變更控制管理規(guī)程

業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)不不不不不不不不不不不不不不不不不名稱：變更控制管理規(guī)程編號(hào)：共13頁(yè)第1頁(yè)起草人： 日期： 年月曰批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期： 年月日審核人： 日期： 年月日質(zhì)量審核： 日期： 年月日頒發(fā)部門(mén)：質(zhì)量管理部總9份實(shí)施日期： 年月日分發(fā)部門(mén):1?目的為了規(guī)范變更申請(qǐng)、審核、批準(zhǔn)及評(píng)估程序，確保任何變更處于受控狀態(tài)，嚴(yán)格管理任何與產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)條件有關(guān)的任何變更，確保產(chǎn)品質(zhì)量管理的安全、有效。責(zé)任責(zé)任人職責(zé)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)重大變更事項(xiàng)。質(zhì)量管理部QA審核批準(zhǔn)中等變更和微小變更申請(qǐng)及報(bào)告；起草過(guò)程監(jiān)控、環(huán)境監(jiān)控變更申請(qǐng)及報(bào)告；負(fù)責(zé)過(guò)程監(jiān)控變更評(píng)估；參與所有變更評(píng)估；負(fù)責(zé)變更的日常管理工作；負(fù)責(zé)變更檔案的管理。質(zhì)量管理部QC起草水系統(tǒng)監(jiān)控、環(huán)境監(jiān)控、質(zhì)量檢測(cè)、檢驗(yàn)儀器的變更申請(qǐng)及報(bào)告；負(fù)責(zé)水系統(tǒng)監(jiān)控、環(huán)境監(jiān)控、質(zhì)量檢測(cè)的變更評(píng)估；參與水系統(tǒng)監(jiān)控、環(huán)境監(jiān)控、質(zhì)量檢測(cè)、檢驗(yàn)儀器的變更審核；參與生產(chǎn)工藝、物料供應(yīng)商的變更評(píng)估。生產(chǎn)部起草生產(chǎn)設(shè)備、公用系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)相關(guān)設(shè)施、原輔料和包裝材料等的變更申請(qǐng)及報(bào)告；負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備、公用系統(tǒng)及與公用系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)相關(guān)設(shè)施、原輔料和包裝材料等有關(guān)的變更評(píng)估；審核生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備、公用系統(tǒng)及與公用系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)相關(guān)設(shè)施、原輔料和包裝材料以及生產(chǎn)設(shè)備的變更申請(qǐng)審核及報(bào)告。物控部起草原輔料、包裝材料供應(yīng)商及倉(cāng)庫(kù)設(shè)施變更的申請(qǐng)及報(bào)告；負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料供應(yīng)商及倉(cāng)庫(kù)設(shè)施變更的評(píng)估；參與原輔料、包裝材料供應(yīng)商及倉(cāng)庫(kù)設(shè)施變更的審核及報(bào)告。

名稱：編號(hào)：共13頁(yè)變更控制管理規(guī)程第2頁(yè)綜合管理部起草關(guān)鍵人員變更的申請(qǐng)及報(bào)告；負(fù)責(zé)關(guān)鍵人員變更的評(píng)估；參與關(guān)鍵人員變更的審核及報(bào)告。范圍適用于GMP體系內(nèi)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。包括原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件、關(guān)鍵人員變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。內(nèi)容4.1定義術(shù)語(yǔ)定義變更可能影響到產(chǎn)品的質(zhì)量、安全、有效性或生產(chǎn)過(guò)程的重現(xiàn)性或可能影響藥品相關(guān)法律法規(guī)符合性的任何改變，包括原輔料、制劑、生產(chǎn)場(chǎng)地、質(zhì)量控制、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)施等方面的變動(dòng)。變更控制對(duì)可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個(gè)正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗(yàn)證狀態(tài)而確定需要米取的行動(dòng)并對(duì)其進(jìn)行記錄。重大變更對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性有影響，會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響的變更。需要進(jìn)行系列的研究工作（如：穩(wěn)定性試驗(yàn)、對(duì)比試驗(yàn)和再驗(yàn)證等）證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。中等變更對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性有影響，但變化不大的變更。