅平sunyueping@75/59

7.生產(chǎn)工藝過程控制小結：工藝驗證中存在的問題：

很多企業(yè)缺少驗證總計劃（VMP），或在VMP中沒有列出驗證對

象和可接受標準的清單，沒有明確驗證要達到的目標

在三批工藝驗證之前，沒有對工藝影響因素進行充分的研究

不能及時發(fā)現(xiàn)和改進生產(chǎn)工藝中存在的問題和不良趨勢，長期延

續(xù)落后的工藝控制規(guī)程

研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門缺少溝通和合作，缺少提升工藝控制

水平的機制

缺少質(zhì)量風險意識和質(zhì)量風險的評估程序，該控制的沒有控制，

而在不該控制的影響卻投入大量資源

……76

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么需要對藥品生產(chǎn)環(huán)境進行控制？

根據(jù)美國藥典一份對注射劑無菌指標的相關測試報告可以看到：注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應，如搶救不及時就能導致患者死亡現(xiàn)行國家藥典規(guī)定檢驗20支合格就可放行！6萬支/批產(chǎn)品中真實的不合格率

1%

5%

15%

30%從20支檢測中發(fā)現(xiàn)不合

格品的概率

18.2%

64.2%

96.1%

99.9%從40支檢測中發(fā)現(xiàn)不合

格品的概率

33.1%

87.2%

99.8%

100%

7777

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染物從何而來？

外部空氣中的塵埃顆粒

操作人員產(chǎn)生的污染物：

外部皮膚的脫屑（每天24小時都在進行著）

0.3或更大的皮屑顆粒會以每分鐘10萬到1000萬的速率脫落

一個人的走動每分鐘會釋放5000個細菌，打一次噴嚏會產(chǎn)生

100萬個細菌

生產(chǎn)工藝本身也可以產(chǎn)生污染，例如設備油漆，皮帶驅(qū)動，潤滑

油等

交叉污染是污染的一種特殊類型

78

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染源：

物理

包裝材料（內(nèi)包裝材料，外包裝材料）

設施/設備/儀器

廠房

化學物質(zhì)

起始物料，設備

微生物

受控的或分級的區(qū)域

人員/操作者（頭發(fā)/行為）

水（原水/純化水/注射用水）

79

80

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么要控制塵埃顆粒？

病毒(0,006

μm

to

0,03

μm)

塵埃顆粒(0,5μmto500μm)塵埃是微生物的攜帶者

細菌

(0,2μmto2μm)

典型的塵埃顆粒與細菌、病毒的尺寸關系

++++++++++

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制≥5μm懸浮粒子的生物學風險：

≥5μm粒子可能攜帶細

菌，導致藥液的微生物

污染。

人體最小的毛細血管直

徑為4~7

μm，藥液中

>4μm的微粒會阻塞肺

、腎等重要臟器的毛細

血管，形成肉芽腫。

→

微循環(huán)和毛細血管網(wǎng)絡

示意圖81

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制82

潔凈室級別潔凈室級別潔凈室級別潔凈室級別生產(chǎn)環(huán)境的要求治療學風險固體制劑

包裝液體、軟膏

無菌藥品、注射劑

生產(chǎn)

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制新版GMP對各潔凈度級別空氣懸浮粒子的標準：

不同潔凈度級別對應于不同的劑型和制藥工藝操作（見新版GMP

附件1），理解為按照質(zhì)量風險管理的原則對環(huán)境風險進行分級。

對于非腸道藥品的生產(chǎn)而言以上標準是強制性的，與ISO14644-1

和WHO

GMP的分級標準一致。83

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準（新版GMP附錄1）：

微生物污染的監(jiān)測應設置報警限（alert

limit）和措施限（acting

limit）的標準，并對生產(chǎn)場地周圍的空氣質(zhì)量趨勢進行監(jiān)測和評

估（WHO

GMP指南）。

84

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制85

歐洲/PIC/S標準ABCDABCDEFGHXXXXX固體制劑的原料稱重制粒、過篩、混合壓片、膠囊填充、包衣、目檢固體制劑的內(nèi)包裝注射劑內(nèi)包裝材料的清洗配液X注射劑的灌裝（***）XXXXXXXXXX注射劑的目檢固體制劑的原料取樣注射劑原料的取樣（**）注射劑無菌原料的取樣內(nèi)包裝材料的取樣外包裝材料的取樣庫房QC實驗室管理辦公室微生物控制（*）XX（*）：對于無菌檢驗如采用隔離操作臺時背景環(huán)境標準可為D級；（**）：對于細胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（***）：B級區(qū)是A級區(qū)的背景。

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制根據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、設備、監(jiān)控和操作對生產(chǎn)區(qū)每個房間和區(qū)域進行環(huán)境風險分析，定義對HVAC系統(tǒng)的要求，并預先設定各種參數(shù)的控制范圍和報警限度。新版GMP要求不同潔凈級別的區(qū)域之間的壓差設置應在≥10Pa，歐美的要求為10-15Pa，建議在A/B與C/D級潔凈區(qū)之間的壓差應設定在15

Pa，且B級區(qū)與C/D級區(qū)之間的門必須要設置氣閘。A級區(qū)的送風必須保證層流，氣流速度應在0.36至0.54

m/秒（WHO標準），必要時應設置隔離操作（Isolator）。A級區(qū)必須進行全過程動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)風險評估對在C/D級區(qū)的高風險操作也應進行動態(tài)監(jiān)測。86

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制雖然在過濾器的效能和潔凈間的級別之間有很密切的聯(lián)系，但是高效過濾器并不能保證房間的高潔凈級別，因為房間的潔凈級別受很多風險因素的影響，例如：

氣流組織

氣流速度和換氣次數(shù)

排氣口的位置

布局和物品的安排

人員和服裝

設備（并不都是為潔凈環(huán)境中運行而設計的）

良好的安裝和維護87

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8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制A/B級潔凈區(qū)的壓差設置：

門的不同的壓差（Pa）時的空氣外泄量（升/秒）

大小單開門對開門

52453103574154291

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4910