第二十章雜環(huán)化合物

第二十章雜環(huán)化合物參與成環(huán)的原子除碳原子外，還有其它元素的原子，這類環(huán)狀化合物叫做雜環(huán)化合物CompanyLogo2

雜環(huán)化合物在自然界分布很廣，其數(shù)量幾乎占已知有機化合物的三分之一，用途也很多。許多重要的物質(zhì)如葉綠素、血紅素、核酸以及臨床應(yīng)用的一些有顯著療效的天然藥物和合成藥物等，都含有雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)。CompanyLogo3

主要內(nèi)容

20.1雜環(huán)化合物的分類與命名20.2五元單雜環(huán)化合物20.3唑20.4吡啶20.5喹啉與異喹啉20.6嘧啶與嘌呤20.7雜環(huán)化合物的合成(自學(xué))20.8生物堿CompanyLogo4

在環(huán)狀有機化合物中，組成環(huán)的原子除碳原子外，還有其它非碳原子時，這類化合物稱為雜環(huán)化合物。這些非碳原子叫做雜原子，常見的雜原子有氮、氧、硫。

根據(jù)以上定義，雜環(huán)化合物似乎應(yīng)包括內(nèi)酯、交酯和環(huán)狀酸酐等，但由于它們與相應(yīng)的開鏈化合物性質(zhì)相似，又容易開環(huán)變成開鏈化合物，所以不包括在雜環(huán)化合物之內(nèi)。

CompanyLogo5本章主要討論芳香性的雜環(huán)化合物。所謂芳雜環(huán)化合物是保留芳香結(jié)構(gòu)即6π電子閉合共軛體系的雜環(huán)。這類化合物比較穩(wěn)定，不易開環(huán)，而且它們的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性與苯有相似之處，即有不同程度的芳香性，所以稱為芳雜環(huán)化合物。

第一類：無芳香性的雜環(huán)化合物：

第二類：具有一定程度的芳香性的雜環(huán)化合物：CompanyLogo6一.雜環(huán)化合物的分類：按環(huán)的形式分：單雜環(huán)和稠雜環(huán)五元雜環(huán)一五元雜環(huán)

一雜五環(huán)二雜五環(huán)20.1雜環(huán)化合物的分類與命名

五元環(huán)中含兩個或兩個（至少有一個氮原子）以上的雜原子的體系稱唑。CompanyLogo7六元雜環(huán)一雜六環(huán)吡啶Pyridine二雜六環(huán)三稠雜環(huán)化合物二六元雜環(huán)CompanyLogo81、音譯法：按英文名稱譯音，選用同音漢字，并以“口”字旁表示為雜環(huán)化合物。二.雜環(huán)化合物的命名CompanyLogo92.雜環(huán)及環(huán)上取代基的編號(1)母體雜環(huán)的編號：雜原子的編號為“1”。雜原子鄰位的碳原子也可依次用α、β、γ…編號。CompanyLogo10(2)當(dāng)環(huán)上有不同雜原子時，按O→S→N的次序編號。若環(huán)上連有不同的取代基，其編號按次序規(guī)則和最低系列。CompanyLogo11（3）有特定名稱的稠雜環(huán)的編號有其特定的順序從雜環(huán)一端開始編號，共用碳原子一般不編號，編號時注意雜原子的號數(shù)字盡可能小，并遵守雜原子的優(yōu)先順序；吲哚苯并呋喃苯并咪唑咔唑IndoleBenzofuranBenzimdazoleCarbazoleCompanyLogo12喹啉異喹啉喋啶嘌呤QuinolineIsoquinolinePteridinePurine還有些具有特殊規(guī)定的編號，如嘌呤。CompanyLogo13(4)標(biāo)氫當(dāng)雜環(huán)仍然有飽和的碳原子或氮原子，則這個飽和的原子上所連接的氫原子稱為“標(biāo)氫”或“指示氫”。用其編號加H（大寫斜體）表示。1H-吡咯2H-吡咯2H-吡喃4H-吡喃CompanyLogo14練習(xí)2-呋喃甲醛3-吡啶甲酸8-羥基喹啉-5-磺酸5-硝基-2-呋喃甲醛N,N-二乙基-3-吡啶甲酰胺1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮CompanyLogo153無特定名稱的稠雜環(huán)的命名絕大多數(shù)稠雜環(huán)無特定名稱，可看成是兩個單雜環(huán)并合在一起（也可以是一個碳環(huán)與一個雜環(huán)并合），并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行命名。1）基本環(huán)與附加環(huán)的確定稠雜環(huán)命名時，先將稠合環(huán)分為兩個環(huán)系，一個環(huán)系定為基本環(huán)或母環(huán)；另一個為附加環(huán)或取代部分。命名時附加環(huán)名稱在前，基本環(huán)名稱在后，中間用“并”字相連。例如：CompanyLogo16基本環(huán)的選擇原則：

