天然藥物化學 總論

天然藥物化學總論第一頁，共六十七頁，2022年，8月28日本章內(nèi)容第一節(jié)緒論第二節(jié)生物合成第三節(jié)提取分離方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法第二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論一、天然藥物來源于天然界的用于防治疾病的物質(zhì)。植物、動物、礦物、微生物等來源的藥物。第三頁，共六十七頁，2022年，8月28日人參銀杏芍藥山茱萸第四頁，共六十七頁，2022年，8月28日（As2O3）雄黃冬蟲夏草（AsS

、As2S2

、As4S4

）雌黃（As2S3）砒霜第五頁，共六十七頁，2022年，8月28日牛黃朱砂硫化汞,HgS第六頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論二、天然藥物化學的概念1.天然藥物化學：是運用現(xiàn)代科學理論與方法研究天然藥物中化學成分的一門學科。2.研究內(nèi)容：主要指天然藥物的化學成分（多為有效成分）的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定及生合成途徑。第七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論三、相關(guān)學科1.藥物化學（MedicinalChemistry）：合成藥物、構(gòu)效關(guān)系2.植物生理學（PlantPhysiology）：活性成分的生合成途徑。3.中藥化學（ChemistryofTCM）：中藥中含有的化學成分第八頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論四、基本概念1.有效成分:天然藥物中具有一定的生物活性、能代表天然藥物臨床療效的單一化合物。2.生物活性成分：經(jīng)過藥效試驗或生物活性實驗，證明對機體有一定生理活性的成分。3.有效部位：為混合物，臨床有效。如人參總皂苷。第九頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論五、學習天然藥物化學的目的和意義1.探索中藥防病治病的機理；2.改進劑型、提高療效；3.提高中藥及制劑的質(zhì)量；4.提供中藥炮制現(xiàn)代科學依據(jù)；5.開辟藥源、開發(fā)新藥。第十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論六、天然藥物化學的研究方法1.整理調(diào)查a．原植物：品種，科，屬，學名，來源，產(chǎn)地b．文獻：近源植物具有相似的成分。2.成分分離系統(tǒng)分離法，活性跟蹤法3.成分鑒定理化性質(zhì)，色譜方法，波譜方法4.結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新藥第十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論七、化學成分分類1.生物堿類（Alkaloids)：多呈堿性、結(jié)構(gòu)含有N原子。2.糖苷(Glycosides):

糖：單糖，低聚糖，多糖苷：糖+苷元：黃酮

酸性香豆素蒽醌

第十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論七、化學成分分類三萜皂苷皂苷甾體皂苷（中性）強心苷

3.揮發(fā)油第十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)緒論七、化學成分分類4.有機酸：含COOH,多以鹽的形式存在。5.樹脂：為組成復(fù)雜的混合物，多與揮發(fā)油、樹膠、有機酸混合。如：安息香、乳香等。6.其它成分：(1)氨基酸、蛋白質(zhì)。(2)鞣質(zhì)：多酚類化合物。(3)色素類葉綠素、胡蘿卜素等。(4)油脂和臘油脂多為一分子甘油與水分子脂肪酸成的酯。

(5)無機成分第十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日本章內(nèi)容第一節(jié)緒論第二節(jié)生物合成第三節(jié)提取分離方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法第十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)生物合成一、基本概念一次代謝過程：對維持植物生命活動來說是不可缺少的過程，且?guī)缀醮嬖谟谒械木G色植物中，故習慣上稱之為一次代謝過程。一次代謝產(chǎn)物：糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等對植物機體生命活動來說不可缺少的物質(zhì)。第十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)生物合成一、基本概念二次代謝過程：并非在所有的植物中都能發(fā)生，對維持植物生命活動來說又不起重要作用，故稱之為二次代謝過程。二次代謝產(chǎn)物：生物堿、萜、香豆素、黃酮、醌類等對維持植物生命活動不起重要作用，且并非在所有植物中都能產(chǎn)生。由一次代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，常為有效成分。第十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)生物合成二、天然化合物的主要生物合成途徑1.醋酸-丙二酸途徑（AA－MA途徑）

