第八章 發(fā)熱 (2012級本科)

發(fā)熱（fever）第八章PathophysiologydepartmentofJiningMedicalUniversity濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室王建禮正常成人體溫維持在37℃左右；晝夜上下波動≤1℃；極端氣溫(嚴(yán)寒或酷暑)下，體溫變化≤0.6℃概述高級中樞：視前區(qū)下丘腦前部

（preopticanteriorhypothalamus,

PO/AH）次級中樞：延髓、脊髓、大腦皮層體溫調(diào)節(jié)中樞縱切面-----體溫調(diào)節(jié)高級中樞視前區(qū)下丘腦前部（POAH）調(diào)定點(diǎn)（setpoint，SP）學(xué)說調(diào)定點(diǎn)理論認(rèn)為體溫調(diào)節(jié)類似于恒溫器的調(diào)節(jié)，在體溫調(diào)節(jié)中樞（PO/AH）內(nèi)有一個調(diào)定點(diǎn)，體溫調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)圍繞著這個調(diào)定點(diǎn)來調(diào)控體溫。POAH

散熱產(chǎn)熱體溫=37℃

產(chǎn)熱散熱調(diào)定點(diǎn)=37℃T>37℃T<37℃概念由于致熱原的作用使體溫調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高。（≥正常值0.5℃）發(fā)熱（Fever）：被動性體溫升高（非調(diào)節(jié)性）體溫調(diào)節(jié)中樞損傷體溫調(diào)節(jié)障礙散熱障礙中暑、無汗腺癥、魚鱗病產(chǎn)熱增多甲亢過熱（hyperthermia）：腦出血、下丘腦部嚴(yán)重腦外傷等（體溫＞調(diào)定點(diǎn)）發(fā)熱過熱病因有致熱原無致熱原發(fā)病機(jī)制調(diào)定點(diǎn)上移體溫＝調(diào)定點(diǎn)調(diào)定點(diǎn)無變化體溫＞調(diào)定點(diǎn)防治原則針對致熱原物理降溫發(fā)熱和過熱的比較體溫升高的分類體溫升高

生理性月經(jīng)前期劇烈運(yùn)動應(yīng)激體溫升高＝發(fā)熱病理性發(fā)熱過熱（調(diào)節(jié)性的，體溫＝調(diào)定點(diǎn)）（被動性的，體溫＞調(diào)定點(diǎn))發(fā)熱（fever）病因和發(fā)病機(jī)制第二節(jié)發(fā)熱激活物產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞內(nèi)生致熱原調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱↑體溫升高中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)散熱↓病因和發(fā)病機(jī)制一、發(fā)熱激活物能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞，使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)。外致熱原體內(nèi)產(chǎn)物細(xì)菌病毒真菌螺旋體瘧原蟲抗原抗體復(fù)合物類固醇葡萄球菌鏈球菌白喉?xiàng)U菌致熱成分：全菌體、菌體碎片、外毒素、肽聚糖可溶性外毒素致熱外毒素白喉毒素(1)革蘭氏陽性細(xì)菌1、細(xì)菌（胞壁）(2)革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌淋球菌致熱成分：內(nèi)毒素

(endotoxin，ET)主要成分為---脂多糖(LPS)革蘭氏陰性細(xì)胞膜脂多糖外膜肽聚糖細(xì)胞膜胞周漿質(zhì)孔蛋白脂蛋白細(xì)胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）：致熱和毒性的主要成分O-特異側(cè)鏈（O-多糖）核心多糖（R-核心）脂質(zhì)部分（LipidA）(3)分枝桿菌致熱成分：全菌體、菌壁中的肽聚糖、多糖和蛋白質(zhì)典型菌群

---結(jié)核桿菌致熱成分：全病毒體及所含的血細(xì)胞凝集素流感病毒SARSsevereacuterespiratorysyndrome2、病毒柯薩奇病毒-------“手足口病”----傳染性手足口病是由腸道病毒感染引起的，共有20多種病毒感染可引發(fā)手足口病，其中腸道病毒71型（簡稱EV71）和柯薩奇A16多見，EV71感染容易出現(xiàn)重癥和死亡。致熱成分：全菌體及菌體中所含的莢膜多糖和蛋白質(zhì)口腔白色念珠菌感染（鵝口瘡）白色念珠菌3.真菌致熱成分：溶血素、細(xì)胞毒因子；代謝裂解產(chǎn)物；外毒素鉤端螺旋體梅毒螺旋體4、螺旋體致熱成分：裂殖子和代謝產(chǎn)物（瘧色素）間日瘧原蟲