a.碳環(huán)與雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，選雜環(huán)為基本環(huán)。例如：苯并呋喃（呋喃為基本環(huán)）苯并嘧啶（嘧啶為基本環(huán)）苯并喹啉（喹啉為基本環(huán)）b.由大小不同的兩個雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，以大環(huán)為基本環(huán)。例如：吡咯并吡啶（吡啶為基本環(huán)）呋喃并吡喃（吡喃為基本環(huán)）CompanyLogo17c.大小相同的兩個雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，基本環(huán)按所含雜原子N、O、S順序有限確定。例如：d.兩環(huán)大小相同，雜原子個數(shù)不同時，選雜原子多的為基本環(huán)；雜原子數(shù)目也相同時，選雜原子種類多的為基本環(huán)。例如：吡啶并嘧啶（嘧啶為基本環(huán)）咪唑并噁唑（噁唑為基本環(huán)）噻吩并呋喃（呋喃為基本環(huán)）噻吩并吡咯（吡咯為基本環(huán)）CompanyLogo18e.如果環(huán)大小、雜原子個數(shù)都相同時，以稠合前雜原子編號較低者為基本環(huán)。例如：吡嗪并噠嗪（噠嗪為基本環(huán)）咪唑并吡唑（吡唑為基本環(huán)）CompanyLogo192）稠合邊的表示方法稠合邊（即共用邊）的位置是用附加環(huán)和基本環(huán)的位號來共同表示的?；经h(huán)按照原雜環(huán)的編號順序，將環(huán)上各邊用英文字母a、b、c…表示（1，2之間為a；2，3之間b…）。附加環(huán)按原雜環(huán)的編號順序，以阿拉伯?dāng)?shù)字標(biāo)注各原子。當(dāng)有選擇時，應(yīng)使稠合邊的編號盡可能小。表示稠合邊位置時，在方括號內(nèi)，阿拉伯?dāng)?shù)字在前，英文字母在后，中間用短線相連。阿拉伯?dāng)?shù)字排列順序按英文字母順序為準(zhǔn)，相同時數(shù)字從小到大，相反時從大到小。例如：吡啶并[3,2-e]嘧啶吡嗪并[2,3-e]噠嗪咪唑并[4,5-d]吡唑咪唑并[2,1-b]噻唑CompanyLogo2020.2五元單雜環(huán)化合物一、呋喃、噻吩、吡咯雜環(huán)的物理性質(zhì)和結(jié)構(gòu)1.物理性質(zhì)呋喃：無色液體，存于松木焦油中,bp.31.36oC.遇鹽酸浸濕的松木片呈綠色。B.噻吩：無色有特殊氣味的液體，存于煤焦油中,bp.84.16oC.與吲哚醌在硫酸作用下顯蘭色。C.吡咯：無色液體，存于煤焦油和骨焦油中,bp.130-131oC.遇鹽酸浸濕的松木片呈紅色.CompanyLogo21

三個五元雜環(huán)都難溶于水。其原因是雜原子的一對p電子都參與形成大π鍵，雜原子上的電子云密度降低，與水締合能力減弱。但是它們的水溶性仍有差別，吡咯氮上的氫可與水形成氫鍵，呋喃環(huán)上的氧與水也能形成氫鍵，但相對較弱，而噻吩環(huán)上的硫不能與水形成氫鍵，因此三個雜環(huán)的水溶解度順序為：吡咯＞呋喃＞噻吩。CompanyLogo222.結(jié)構(gòu)

(1)呋喃、噻吩、吡咯在結(jié)構(gòu)上具有共同點，即構(gòu)成環(huán)的五個原子都為sp2雜化，故成環(huán)的五個原子處在同一平面，雜原子上的孤對電子參與共軛形成共軛體系，其π電子數(shù)符合休克爾規(guī)則（π電子數(shù)=4n+2），所以，它們都具有芳香性。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo23呋喃、噻吩和吡咯的結(jié)構(gòu)20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo24有一對電子參與環(huán)的共軛，是六電子五中心的芳環(huán)，具有一定的穩(wěn)定性；是富電子的芳環(huán)體系，較易發(fā)生親電取代反應(yīng)；c.雖然能形成大π鍵，但電子云密度的分布不均勻：ON＞α

＞β

S親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在α-位上。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo25（2）從鍵長數(shù)據(jù)來看，五元芳雜環(huán)鍵長沒有完全平均化，其穩(wěn)定性比苯和吡啶差。三個五元雜環(huán)的鍵長數(shù)據(jù)如下（單位pm）：（3）共振能比苯小，苯150KJ/mol，噻吩121KJ/mol，吡咯89KJ/mol，呋喃66KJ/mol，因此芳香性：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃CompanyLogo26（4）偶極矩在飽和雜環(huán)中，由于雜原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使偶極矩朝向雜原子一端；在芳雜環(huán)中，雜原子除了具有吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)外，還具有反方向的供電子的共軛效應(yīng)，致使呋喃和噻吩的偶極矩數(shù)值變小，而在吡咯中，氮原子的供電子共軛效應(yīng)大于吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)，使偶極矩方向逆轉(zhuǎn)。三個五元雜環(huán)及其飽和環(huán)的偶極矩數(shù)值和方向如下：CompanyLogo27二、呋喃、噻吩、吡咯雜環(huán)的化學(xué)性質(zhì)1．親電取代反應(yīng)從結(jié)構(gòu)上分析，五元雜環(huán)為Π56共軛體系，電荷密度比苯大，發(fā)生親電取代反應(yīng)的速度也比苯快得多。