需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作（如：穩(wěn)定性試驗(yàn)、對(duì)比試驗(yàn)和再驗(yàn)證等）以確定變更的合理性。微小變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的變更。對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。涉及注冊(cè)的變更超出目前注冊(cè)文件的描述，需要報(bào)告或報(bào)送藥品監(jiān)督部門(mén)批準(zhǔn)的變更。不涉及注冊(cè)的變更注冊(cè)文件中無(wú)描述或在注冊(cè)文件描述的范圍內(nèi)，無(wú)需報(bào)送藥品監(jiān)督部門(mén)批準(zhǔn)的變更。永久變更批準(zhǔn)后將長(zhǎng)期執(zhí)行的變更。臨時(shí)變更 因某種原因而做出的臨時(shí)性的改變，但隨后將恢復(fù)到原有狀態(tài)。4.2變更分類4.2.1根據(jù)變更對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量（包括中間產(chǎn)品）的影響程度以及對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響程度，將變更分為重大變更、中等變更和微小變更。4.2.2根據(jù)變更是否影響注冊(cè)，變更分為涉及注冊(cè)的變更和不涉及注冊(cè)的變更。4.2.3根據(jù)變更的時(shí)限，變更分為永久變更和臨時(shí)變更。4.3變更清單為了方便對(duì)變更進(jìn)行定義和參照對(duì)比，對(duì)重大變更、中等變更和微小變更分別予以舉例說(shuō)明，具體的案例清單（詳見(jiàn)附表一）包括但不限于表中的例子。4.4變更控制實(shí)施的原則4.4.1當(dāng)一個(gè)變更涉及多個(gè)變更時(shí)，以第一個(gè)變更為主變更，當(dāng)無(wú)法界定哪個(gè)變更屬于第一個(gè)變更時(shí)，以變更等級(jí)最高的變更或涵蓋范圍最廣的變更為第一個(gè)變更。在變更的申請(qǐng)中，寫(xiě)明相關(guān)的其他變更項(xiàng)目，主變更和子變更按照變更控制的編號(hào)原則發(fā)放變更控制號(hào)，在主變更得到批準(zhǔn)后，涉及的子變更只需要進(jìn)行變更等級(jí)的評(píng)估，確定是哪種等級(jí)的變更即可。如果主變更沒(méi)有得到批準(zhǔn)，相應(yīng)的子變更項(xiàng)目也視為沒(méi)有被批準(zhǔn)，子項(xiàng)目的變更需要繼續(xù)進(jìn)行的，需要重新申請(qǐng)。子變更的變更方案，可以包含在主變更方案中，也可以單獨(dú)起草子變更方案。如果是單獨(dú)起草子變更的方案的，應(yīng)在主變更方案中注明子變更方案的方案號(hào)。4.4.2當(dāng)一個(gè)變更涉及到文件變更時(shí)，文件變更需要再進(jìn)行單獨(dú)的申請(qǐng)，進(jìn)入文件的管理流程。4.4.3對(duì)于關(guān)鍵設(shè)備的關(guān)鍵部位，如果使用同規(guī)格、同型號(hào)、同廠家的備件進(jìn)行更換，不屬于變更。4.4.4對(duì)于一些不涉及生產(chǎn)工藝變化的工作流程變更，可以直接按照文件變更的流程進(jìn)行。4.4.5對(duì)于無(wú)法界定變更等級(jí)，由質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)成立臨時(shí)變更控制委員會(huì)，候選人員為各部門(mén)主管級(jí)以上的成員，該委員會(huì)負(fù)責(zé)界定變更類型并確保按照變更流程實(shí)施。4.4.6對(duì)于包含有主變更和子變更組成的變更，只有所有的變更都完成，變更才可以關(guān)閉。4.5變更步驟和程序4.5.1變更控制流程圖：見(jiàn)附表二。4.5.2變更控制流程說(shuō)明4.5.2.1變更申請(qǐng)計(jì)劃的起草和提交部門(mén)申請(qǐng)變更需填寫(xiě)《變更申請(qǐng)審批表》報(bào)質(zhì)量管理部QA審核。變更申請(qǐng)部門(mén)應(yīng)在《變更申請(qǐng)審批表》中說(shuō)明變更的原因、變更的描述或方案、變更前與變更后的對(duì)比。4.5.2.2變更評(píng)估和批準(zhǔn)質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)組織申請(qǐng)部門(mén)及相關(guān)部門(mén)進(jìn)行變更影響評(píng)估，包括變更對(duì)現(xiàn)有驗(yàn)證狀態(tài)的影響（包括對(duì)設(shè)備驗(yàn)證范圍的影響）、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響、對(duì)安全和環(huán)境的影響、對(duì)已經(jīng)做出的技術(shù)或?qū)嶒?yàn)報(bào)告（如有）、供應(yīng)商的支持文件（如有）、涉及的其他變更項(xiàng)目（子變更）等進(jìn)行充分的評(píng)估。QA負(fù)責(zé)人根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定變更的分類，評(píng)價(jià)變更是否需要報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)備案，同時(shí)發(fā)放變更控制編號(hào)。微小變更不需要單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估。