瘧原蟲的裂殖子5、瘧原蟲（二）體內(nèi)產(chǎn)物1.抗原-抗體復(fù)合物：牛血清白蛋白（Ag）Ab許多自身免疫性疾病都有頑固的發(fā)熱，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等，循環(huán)中持續(xù)存在的抗原-抗體復(fù)合物可能是其主要的發(fā)熱激活物。----非病原微生物2.類固醇代謝產(chǎn)物:

如睪丸酮--本膽烷醇酮3.某些致炎物:

如尿酸結(jié)晶、石膽酸等4.體內(nèi)組織的大量破壞由這些非病原微生物引起的發(fā)熱，稱非感染性發(fā)熱。（非傳染性發(fā)熱）是否所有發(fā)熱的治療都需使用抗生素呢？？發(fā)熱激活物產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞內(nèi)生致熱原調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱↑體溫升高中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)散熱↓定義：

產(chǎn)內(nèi)生致熱源細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。內(nèi)生致熱原（endogenouspyrogen，EP）

單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生EP的細(xì)胞（稱產(chǎn)EP細(xì)胞）包括：星狀細(xì)胞腫瘤細(xì)胞LPSLBPsCD14LPS-sCD14CD14R內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)生致熱源的產(chǎn)生和釋放LPSLBPmCD14單核/巨噬細(xì)胞TLRNF-BIL-1、TNF、IL-6等定義：產(chǎn)內(nèi)生致熱源細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。內(nèi)生致熱原（endogenouspyrogen，EP）干擾素（INF）EP白細(xì)胞介素-1（IL-1）腫瘤壞死因子（TNF）白細(xì)胞介素-6（IL-6)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（MIP-1）①抑制腫瘤生長；②致熱性：單峰熱、雙峰熱；③其它：增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺菌能力、破骨、厭食等相關(guān)實(shí)驗(yàn)：⑴將其靜脈推注或腦室注入，均可引起發(fā)熱；⑵該發(fā)熱反應(yīng)可被布洛芬阻斷。巨噬/淋巴細(xì)胞分泌，有α、β二種亞型，均有致熱性TNF①致熱性；②致炎性：可引起很多疾病急性期反應(yīng)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞殺菌功能等。相關(guān)實(shí)驗(yàn)：⑴給鼠、家兔靜脈推注，可引起發(fā)熱；⑵導(dǎo)入大鼠腦室(下丘腦前部），可引起熱敏神經(jīng)元放電頻率↓，冷敏神經(jīng)元放電頻率↑；⑶可被水楊酸鈉阻斷。多肽糖蛋白，兩種亞型：酸性a型和中性β型，作用受體相同IL-1理化性質(zhì)生物學(xué)活性相關(guān)實(shí)驗(yàn)：①大鼠腹腔注射LPS，血漿和腦脊液中IL-6↑↑；②給IL-6基因敲除的動物注射LPS，不再引起發(fā)熱；③靜脈或腦室注入，均可引起發(fā)熱；并可被布洛芬或吲哚美辛阻斷。由184個aa組成。ET、病毒、IL-1、TNF等均可誘導(dǎo)產(chǎn)生。IL-6①抗病毒、抗腫瘤作用：臨床上常用重組人工IFN，治療病毒性肝炎；②致熱性：直接作用于體溫中樞引起單峰熱；反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。單核/淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，有α、β、γ三種亞型IFN理化性質(zhì)生物學(xué)活性巨噬細(xì)胞炎癥蛋白－1、IL-2、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、IL-8、內(nèi)皮素等細(xì)胞因子亦是EP，具有致熱性其它一、體溫調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞：負(fù)調(diào)節(jié)中樞：

POAH（溫度敏感神經(jīng)原）發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制：中杏仁核腹中膈區(qū)弓狀核當(dāng)致熱信號傳入中樞后，啟動體溫正負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制。一方面使體溫上升；另一方面通過負(fù)性調(diào)節(jié)限制體溫過度升高。正負(fù)調(diào)節(jié)綜合作用的結(jié)果決定調(diào)定點(diǎn)上移的水平及發(fā)熱的幅度和時(shí)程。（1）通過血腦屏障的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

（2）通過終板血管器（OVLT）

二、EP信號進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑慢性感染，顱腦炎癥、損傷等→血腦屏障通透性↑目前被認(rèn)為是EP作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的主要通路。

EP作用的部位示意圖EP調(diào)定點(diǎn)上移？為什么將EP注入動物體內(nèi)后，總要經(jīng)過一段時(shí)間（潛伏期）后才引起發(fā)熱呢？？三、發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用