如以苯環(huán)上碳原子的電荷密度為標(biāo)準(zhǔn)（作為0），則五元雜環(huán)化合物的有效電荷分布為：

親電取代反應(yīng)的活性為：吡咯>呋喃>噻吩>苯，主要進(jìn)入α-位。說明：吡咯、呋喃、噻吩的親電取代反應(yīng)，對試劑及反應(yīng)條件必須有所選擇和控制。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo28五元雜環(huán)化合物親電取代反應(yīng)發(fā)生在α-位可用共振論解釋：由此可見，進(jìn)攻2–位所形成的共振雜化體比進(jìn)攻3–位所形成的共振雜化體穩(wěn)定。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo29呋喃、吡咯不能用濃硫酸磺化，遇酸容易聚合，要用特殊的磺化試劑——吡啶三氧化硫的絡(luò)合物，噻吩可直接用濃硫酸磺化。(1)磺化20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo30說明：①噻吩環(huán)芳性比呋喃環(huán)和吡咯環(huán)強，較穩(wěn)定；②噻吩環(huán)上電子云密度比苯環(huán)大，更容易磺化。

利用磺化反應(yīng)可分離苯和噻吩：20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo31(2)硝化為避免氧化,不能用混酸硝化，一般是用乙酰基硝酸(CH3COONO2)作硝化試劑，在低溫下進(jìn)行。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo32（3）鹵代

由于反應(yīng)太活潑，所以反應(yīng)要控制，常在低溫及非極性溶劑中反應(yīng)。吡咯活性最大，容易生成四取代物20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo3320.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo34(4)傅-克酰基化：采用較溫和的催化劑，如SnCl4，BF3，活性較大的吡咯可不用催化劑20.2五元單雜環(huán)化合物由于呋喃\吡咯\噻吩很活潑,傅-克烷基化易生成多取代產(chǎn)物,無合成價值CompanyLogo35(5)吡咯的特殊反應(yīng)吡咯十分活潑，活性類似于苯胺、苯酚?？膳c重氮鹽偶聯(lián)還可進(jìn)行瑞默-悌曼反應(yīng)20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo36（6）、五元雜環(huán)化合物親電取代反應(yīng)的定位規(guī)律以噻吩為例：吡咯和呋喃也遵循上述規(guī)律A.α-位上有取代基20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo37B.β-位上有取代基20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo382.加成反應(yīng)

20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo39D-A反應(yīng)呋喃呋喃的離域能較小，環(huán)穩(wěn)定性差，具有明顯的共軛二烯烴的性質(zhì)，可以發(fā)生雙烯加成類的反應(yīng)。

噻吩的加成反應(yīng)較慢，較難發(fā)生雙烯合成，且生成的產(chǎn)物不穩(wěn)定，失硫而得苯的衍生物。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo4020.2五元單雜環(huán)化合物吡咯一般情況下不發(fā)生狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，可能是吡咯環(huán)的共軛體系更完全。只有更強的親二烯試劑如苯炔才會發(fā)生雙烯合成反應(yīng)。CompanyLogo413.吡咯的弱堿性和弱酸性

吡咯分子中氮原子上雖然帶有孤對電子，但是由于其參與了環(huán)狀π56的共軛，為整個環(huán)狀共軛體系所共享，從而使氮上電子云密度降低，孤對電子難以給出去表現(xiàn)堿性。所以，吡咯的堿性很弱，甚至于大大弱于苯胺的堿性?！鄩A性：苯胺（Kb=3.8×10-10）>>吡咯（Kb=2.5×10-14）

能與強酸成鹽不能與強酸成鹽，遇酸分解

(1)弱堿性20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo42吡咯有極性的N-H鍵，呈弱酸性，pKa=16.5，比酚弱，比醇強，可與強堿（NaNH2，KNH2、RMgX）或金屬作用。(2)弱酸性20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo4320.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo44三、呋喃、噻吩、吡咯雜環(huán)的合成1.工業(yè)制備20.2五元單雜環(huán)化合物1）糠醛脫羰制備呋喃