合成脂肪酸類、酚類、蒽醌類2.甲戊二羥酸途徑（MVA途徑）

主要生成萜類、甾體類化合物3.莽草酸途徑

形成具C6-C3骨架的化合物，如香豆素、木脂素等。第十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)生物合成二、天然化合物的主要生物合成途徑4.氨基酸途徑：合成生物堿5.復(fù)合途徑(1)醋酸-丙二酸-莽草酸途徑如：二氫黃酮(2)醋酸-丙二酸-甲戊二羥酸途徑(3)氨基酸-甲戊二羥酸途徑(4)氨基酸-醋酸-丙二酸途徑(5)氨基酸--莽草酸途徑第十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日本章內(nèi)容第一節(jié)緒論第二節(jié)生物合成第三節(jié)提取分離方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法第二十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法1.溶劑提取法（extractionwithsolvent）

原理：相似相溶常用提取溶劑極性順序：環(huán)己烷、甲苯<石油醚（30~60℃、60~90℃）<乙醚<氯仿<乙酸乙酯<正丁醇<丙酮<乙醇<甲醇<水

第二十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法理想溶劑（idealsolvents）：（1）對有效成分溶解度大；（2）對無效成分溶解度?。唬?）與有效成分不起化學反應(yīng)；（4）安全，成本低，易得。

多種成分之間存在助溶作用，常用小極性溶劑脫脂，然后再使用溶劑法提取。如：脫葉綠素等第二十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法滲漉法裝置圖

1)冷提：適用于受熱不穩(wěn)定的成分。浸漬法(Maceration)

滲漉法（Percolation）優(yōu)點：適用于熱敏物質(zhì)，操作簡單缺點：提取效率低，溶劑用量大第二十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法2)熱提：煎煮法（Decoction）

回流提取法（Refluxing）

連續(xù)回流提取法（ContinuousRefluxing）第二十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法3)超臨界流體萃取法（supercriticalfluidextraction)

利用溶劑在超臨界條件下特殊的流體性能對樣品進行提取，為20世紀80年代迅速發(fā)展起來的一種提取方法。

穩(wěn)定的純物質(zhì)都可以有超臨界狀態(tài)（化學性質(zhì)穩(wěn)定，在達到臨界溫度不會分解）。

用這種技術(shù)提取芳香揮發(fā)油，具有防止氧化、熱解及提高品質(zhì)的突出優(yōu)點。常用CO2，NO2、

乙烷、丙烷等，無色、無毒、無味，不易燃，化學惰性，價廉。優(yōu)點：提取效率高；成分不被破壞（不需加熱）；無殘留溶劑；可選擇性分離。第二十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法4)超聲提取法（ultrasonicextraction)為物理過程，無化學反應(yīng)，生物活性不減。大能量的超聲波產(chǎn)生的極大壓力造成植物物細胞壁及整個生物體破裂，胞內(nèi)物質(zhì)的釋放、擴散及溶解。實驗室用小型超聲儀第二十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法5)微波提取法（microwaveextraction）具有穿透力強、選擇性高、加熱效率高等顯著特點，而且其操作簡便、快速、節(jié)能、高效。缺點：工業(yè)化設(shè)備少、成分變化、生物活性變化。工業(yè)生產(chǎn)用微波提取罐第二十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法2.水蒸氣蒸餾法（water-steamdistillation

）

提取具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾而不被破壞的成分，如揮發(fā)油。第二十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法一、提取法3.升華法（sublimation）

用于具有升華性的成分提取，如部分香豆素，蒽醌，樟腦等。第二十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法1.根據(jù)溶解度差別進行分離結(jié)晶法（純化時常用）條件：濃度；合適的溶劑；沉淀法：a溶劑沉淀法：改變極性，如水提醇沉法b酸堿沉淀法：改變pH，處理酸、堿、兩性成分；c沉淀試劑法：如鉛鹽沉淀法，酸性、酚性成分加中性PbAc2，形成沉淀。第三十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.1影響分離的因素①分配系數(shù)KK=CU/CL（CU,CL被分離物質(zhì)在上相和下相中濃度）②分離因子β

β=KA/KBKA>KB,

根據(jù)β值的大小可決定分離采用的方法:β≥100，簡單的一次萃取，可基本分離.100＞β≥10，約10次以上萃取。β≤2，約100次以上萃取。第三十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.1影響分離的因素③pH值對于酸性、堿性、兩性化合物，pH值可改變它們的存在狀態(tài)（游離型和解離型），分配比受pH值的影響。應(yīng)用：pH梯度萃取法第三十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.2液-液萃取分離常用方法逆流分溶法(CCD)：是一種多次連續(xù)的液-液萃取分離過程。