EP不是引起調(diào)定點(diǎn)上升的最終物質(zhì)，而是通過某種中間環(huán)節(jié)---中樞發(fā)熱介質(zhì)的釋放，來改變調(diào)定點(diǎn)。正調(diào)節(jié)介質(zhì)：負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)：

前列腺素E（PGE2）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）

Na+/Ca2+比值促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）一氧化氮（NO）精氨酸加壓素（AVP）黑素細(xì)胞刺激素膜聯(lián)蛋白A1白細(xì)胞介素-10正調(diào)節(jié)介質(zhì)(1)前列腺素E（PGE2）(2)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）(3)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）(4)Na+/Ca2+比值(5)一氧化氮（NO）中樞發(fā)熱介質(zhì)前列腺素E（PGE2）：正調(diào)節(jié)介質(zhì)EP可能通過激活OVLT區(qū)的巨噬細(xì)胞，表達(dá)環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX），使其釋放PGE2，PGE2作用于緊鄰的溫度敏感神經(jīng)元，升高調(diào)定點(diǎn)。花生四烯酸前列腺素E白三烯（LT）血栓素A2（TXA2）環(huán)氧合酶脂氧合酶環(huán)氧合酶

巨噬細(xì)胞EPPGE此發(fā)熱反應(yīng)能被PGE合成抑制劑（如阿司匹林、布洛芬等）阻斷，同時(shí)CSF中的PGE↓；

腦室內(nèi)注射PGE→發(fā)熱、潛伏期短。EP靜脈推注→誘導(dǎo)發(fā)熱、腦脊液中PGE↑↑；EP在體外與下丘腦組織共培養(yǎng)→PGE↑；前列腺素E（PGE2）:正調(diào)節(jié)介質(zhì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）：正調(diào)節(jié)介質(zhì)由室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元分泌，主要作用于垂體，此外還有垂體外生理功能。向中樞注入CRH腦溫、結(jié)腸溫度；

IL-1、IL-6等刺激離體or在體下丘腦釋放CRH；

CRH受體拮抗劑或單克隆抗體可阻斷CRH作用。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：動物靜脈或腦室內(nèi)注入cAMP→體溫迅速↑；其發(fā)熱反應(yīng)可被磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）增強(qiáng)；而被磷酸二酯酶激活劑（尼克酸）減弱。EP誘導(dǎo)的發(fā)熱中：CSF中cAMP↑↑，且與體溫變化同步；cAMP被認(rèn)為是重要的發(fā)熱介質(zhì)的主要依據(jù)有：正調(diào)節(jié)介質(zhì)cAMP5’-腺苷酸+磷酸磷酸二酯酶

NaCl

→腦內(nèi)→體溫↑

CaCl2

→腦內(nèi)→體溫↓

同時(shí)，CSF中cAMP↓

降鈣劑（如乙二醇雙四乙酸，EGTA）→腦內(nèi)→→體溫↑

同時(shí)，CSF中cAMP↑

EPs→下丘腦Na+/Ca2+↑→cAMP↑→調(diào)定點(diǎn)上移Na+/Ca2+比值：正調(diào)節(jié)介質(zhì)

一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。一氧化氮

（NO）：正調(diào)節(jié)介質(zhì)作用于POAH、OVLT等部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)的體溫上升高；增加棕色脂肪組織的代謝活動→產(chǎn)熱↑；抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放。負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)：（1）精氨酸加壓素(AVP)（2）α-黑素細(xì)胞刺激素（3）脂皮質(zhì)蛋白-1（4）白細(xì)胞介素-10（IL-10）精氨酸加壓素（argininevasopressin,AVP）

腦室內(nèi)注射→降低LPS、EP、PGE等介導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)（解熱作用）；其解熱作用可被AVP拮抗劑或受體阻斷劑阻斷；解熱機(jī)制：影響調(diào)定點(diǎn)、增加散熱（25℃）、減少產(chǎn)熱（4℃）。

負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)EP性發(fā)熱時(shí)，腦室中隔區(qū)-MSH↑；此處注入-MSH→發(fā)熱減弱；解熱機(jī)制：兔耳皮膚溫度↑，散熱↑負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)-黑色細(xì)胞刺激素(-melanocyte-stimulatinghormone,-MSH)CRH作用于腺垂體，由ACTH分解而來，有極強(qiáng)的解熱作用。（兔主要靠耳和皮膚血流控制散熱）

膜聯(lián)蛋白A1（annexinA1）

?一種鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，體內(nèi)分布廣泛，主要存在于腦、肺等器官中；