糠醛在工業(yè)上由農(nóng)副產(chǎn)物如甘蔗渣、花生殼、高梁稈、棉子殼等；用稀酸加熱蒸煮制取。糠醛產(chǎn)率約為3%-4%，經(jīng)減壓蒸餾可制得97%以上的糠醛。CompanyLogo452、噻吩可從煤焦油中分離提??；工業(yè)上將丁烷與硫、丁烯與二氧化硫在高溫反應(yīng)3、呋喃與氨在高溫反應(yīng)制吡咯；乙炔與甲醛合成丁炔二醇再與氨反應(yīng)CompanyLogo462.Paal-Knorr（帕爾-克諾耳）合成法20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo473.佑爾業(yè)夫合成20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo48四.吡咯、呋喃和噻吩的重要衍生物

1.糠醛是一種無色液體，沸點162℃，在空氣中易變黑。是一種良好的溶劑。它不含α-H，性質(zhì)類似于苯甲醛。有無α-H的醛的一般性質(zhì)。（1）氧化還原反應(yīng)20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo49（2）歧化反應(yīng)

（3）羥醛縮合反應(yīng)

（4）安息香縮合反應(yīng)20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo505）普爾金反應(yīng)20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo51糠醛的用途酚糠醛樹脂糠醛樹脂防腐涂料膠合劑制造玻璃鋼防腐劑制造增塑劑溶劑化工原料20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo522.吲哚吲哚為白色結(jié)晶，熔點52.5℃。具有極臭的氣味，但純粹的吲哚在極稀時有香味，可作香料?？砂l(fā)生親電取代反應(yīng)，活性位置在第3位。當(dāng)親電試劑E進(jìn)攻3位時，中間體有兩個極限式保留苯環(huán)的結(jié)構(gòu)，而進(jìn)攻2位時，中間體只有一個極限式保留苯環(huán)的結(jié)構(gòu)。穩(wěn)定的極限式越多，中間體就越穩(wěn)定，就越容易生成。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo5320.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo54

含吲哚的生物堿廣泛存在于植物中，如麥角堿、馬錢子堿、利血平等

利血平:鎮(zhèn)靜降壓士的寧（一種馬錢子生物堿，有中樞興奮作用）20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo55吲哚的許多衍生物具有生理與藥理活性，如5-羥色胺（5-HT）、褪黑素（malotonin）等。20.2五元單雜環(huán)化合物5-羥色胺是一種重要的神經(jīng)介質(zhì)，在人體中主要由色氨酸代謝生成。當(dāng)人大腦中5-羥色胺的量突然改變時，就會出現(xiàn)神經(jīng)失常癥狀，所以5-羥色胺是維持人體精神和思維正?；顒硬豢扇鄙俚奈镔|(zhì)。褪黑激素具有促進(jìn)睡眠、調(diào)節(jié)時差、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多項生理功能。CompanyLogo5620.2五元單雜環(huán)化合物促進(jìn)細(xì)胞伸長和細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)植物的生長與發(fā)育。CompanyLogo57吲哚環(huán)系的合成方法:應(yīng)用較廣泛的是費歇爾（Fisher）合成法。用苯腙在酸催化下加熱重排，消除一分子氨得到吲哚衍生物。20.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo5820.2五元單雜環(huán)化合物首先是醛酮與苯肼在酸催化下縮合生成苯腙，苯腙不需分離立即在酸催化下異構(gòu)化為烯胺，并發(fā)生一個[3,3]σ遷移反應(yīng)生成二亞胺。該亞胺芳構(gòu)化后成環(huán)，得到一個縮醛胺。氨基質(zhì)子化，放出氨，并失去一個質(zhì)子生成芳香性的吲哚環(huán)。機理CompanyLogo5920.2五元單雜環(huán)化合物CompanyLogo603.卟啉環(huán)系化合物卟啉環(huán)系是由四個吡咯和四個次甲基交替相聯(lián)組成的共軛體系。卟啉環(huán)呈平面結(jié)構(gòu)，環(huán)的中間空隙以共價鍵、配位鍵和不同的金屬結(jié)合。20.2五元單雜環(huán)化合物卟啉族化合物廣泛分布與自然界。血紅素，葉綠素都是含環(huán)的卟啉族化合物。在血紅素中環(huán)絡(luò)合的是Fe，葉綠素環(huán)絡(luò)合的是Mg。CompanyLogo61葉綠素是一類與光合作用有關(guān)的最重要的色素。光合作用是通過合成一些有機化合物將光能轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)能的過程。葉綠素從光中吸收能量，然后能量被用來將二氧化碳轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓衔?。CompanyLogo62除了運載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結(jié)合，結(jié)合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結(jié)合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結(jié)合就很難離開，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質(zhì)結(jié)合能力更強的物質(zhì)來解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍(lán)的方法來救治。CompanyLogo6320.3唑一．噻唑