特點：條件溫和，樣品易回收，適用于中等極性、不穩(wěn)定物質(zhì)的分離。第三十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.2液-液萃取分離常用方法0123n

CCD法的分離過程示意圖逆流分溶法(CCD)：第三十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.2液-液萃取分離常用方法紙色譜法(PC)：也叫紙分配色譜。固定相：濾紙纖維中含有的5-7%水流動相：有機溶劑h1h2Rf=h2/h1注意：如果流動相為緩沖鹽溶液，則PC為非極性吸附色譜（纖維素色譜）第三十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.3液-液分配柱色譜①正相色譜：固定相極性大，如水、緩沖液等；流動相極性小，如氯仿、乙酸乙酯等。載體：硅膠（含水可達17%），硅藻土，纖維素等。分離極性大或水溶性成分，如苷類、糖、生物堿等。洗脫順序：極性小的物質(zhì)先被洗脫出來。第三十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.3液-液分配柱色譜②反相色譜：固定相極性小于流動相。如HPLC反相柱，反相TLC薄層色譜。固定相：硅膠硅醇基結(jié)合烷基，如RP-2，RP-8，RP-18（ODS）。親脂性：RP-18>RP-8>RP-2。流動相(洗脫劑)：MeOH-H2O，CH3CN-H2O洗脫順序：分離極性大的成分，極性大者先洗脫下來第三十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.3液-液分配柱色譜②反相色譜：固定相極性小于流動相。如HPLC反相柱，反相TLC薄層色譜。第三十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法2.根據(jù)物質(zhì)在兩相溶劑中的分配比不同進行分離2.3液-液分配柱色譜③加壓液相柱色譜法普通柱色譜：固定相粒徑大柱效低耗時長溶劑用量大加壓柱色譜：固定相粒徑小柱效高時間短溶劑用量小第三十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.1吸附分類：物理吸附：相似相吸，吸附－解析發(fā)生迅速。吸附劑如硅膠、氧化鋁、活性炭等；化學吸附：不可逆性。如堿性氧化鋁對酚酸性成分的吸附，硅膠對生物堿的吸附等。半化學吸附：聚酰胺對酚酸類、醌類的氫鍵吸附。第四十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.1吸附分類：物理吸附：影響吸附過程的三要素：吸附劑（固定相）：硅膠、氧化鋁、活性炭溶質(zhì)（被分離物質(zhì)）溶劑（洗脫劑，展開劑，流動相）第四十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.2硅膠、氧化鋁：極性吸附劑：載樣量大，吸附力強

硅膠：應(yīng)用最廣，適用于各類成分分離

氧化鋁：有中性、酸性、堿性氧化鋁。堿性氧化鋁不適合于分離酸性成分，多用于分離生物堿。第四十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.2硅膠、氧化鋁：①被分離物質(zhì)吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系被分離物質(zhì)極性大，吸附力強，Rf值小，洗脫難，后被洗脫下來。官能團極性大小相對一般排列順序：-COOH>Ar-OH>R-OH>R-NH2,RNHR',RNR'R">R-CO-NR'R">RCHO>RCOR'>RCOOR'>ROR'>RH第四十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.2硅膠、氧化鋁：②溶劑(洗脫劑)的極性與洗脫力的關(guān)系洗脫劑極性越大,洗脫力越強.名稱RR’黃夾苷ACHO(D-Glc)2黃夾苷BCH3(D-Glc)2黃夾次苷ACHOH黃夾次苷BCH3H黃夾次苷CCH2OHH黃夾次苷DCOOHH第四十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.3活性炭——非極性吸附劑①吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系被分離物質(zhì)極性越小，吸附越牢固。②洗脫力與溶劑的關(guān)系100%醇>含水醇>H2O③應(yīng)用:脫色等。第四十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.4聚酰胺(Polyamide)色譜法是由己酰胺聚合成的一類高分子化合物。第四十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.4聚酰胺(Polyamide)色譜法分離原理：主要通過酰胺鍵與酚羥基、酸、醌等形成氫鍵，產(chǎn)生吸附作用。吸附力取決于形成氫鍵締合的能力。常用溶劑：H2O，EtOH/H2O，EtOH應(yīng)用：分離黃酮類;除鞣質(zhì).第四十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.4聚酰胺(Polyamide)色譜法①吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系

a.形成氫鍵的基團數(shù)目越多,吸附力越強;

b.形成分子內(nèi)氫鍵者,吸附力減少;