?糖皮質(zhì)激素的解熱作用主要是通過腦內(nèi)脂皮質(zhì)蛋白-1的釋放；

?給大鼠中樞內(nèi)注射脂皮質(zhì)蛋白－1，可明顯抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)。負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)

白細(xì)胞介素--10（IL-10）

?主要由單核、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞合成、分泌；

?抑制免疫應(yīng)答，抑制細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的釋放----細(xì)胞因子合成抑制因子；

?外周負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)：靜脈推注后，可抑制IL-1、IL-6、TNF的釋放；?中樞負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)：可抑制環(huán)氧合酶和PGE的合成。負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)EPEP正調(diào)節(jié)介質(zhì)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)新體溫調(diào)定點(diǎn)PGEPGE22↑↑CRHCRH↑↑c(diǎn)AMPcAMP↑↑NaNa++/Ca/Ca2+2+↑↑NONO↑↑↑↑AVPAVP↑α↑α--MSHMSH↑↑皮質(zhì)蛋白脂皮質(zhì)蛋白-1IL-10↑發(fā)熱(非過熱)時(shí)，體溫升高很少超過41℃，通常達(dá)不到42℃。發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱為熱限。熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有極其重要的意義。什么是熱限？圖.發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖骨骼肌寒戰(zhàn)產(chǎn)熱↑發(fā)熱激活物致病微生物內(nèi)毒素外毒素抗原抗體復(fù)合物類固醇單核細(xì)胞EP體溫調(diào)節(jié)中樞Na+/Ca2+↑+cAMPPGE調(diào)定點(diǎn)上移皮膚血管收縮散熱↓發(fā)熱－AVPα-MSH發(fā)熱過程可分為三個時(shí)相：體溫上升期高溫持續(xù)期（高峰期）體溫下降期（退熱期）交感神經(jīng)（+）散熱減少產(chǎn)熱大于散熱1.體溫上升期調(diào)定點(diǎn)上移中心體溫＜調(diào)定點(diǎn)發(fā)熱時(shí)相升溫指令皮膚豎毛肌收縮、血管收縮出現(xiàn)“雞皮疙瘩”、畏寒怕冷皮膚蒼白寒戰(zhàn)中樞（+）骨骼肌緊張、節(jié)律性收縮，出現(xiàn)寒戰(zhàn)產(chǎn)熱增加體溫上升棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)分解和氧化增強(qiáng)2.高溫持續(xù)期皮膚血管由收縮轉(zhuǎn)為舒張，血流增多皮膚發(fā)紅，散熱增多有酷熱感水分蒸發(fā)較多，皮膚、口唇較為干燥發(fā)熱時(shí)相（高峰期）中心體溫≈調(diào)定點(diǎn)新水平熱代謝特點(diǎn)：在高水平上，產(chǎn)熱≈散熱。3.體溫下降期注意：降溫不可過快，并注意及時(shí)補(bǔ)充水分，防止大量出汗導(dǎo)致脫水！

發(fā)熱時(shí)相（退熱期）發(fā)熱激活物、EP及發(fā)熱介質(zhì)被控制、清除調(diào)定點(diǎn)回降至正常中心體溫＞調(diào)定點(diǎn)交感神經(jīng)（-）發(fā)汗中樞（+）大量出汗、皮膚潮濕；體液喪失過多，易引起低血容量性休克發(fā)熱時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn)：

１.

體溫上升期

產(chǎn)熱散熱

２.

高溫持續(xù)期

產(chǎn)熱散熱３.

體溫下降期

產(chǎn)熱散熱發(fā)熱時(shí)相第三節(jié)代謝與功能的改變物質(zhì)代謝的改變生理功能改變防御功能改變一、物質(zhì)代謝的改變糖代謝↑：糖原分解↑，酵解↑，乳酸↑脂肪分解↑：酮體↑蛋白質(zhì)分解↑：可出現(xiàn)負(fù)氮平衡水、鹽及維生素代謝：體溫上升期，尿量減少，Na+和Cl-排泄減少。退熱期，尿量恢復(fù)和大量出汗，Na+和Cl-排出增加?？偟膩碚f是：分解代謝加強(qiáng)，體溫每上升1℃，基礎(chǔ)代謝率上升13％。2.循環(huán)系統(tǒng)：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、幻覺（興奮）3.呼吸加快：4.消化系統(tǒng)：消化液分泌↓消化酶↓→食欲不振、腹脹

二、生理功能的改變體溫上升1℃→心率平均增加18次/分體溫上升期，Bp可升高；體溫下降期，Bp可下