噻唑是含一個硫原子和一個氮原子的五元雜環(huán)，無色，有吡啶臭味的液體，沸點117℃，與水互溶，有弱堿性，是穩(wěn)定的化合物。一些重要的天然產(chǎn)物幾合成藥物含有噻唑結(jié)構(gòu)，如青霉素、維生素B1等。含有兩個或兩個以上雜原子的五元雜環(huán)化合物至少都含有一個氮原子，其余的雜原子可以是氧或硫原子。這類化合物通稱為唑（azole）類。CompanyLogo64維生素B1（VB1）青霉素20.3唑CompanyLogo65結(jié)構(gòu)和性質(zhì)1).弱堿性唑系雜環(huán)中除咪唑是中等強度的堿外，其它為弱堿，因為：二.咪唑和吡唑20.3唑CompanyLogo66咪唑分子間可形成氫鍵：吡唑通過氫鍵可締合成二聚體：

咪唑和吡唑具有較高的沸點,這是因為:20.3唑CompanyLogo672).親電取代反應(yīng)

唑系雜環(huán)的親電取代反應(yīng)活性小于吡咯、呋喃和噻吩。

20.3唑CompanyLogo68吡啶及其衍生物廣泛存在于自然界中，是許多天然藥物、染料和生物堿的基本組成部分。20.4吡啶CompanyLogo69

煙酰胺

(維生素pp)維生素B6

異煙酰肼（雷米封）

抗結(jié)核藥煙酰二乙胺（可拉明）中樞神經(jīng)興奮藥常見吡啶衍生物CompanyLogo70吡啶是從煤焦油中分離出來的具有特殊臭味的無色液體，沸點為115.3℃，比重為0.982，與水醇和醚互溶。是性能良好的溶劑和脫酸劑。吡啶氮上有一對電子未參與共軛，易接受質(zhì)子，具有堿性。20.4吡啶一.結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)堿性：脂肪胺＞吡啶＞芳香胺CompanyLogo71吡啶吡啶π電子數(shù)符合休克爾規(guī)則，具有芳香性，具有和苯非常相似的骨架結(jié)構(gòu)和π電子結(jié)構(gòu)。吡啶的芳香性比苯弱。具有偶極矩，說明電子分布不均勻。與吡咯偶極矩相反1.81DCompanyLogo72二.化學(xué)性質(zhì)20.4吡啶在吡啶分子中，氮原子的作用類似于硝基苯的硝基，使其鄰、對位上的電子云密度比苯環(huán)降低，間位則與苯環(huán)相近，這樣，環(huán)上碳原子的電子云密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于苯，因此象吡啶這類芳雜環(huán)又被稱為“缺π”雜環(huán)。這類雜環(huán)表現(xiàn)在化學(xué)性質(zhì)上是親電取代反應(yīng)變難，親核取代反應(yīng)變易，氧化反應(yīng)變難，還原反應(yīng)變易。CompanyLogo731.吡啶環(huán)上親電取代反應(yīng)與苯環(huán)比較吡啶環(huán)是缺電子的芳香雜環(huán)，性質(zhì)類似于硝基苯，它不能進(jìn)行傅氏烷基化和酰基化反應(yīng)。親電取代位置在3-或5-位進(jìn)行。20.4吡啶CompanyLogo74吡啶的親電取代反應(yīng)所以發(fā)生在β-位，除用電子理論解釋外，還可以用中間體的穩(wěn)定性加以說明：20.4吡啶CompanyLogo75顯然，當(dāng)吡啶環(huán)上連有供電子基團(tuán)時，將有利于親電取代反應(yīng)的發(fā)生；反之，就更加難以進(jìn)行親電取代反應(yīng)。吡啶環(huán)也象硝基苯一樣，不能發(fā)生F―C烷基化和酰基化反應(yīng)。20.4吡啶CompanyLogo76吡啶環(huán)的親核取代反應(yīng)主要發(fā)生在α-位和γ-位，被取代的可以是氫原子，也可以是易于離去的基團(tuán)。2.吡啶環(huán)上親核取代反應(yīng)1）如果在吡啶環(huán)的α位或γ位存在著較好的離去基團(tuán)（如鹵素、硝基）時，則很容易發(fā)生親核取代反應(yīng)。20.4吡啶CompanyLogo772)齊齊巴賓（Chichibabin）反應(yīng)吡啶與氨基鈉反應(yīng)生成2-氨基吡啶的反應(yīng)稱為齊齊巴賓反應(yīng)，如果2位已經(jīng)被占據(jù)，則反應(yīng)發(fā)生4位，得到4-氨基吡啶，但產(chǎn)率低。20.4吡啶CompanyLogo783）與烷基鋰反應(yīng)，使吡啶直接烷基化20.4吡啶CompanyLogo793.吡啶環(huán)上氮的堿性及親核性