第四十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.4聚酰胺(Polyamide)色譜法①吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系c.芳香化程度越高或共軛鍵越多,吸附力越強②溶劑的洗脫能力水<醇<丙酮<NaOH<甲酰胺

第四十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法練習:

某植物中分得3個黃酮化合物，結(jié)構(gòu)如下,比較它們的極性大小及在硅膠TLC和聚酰胺薄膜上Rf值大小順序.A:R1=R2=HB:R1=H,R2=RhamC:R1=Glc,R2=Rham極性大小:C>B>ASiO2-TLCRf:A>B>CPolyamideTLC,Rf:C>B>A答案：第五十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.5大孔吸附樹脂(macro-reticularresin)①組成:苯乙烯，二乙烯苯和致孔劑②分離原理:吸附(范德華力和氫鍵)和分子篩作用③樹脂類型:非極性、中極性和極性三種。

非極性：由苯乙烯和二乙烯苯縮合而成，故又稱芳香吸附樹脂。如D101型

弱極性：如AB-8型。

極性：含酰氨基、氰基、酚羥基等含氮、氧、硫不同極性功能的吸附樹脂。

第五十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法3.根據(jù)物質(zhì)的吸附性差別進行分離——吸附色譜法3.5大孔吸附樹脂(macro-reticularresin)④洗脫劑:H2O及不同比例的含水醇。洗脫分離:H2O洗:糖,水溶性色素30%EtOH/H2O:極性大的成分50-75%EtOH:皂苷類95%EtOH:極性小成分⑤應(yīng)用:除多糖,水溶性色素,富集苷類成分

第五十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法4.根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進行分離—凝膠濾過法4.1主要的幾種方法

透析法：半透膜,分子篩濾過作用

超濾法：分子大小不同,擴散速度不同

超速離心法：溶質(zhì)在超速離心作用下具有不同的沉降性或浮游性

凝膠濾過法：分子篩的作用(凝膠滲透色譜,分子篩濾過,排阻色譜),被分離物質(zhì)按

分子由大到小的順序流出色譜柱.

第五十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法4.根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進行分離—凝膠濾過法4.2凝膠種類:①葡聚糖凝膠(SephadexG):只適于在水中應(yīng)用,分離多糖、蛋白質(zhì)等.②羥丙基葡聚糖凝膠(SephadexLH-20)：適用于各類化合物的分離，除具有分子篩的特性外，還起到反相分配色譜的效果。常用溶劑有甲醇-水、氯仿-甲醇等。

第五十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法5.根據(jù)物質(zhì)離解程度不同進行分離—離子交換法固定相：離子交換樹脂（聚苯乙烯高分子化合物，引入交換基團）分類：

陽離子交換樹脂：強酸型RSO3-H+

弱酸型RCOO-H+陰離子交換樹脂：強堿型RN+(CH3)3Cl-

弱堿型RNH2,RNHR’,RNR’R”

第五十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離方法二、分離法5.根據(jù)物質(zhì)離解程度不同進行分離—離子交換法5.1交換原理:

陽離子交換樹脂：

陰離子交換樹脂：5.2應(yīng)用：主要用于生物堿和有機酸的分離。

第五十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日本章內(nèi)容第一節(jié)緒論第二節(jié)生物合成第三節(jié)提取分離方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法第五十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法一、化合物純度的鑒定1.測熔點:看熔程2.外觀結(jié)晶色澤與形狀:均一性3.色譜法:TLC三種組成不同的溶劑系統(tǒng),單一斑點（有效Rf值）

HPLC單一峰

GC單一峰

4.核磁法

第五十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法二、已知化合物鑒定

1.有標準品(或?qū)φ掌?:

co-TLC(共薄層)

測混合熔點(相同溶劑結(jié)晶);

測IR(考察是否重疊）

2.無標準品:

與文獻值對照(相同的溶劑條件下：mp,IR,UV,1H-NMR,13C-NMR等)。

第五十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法三、未知化合物－多種譜學結(jié)合的結(jié)構(gòu)解析1.紫外光譜(UltravioletspectraUV)①為結(jié)構(gòu)解析提供的信息用于判斷結(jié)構(gòu)中的共軛系統(tǒng)、結(jié)構(gòu)骨架（如香豆素、黃酮）

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