磺達(dá)肝葵鈉的新進(jìn)展

選擇性因子X(jué)a抑制劑

－磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉FondaparinuxNa

急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征

ACS發(fā)病急，病情危重，病死率高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有1700萬(wàn)人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年來(lái)，我國(guó)急性心肌梗死的發(fā)病率一直呈明顯上升趨勢(shì)磺達(dá)肝癸鈉FondaparinuxNa

隨著冠脈血管血運(yùn)重建技術(shù)，如經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）的普及，以及多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了ACS患者血栓事件的發(fā)生率但臨床中各種出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重出血同樣威脅生命磺達(dá)肝癸鈉FondaparinuxNa

臨床中迫切需要兼顧療效和安全性的新型抗凝藥物磺達(dá)肝癸鈉是抗凝治療“后低分子肝素時(shí)代”的先行者臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示:與傳統(tǒng)的抗凝治療比較，磺達(dá)肝癸鈉降低ACS患者血栓事件的同時(shí)，明顯減少出血的發(fā)生，死亡率也大大降低作用機(jī)制1.第一個(gè)人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，化學(xué)合成，不含來(lái)源于動(dòng)物的成分2.以1：1的比例與抗凝血酶（AT）上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子X(jué)a，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉活化一個(gè)分子的AT后，以原型釋放并結(jié)合其他的AT分子。磺達(dá)肝癸鈉與AT結(jié)合后，使AT抑制因子X(jué)a的速率增加約300倍人工改建的戊糖序列-磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開(kāi)始臨床研究

作用機(jī)制3.對(duì)因子X(jué)a的抑制作用影響了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大4.并不影響AT對(duì)凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒(méi)有相互作用，也不影響出血時(shí)間重要特點(diǎn)1.不與血小板結(jié)合，不能抑制血小板的聚集，也不與血小板因子4相互作用，臨床罕有HIT發(fā)生2.劑量依賴性的抑制血栓形成和進(jìn)展，僅導(dǎo)致aPTT或PT時(shí)間輕度異常，且不影響AT水平和出血時(shí)間重要特點(diǎn)3.抗凝作用不能被魚(yú)精蛋白中和研究已證實(shí)重組Ⅶa因子可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用4.皮下給藥后吸收迅速完全，生物利用度為100%。達(dá)血漿峰濃度的時(shí)間為1.7小時(shí)，靜脈給藥血漿濃度達(dá)峰更快，且特異性的結(jié)合抗凝血酶（>94%）重要特點(diǎn)5.主要以原型由腎臟緩慢清除，可每天一次給藥，血漿半衰期大約17小時(shí)，老年人延長(zhǎng)到21小時(shí)。3-4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度6.不通過(guò)肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥物的相互作用。研究表明，與華法林、阿司匹林、地高辛和吡羅昔康無(wú)藥物間相互作用

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無(wú)生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強(qiáng)弱無(wú)血小板4因子中和強(qiáng)弱無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無(wú)清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚(yú)精蛋白中和可以部分

不可以肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無(wú)生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強(qiáng)弱無(wú)血小板4因子中和強(qiáng)弱無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無(wú)清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚(yú)精蛋白中和可以部分

不可以磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過(guò)程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防VTE骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術(shù)

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>60000例患者NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉OASIS5研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃隨機(jī)分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次2-8天如ClCr<30mL/min1mg/kgs.c.每日1次主要終點(diǎn)：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天大出血風(fēng)險(xiǎn)獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、大出血次要終點(diǎn)：在30天和6個(gè)月分別觀察上面每一組分療效判定：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果

:排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次最長(zhǎng)8天-OASIS5研究治療9天的大出血風(fēng)險(xiǎn)

磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低大出血風(fēng)險(xiǎn)48%時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉48%出血發(fā)生率：第9天結(jié)果依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值隨機(jī)分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001大出血發(fā)生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI大出血發(fā)生率1.30.70.54(0.41-0.73)<<0.0001輕微出血發(fā)生率3.11.10.35(0.28-0.43)<<0.0001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76大出血：第30天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究顯示

9天時(shí)出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無(wú)出血526523-3非大出血3313-20大出血7938-41共計(jì)638574-64180天時(shí)死亡例數(shù)OASIS5Investigators.NEnglJMed2006出血發(fā)生率降低，可以改善長(zhǎng)期預(yù)后

磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件17%OASIS-5結(jié)論與依諾肝素相比，第9天時(shí)磺達(dá)肝癸鈉不劣于依諾肝素，而且，大出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_(dá)肝癸鈉的獲益-危險(xiǎn)凈收益優(yōu)于依諾肝素出血事件增加可顯著增加死亡的危險(xiǎn)性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。在第1月和第6月時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時(shí)，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-762011年ESC非ST段抬高ACS診治指南推薦ClassLevel磺達(dá)肝癸鈉（2.5mg/日s.c.）在抗凝作用上具有最佳的療效-安全性ⅠAPCI術(shù)前使用磺達(dá)肝癸鈉患者，PCI手術(shù)時(shí)應(yīng)使用普通肝素.85IU/kg，或60IU/kg(聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑),根據(jù)ACT調(diào)整ⅠB磺達(dá)肝癸鈉+UFH－安全有效的策略EuropeanHeartJournal2011Sep21.[Epubaheadofprint]臨床應(yīng)用的建議NSTE-ACS

對(duì)于非ST段抬高ACS患者，建議首先進(jìn)行危險(xiǎn)分層，高?；颊邞?yīng)早期進(jìn)行介入治療，而低危患者可以先保守治療或擇期介入治療。無(wú)論選擇何種治療策略，所有患者應(yīng)該盡早開(kāi)始抗凝治療，可以選擇UFH、LWMH、磺達(dá)肝癸鈉或比伐盧定。

1.如患者選擇保守治療，建議優(yōu)選磺達(dá)肝癸鈉。

2.如患者擬進(jìn)行早期介入治療，也可以選擇磺達(dá)肝癸鈉。

3.對(duì)于出血危險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)該首選磺達(dá)肝癸鈉，優(yōu)于LMWH和UFH。

4.如患者擬行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)，應(yīng)在術(shù)前至少24小時(shí)停藥，可于術(shù)后48小時(shí)重新開(kāi)始。

推薦劑量：磺達(dá)肝癸鈉，2.5mg，皮下注射，每日1次。建議治療一般不超過(guò)8天。12,000STEMI患者癥狀出現(xiàn)<12h入選:ST

2mm胸前導(dǎo)聯(lián)或

1mm肢體導(dǎo)聯(lián)排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12月.無(wú)普通肝素適應(yīng)癥OASIS-6:隨機(jī)雙盲雙模擬溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或無(wú)再灌注治療(如來(lái)診時(shí)間晚)分層有普通肝素適應(yīng)癥隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉2.5mg安慰劑磺達(dá)肝癸鈉2.5mgUFH磺達(dá)肝癸鈉明顯降低30天的死亡及再梗塞率UFH或空白對(duì)照磺達(dá)肝癸鈉HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險(xiǎn)率天磺達(dá)肝癸鈉:9.7%(585事件)UFH或空白對(duì)照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30試驗(yàn)結(jié)束時(shí)死亡/再梗

(3-6個(gè)月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029磺達(dá)肝癸鈉并沒(méi)有增加30天的大出血事件的發(fā)生00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09)p=0.15累積危險(xiǎn)率天036912301518212427UFH或空白對(duì)照磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉:1.0%(61事件)UFH或空白對(duì)照:1.3%(79事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30預(yù)設(shè)的亞組分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部無(wú)溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療GRACE危險(xiǎn)評(píng)分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

OASIS6結(jié)論與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。大出血有減少的趨勢(shì)。療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。3. 直接PCI時(shí)應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯(30天21%RRR)。5. 死亡率明顯降低。

臨床應(yīng)用的建議STEMI

STEMI患者在發(fā)病12小時(shí)內(nèi)應(yīng)該積極給予再灌注治療，直接PCI或靜脈溶栓治療。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行再灌注治療或就診較晚喪失早期再灌注治療時(shí)機(jī)的患者均應(yīng)該積極進(jìn)行抗凝治療。

1.STEMI患者如擬進(jìn)行直接PCI，不建議選用磺達(dá)肝癸鈉。

2.STEMI患者如選擇鏈激酶溶栓治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉輔助抗凝。

3.STEMI患者未接受再灌注治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉。

推薦劑量:

首次靜脈注射2.5mg，以后2.5mg，皮下注射，每日1次，建議治療一般不超過(guò)8天。

臨床應(yīng)用的建議—擇期PCI

患者如已經(jīng)給予磺達(dá)肝癸鈉，并擬行造影或PCI術(shù)，建議術(shù)中追加普通肝素，50－100IU/kg。

PCI術(shù)后，如果使用血管閉合器或經(jīng)橈動(dòng)脈途徑可立即拔除鞘管，如未使用閉合器，需距上次注射磺達(dá)肝癸鈉6小時(shí)后拔除。拔除鞘管后重新開(kāi)始用磺達(dá)肝癸鈉治療的時(shí)間不早于拔除鞘管后2小時(shí)

老年及