吡啶氮原子上有一對孤對電子（sp2雜化電子）沒有參與共軛，可與質(zhì)子結(jié)合，因此具有堿性。

20.4吡啶1)堿性和成鹽

CompanyLogo80吡啶環(huán)上有供電子基時將使堿性增強。如：pka5.175.795.686.02CompanyLogo81吡啶易與酸成鹽。

利用此反應(yīng)可分離、提純吡啶。CompanyLogo82吡啶不但可與強酸成鹽，還可以與路易斯酸成鹽。

CompanyLogo83此外，吡啶還具有叔胺的某些性質(zhì)，可與鹵代烴進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成季銨鹽，也可與酰鹵反應(yīng)成鹽。例如：CompanyLogo84CompanyLogo85吡啶環(huán)2,4,6位烷基的α-H具有一定的酸性，其酸性與甲基酮的α-H相同。4.側(cè)鏈α-H的反應(yīng)CompanyLogo86為什么α-位、γ-位的側(cè)鏈氫酸性強？CompanyLogo87CompanyLogo88吡啶成鹽后，使吡啶環(huán)2,4,6位烷基的α-H酸性進(jìn)一步增強，可以發(fā)生羥醛縮合和邁克爾反應(yīng)：CompanyLogo89a.氧化吡啶環(huán)電子云密度小，不容易被氧化。5.吡啶的氧化和還原CompanyLogo90吡啶在特殊氧化條件下可發(fā)生類似叔胺的氧化反應(yīng)，生成N-氧化物。例如吡啶與過氧酸或過氧化氫作用時，可得到吡啶N-氧化物。吡啶N-氧化物可以還原脫去氧。CompanyLogo91在吡啶N-氧化物中，氧原子上的未共用電子對可與芳香大π鍵發(fā)生供電子的p-π共軛作用，使環(huán)上電子云密度升高，其中α位和γ位增加顯著，使吡啶環(huán)親電取代反應(yīng)容易發(fā)生。又由于生成吡啶N-氧化物后，氮原子上帶有正電荷，吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)增加，使α位的電子云密度有所降低，因此，親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在4（γ）上。同時，吡啶N-氧化物也容易發(fā)生親核取代反應(yīng)。CompanyLogo92CompanyLogo93b.還原電子云密度大的環(huán)容易被氧化，電子云密度小的環(huán)容易被還原。CompanyLogo9420.5喹啉與異喹啉喹啉和異喹啉都存在與煤焦油中，1834年首次從煤焦油中分離出喹啉，不久，用堿干餾抗瘧藥奎寧也得到喹啉并因此而得名。南美洲的印第安人發(fā)現(xiàn)了金雞納樹的樹皮能治瘧疾病。后來，瑞典納尤斯對這種植物的樹皮提取有效成分，起名為“奎寧”。95CompanyLogo9620.5喹啉與異喹啉喹啉衍生物在醫(yī)藥中起著重要作用，許多天然或合成藥物都具有喹啉的環(huán)系結(jié)構(gòu)，如奎寧、喜樹堿等。而天然存在的一些生物堿，如嗎啡堿、罌粟堿、小檗堿等，均含有異喹啉的結(jié)構(gòu)。小檗堿罌粟堿喜樹堿CompanyLogo97喹啉和異喹啉都是平面性分子，含有10個π電子的芳香大π鍵，結(jié)構(gòu)與萘相似。喹啉和異喹啉的氮原子上有一對未共用電子對，均位于sp2雜化軌道中，與吡啶的氮原子相同，其堿性與吡啶也相似。由于分子中增加了憎水的苯環(huán)，故水溶解度比吡啶大大降低。一．結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)CompanyLogo9820.5喹啉與異喹啉1.Skraup合成：將芳香族伯胺與甘油同硫酸和一種氧化劑（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化鐵等）一起加熱，即可得喹啉及其衍生物。二.喹啉及其衍生物的合成CompanyLogo99反應(yīng)過程：①甘油在濃硫酸（或磷酸）作用下脫水生成丙烯醛，也可直接用α，β-不飽和醛或酮②苯胺與丙烯醛發(fā)生邁克加成生成β-苯胺基丙醛

20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo100③質(zhì)子化的醛對苯環(huán)進(jìn)行親電取代反應(yīng),脫水關(guān)環(huán)得到二氫喹啉

④二氫喹啉與硝基苯作用脫氫成喹啉，硝基苯被還原成苯胺，繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。

20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo10120.5喹啉與異喹啉CompanyLogo1032.Friedlander合成：鄰氨基苯甲醛或鄰氨基芳酮與具有α-H的羰基化合物反應(yīng)生成喹啉衍生物.20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo10420.5喹啉與異喹啉CompanyLogo105Bischler-Napieralski合成法20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo106三.喹啉及異喹啉的反應(yīng)20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo1071.親電取代反應(yīng)親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在碳環(huán)的5位和8位。

20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo10820.5喹啉與異喹啉CompanyLogo109親核取代反應(yīng)主要發(fā)生在吡啶環(huán)上。喹啉環(huán)上2位和4位，異喹啉環(huán)上1位的氯原子容易被親核試劑取代。2.親核取代反應(yīng)20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo11020.5喹啉與異喹啉CompanyLogo111喹啉和異喹啉類似于吡啶，在喹啉2與4位側(cè)鏈及異喹啉1位側(cè)鏈上有活潑的α-H，可進(jìn)行縮合和親核取代反應(yīng)3.側(cè)鏈α-H的反應(yīng)20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo112與吡啶類似，它們形成季銨鹽后，側(cè)鏈α-H活性提高。20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo1134.氧化及還原氧化反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上（過氧化物氧化除外）。20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo114還原反應(yīng)發(fā)生在吡啶環(huán)上。20.5喹啉與異喹啉CompanyLogo11520.6嘧啶、嘌呤一.嘧啶嘧啶本身不存在于自然界，其衍生物在自然界分布很廣，脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶是遺傳物質(zhì)核酸的重要組成部分，微生素B1也含有嘧啶環(huán)。合成藥物的磺胺嘧啶也含這種結(jié)構(gòu)。嘧啶為無色晶體，易溶于水，堿性比吡啶弱（pKa=1.3）。含嘧啶環(huán)的堿性化合物常稱為嘧啶堿。CompanyLogo1161．結(jié)構(gòu)與芳香性嘧啶是平面型分子，與吡啶相似。所有碳原子和氮原子都是sp2雜化的，每個原子未參與雜化的p軌道（每個p軌道有一個電子）側(cè)面重疊形成大π鍵，兩個氮原子各有一對未共用電子對在sp2雜化軌道中。二嗪類化合物具有芳香性，屬于芳香雜環(huán)化合物。2．物理性質(zhì)由于氮原子上含有未共用電子對，可以與水形成氫鍵，所以嘧啶與水互溶20.6嘧啶、嘌呤CompanyLogo1173．化學(xué)性質(zhì)（1）堿性嘧啶的堿性均比吡啶弱。這是由于兩個氮原子的吸電作用相互影響，使其電子云密度都降低，減弱了與質(zhì)子的結(jié)合能力。（2）親電取代反應(yīng)嘧啶的兩個氮原子的強吸電作用使環(huán)上電子云密度更低，親電取代反應(yīng)更難發(fā)生。其硝化、磺化反應(yīng)很難進(jìn)行，但可以發(fā)生鹵代反應(yīng)，鹵素進(jìn)入電子云相對較高的5位上。20.6嘧啶、嘌呤CompanyLogo118但是，當(dāng)環(huán)上連有羥基、氨基等供電子基時，由于環(huán)上電子云密度增加，反應(yīng)活性增加，能發(fā)生硝化、磺化等親電取代反應(yīng)。例如：20.6嘧啶、嘌呤CompanyLogo119（3）親核取代反應(yīng)更易與親核試劑反應(yīng)，嘧啶的2、4、6位分別處于兩個氮原子的鄰位或?qū)ξ唬茈p重吸電子的影響，電子云密度低，是親核試劑進(jìn)入的主要位置。例如：20.6嘧啶、嘌呤CompanyLogo120二、嘌呤20.6嘧啶、嘌呤嘌呤是由一個嘧啶環(huán)和一個咪唑環(huán)稠合成的稠雜環(huán)化合物，它存在與能起著合成蛋白質(zhì)和遺傳信息作用的核酸和核苷酸中。如核苷酸中的另外兩個堿基就是嘌呤衍生物。嘌呤還廣泛存在于動植物體內(nèi)，比如具有興奮作用的植物性生物堿咖啡因、茶堿、可可堿都含有嘌呤環(huán)系。嘌呤環(huán)類化合物還有抗腫瘤、抗病毒、抗過敏、降膽固醇、利尿、強心、擴張支氣管等作用。因此嘌呤衍生物在生命過程中起著非常重要的作用。CompanyLogo1211．嘌呤環(huán)的結(jié)構(gòu)20.6嘧啶、嘌呤嘌呤環(huán)存在著互變異構(gòu)現(xiàn)象（由于有咪唑環(huán)系），它有9H和7H兩種異構(gòu)體。9H-嘌呤7H-嘌呤CompanyLogo1222．嘌呤的性質(zhì)嘌呤是無色針狀晶體，熔點為216～217℃，易溶于水，也可溶于醇，但不溶于非極性的有機溶劑。嘌呤具有弱酸性和弱堿性。CompanyLogo1231)尿酸

存在于鳥類及爬蟲類的排泄物中，含量很多，人尿中也含少量。

2)黃嘌呤

存在于茶葉及動植物組織和人尿中。20.6嘧啶、嘌呤3．重要的嘌呤衍生物CompanyLogo1243)咖啡堿、茶堿和可可堿三者都是黃嘌呤的甲基衍生物，存在于茶葉、咖啡和可可中，它們有興奮中樞作用，其中以咖啡堿的作用最強。

4)腺嘌呤和鳥嘌呤

它是核蛋白中的兩種重要堿基。

腺嘌呤（A）鳥嘌呤（G）20.6嘧啶、嘌呤CompanyLogo12520.8生物堿生物堿指存在于生物體內(nèi)的一類含氮的堿性有機化合物，大多有較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮原子結(jié)合在環(huán)內(nèi)；多呈堿性，可與酸成鹽；多具有顯著而特殊的生物活性。

如:嗎啡、延胡索乙素具有鎮(zhèn)痛作用；阿托品具有解痙作用；小檗堿、苦參生物堿有抗菌消炎作用；利血平有降血壓作用；麻黃堿有止咳平喘作用；奎寧有抗瘧作用；喜樹堿、秋水仙堿、長春新堿、三尖杉堿、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。在生物堿的生物合成途徑中，氨基酸是其初始物。主要有鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、鄰氨基苯甲酸、組氨酸等。

CompanyLogo126在生物堿的定性鑒別時，以下試劑可用于試管定性反應(yīng)和作為平面色譜的顯色劑。碘化鉍鉀（Dragendorff）試劑：其組成為KBiI4，與生物堿反應(yīng)生成橘紅色至黃色無定形沉淀。碘化汞鉀(Mayer)試劑：其組成為K2HgI4；與生物堿反應(yīng)生成類白色沉淀。硅鎢酸(Bertrad)試劑：其組成為SiO2·12WO3·nH2O，與生物堿反應(yīng)生成類白色或淡黃色沉淀。雷氏銨鹽試劑：雷氏銨鹽即硫氰酸鉻銨，其組成為NH4[Cr(NH3)2SCN)4]，其與季銨型生物堿反應(yīng)生成紅色沉淀或結(jié)晶。一.生物堿的鑒別和提取1.生物堿的鑒別CompanyLogo127二.生物堿的提取生物堿-酸水提取法（鹽酸/硫酸/醋酸/酒石酸）→浸漬/滲漉/煎煮→酸水提取液（鹽）→堿中和→有機溶劑萃取法→總生物堿

中藥酸水提取液（鹽）→過陽離子交換樹脂柱（RSO3-H+）→堿化（游離）→氯仿提取→回收溶劑→總生物堿CompanyLogo128二.幾種重要的生物堿1．麻黃素麻黃素是從植物麻黃草中提取的生物堿，故又稱麻黃堿，也可通過化學(xué)合成制得。是擬交感神經(jīng)藥，主治支氣管哮喘、感冒、過敏反應(yīng)、鼻粘膜充血、水腫及低血壓等疾病麻黃素有顯著的中樞興奮作用，長期使用可引起病態(tài)嗜好及耐受性，被納入我國二類精神藥品進(jìn)行管制。麻黃素是制造“冰毒”的前體，“冰毒”是國際上濫用最嚴(yán)重的中樞興奮劑之一。所以國家藥品監(jiān)督管理局頒布了《麻黃素管理辦法》，對麻黃素的生產(chǎn)、購銷、出口做了嚴(yán)格規(guī)定，違者將追究法律責(zé)任。CompanyLogo1292.煙堿煙堿又名尼古丁，一種吡啶型生物堿，為無色至淡黃色透明油狀液體，是煙草中含氮生物堿的主要成分，在煙葉中的含量為1～3%。它能迅速溶于水及酒精中，通過口、鼻、支氣管黏膜，很容易被人體吸收。粘在皮膚表面的尼古丁，可“滲”入人體內(nèi)。香煙中的尼古丁對人的致死量是50～70毫克，相當(dāng)于20～25支香煙尼古丁的含量。如果將一支雪茄或三支香煙的尼古丁一次注入人的靜脈內(nèi),3～5分鐘人即可死亡。對昆蟲具有殺滅作用。CompanyLogo130黃連素是一種重要的生物堿，是我國應(yīng)用很久的中藥?？蓮狞S連、黃柏、三顆針等植物中提取。它具有顯著的抑菌作用。常用的鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿。黃連素能對抗病原微生物，對多種細(xì)菌如痢疾桿菌、結(jié)核桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌及白喉桿菌等都有抑制作用，其中對痢疾桿菌作用最強，常用來治療細(xì)菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病。臨床主要用于治療細(xì)菌性痢疾和腸胃炎，它無抗藥性和副作用。3．黃連素CompanyLogo131俗稱金雞納霜，茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中的主要生物堿?？鼘幨青愌苌?，能與瘧原蟲的DNA結(jié)合，形成復(fù)合物，抑制DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制原蟲的蛋白。另外，奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝。4．金雞納堿(奎寧)CompanyLogo132又稱阿托品。它存在于顛茄、曼陀蘿等茄科植物中.顛茄堿是副交感神經(jīng)抑制劑，可作眼科的擴瞳劑、瀉藥，還可緩減干草熱、傷風(fēng)鼻阻和腸痙攣，也用于治療小兒夜尿癥，有時用于舒減輸尿管和膽道痙攣。顛茄堿毒性較大，劑量過大時可引起視覺模糊、分泌閉止、血管擴張、高熱、興奮、激動。5.顛茄堿CompanyLogo133嗎啡是從植物罌粟中提取的，是鴉片中最主要的生物堿(含量約10-15%)。1806年法國化學(xué)家F·澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。具有1.鎮(zhèn)痛：2.鎮(zhèn)靜3.抑制呼吸