重大變更的申請(qǐng)由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)，中等和微小變更申請(qǐng)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。4.5.2.3變更控制號(hào)的編制由質(zhì)量管理部變更控制管理員對(duì)每次變更進(jìn)行編號(hào)，編號(hào)規(guī)則為BG-年份+流水號(hào)，如BG2015001為2015年第一個(gè)變更文件。子變更的編號(hào)，在主變更的變更控制號(hào)后依次加“-01、02、、、、”等序列號(hào)。如BG015001-01為第一份變更（BG2015001）的第一個(gè)子變更。4.5.2.4起草變更方案變更申請(qǐng)批準(zhǔn)后，由變更控制管理員根據(jù)變更評(píng)估結(jié)果填寫(xiě)《變更方案批準(zhǔn)表》，變更方案應(yīng)包括：變更的行動(dòng)計(jì)劃、變更期間的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制、變更涉及的驗(yàn)證活動(dòng)計(jì)劃、變更涉及的其他子項(xiàng)目變更及子項(xiàng)目變更計(jì)劃、變更涉及的文件變更清單。其中相關(guān)開(kāi)發(fā)工作行動(dòng)計(jì)劃由質(zhì)量管理部變更控制管理員負(fù)責(zé)組織安排；變更涉及其他部門(mén)工作（包括子變更項(xiàng)目）由質(zhì)量管理部組織協(xié)調(diào)實(shí)施。如果涉及子項(xiàng)目變更，且子項(xiàng)目變更有變更方案的，則變更涉及的文件變更清單，可以只列明該變更涉及的文件變更清單，而不用列出子項(xiàng)目變更涉及的文件變更清單。重大變更必須起草變更方案，中等變更和微小變更在必要時(shí)起草變更方案。變更方案必須經(jīng)相關(guān)部門(mén)和質(zhì)量管理部審核，重大變更的變更方案由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)，中等變更和微小變更的變更方案由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。變更方案批準(zhǔn)后即可生效。4.5.2.5執(zhí)行變更方案變更執(zhí)行部門(mén)按照變更方案要求在計(jì)劃時(shí)間內(nèi)完成相應(yīng)變更，由質(zhì)量管理部門(mén)監(jiān)督實(shí)施并填寫(xiě)《變更執(zhí)行跟蹤表》。4.5.2.6變更實(shí)施評(píng)估變更執(zhí)行完成后，由質(zhì)量管理部門(mén)對(duì)變更執(zhí)行后的效果進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果填寫(xiě)《變更執(zhí)行跟蹤表》。評(píng)估的內(nèi)容和變更方案的相關(guān)內(nèi)容對(duì)應(yīng)，對(duì)于變更中涉及子項(xiàng)目變更，如果子項(xiàng)目變更有變更方案的，由子項(xiàng)目變更負(fù)責(zé)部門(mén)填寫(xiě)《變更執(zhí)行跟蹤表》如果子項(xiàng)目沒(méi)有變更方案的，可以直接在主變更的《變更執(zhí)行跟蹤表》中予以說(shuō)明。變更評(píng)估中，應(yīng)說(shuō)明變更過(guò)程中涉及到的產(chǎn)品，如果變更影響到產(chǎn)品放行，必須在變更報(bào)告批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行放行。4.5.2.7審批《變更執(zhí)行跟蹤表》重大變更的《變更執(zhí)行跟蹤表》由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核，質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。中等變更和微小變更的《變更執(zhí)行跟蹤表》由QA負(fù)責(zé)人審核，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。4.5.2.8變更關(guān)閉變更評(píng)估批準(zhǔn)后，對(duì)于需要通報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)或備案的變更，在上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)或備案后，方可關(guān)閉變更。對(duì)于變更時(shí)間較長(zhǎng)的變更，為了不影響其他工作的進(jìn)行，可以起草階段性的變更評(píng)估報(bào)告，進(jìn)行階段性的關(guān)閉。階段性的變更評(píng)估報(bào)告中必須說(shuō)明階段性關(guān)閉的原因，并評(píng)價(jià)其相關(guān)影響。4.5.2.9變更資料歸檔變更過(guò)程中的方案、記錄等資料由變更申請(qǐng)部門(mén)收集后，交質(zhì)量管理部QA變更控制管理員處進(jìn)行匯總整理，填寫(xiě)《變更控制登記臺(tái)賬》，交由質(zhì)量管理部檔案管理員進(jìn)行歸檔。對(duì)于變更涉及主變更和子變更的，由主變更負(fù)責(zé)部門(mén)收集變更涉及的所有變更資料，一同交QA變更控制管理員處。在變更中產(chǎn)生的所有記錄，都應(yīng)該放入變更檔案中，如果不能放入變更檔案中，必須說(shuō)明相關(guān)記錄的存放位置。4.6變更方案的變更變更方案批準(zhǔn)后，在實(shí)際實(shí)施的過(guò)程中，可能因現(xiàn)場(chǎng)條件限制或因變更方案考慮不全，而使變更的內(nèi)容需要進(jìn)行修改的，由方案實(shí)施部門(mén)重新起草新的《變更方案批準(zhǔn)表》，填寫(xiě)擬修改內(nèi)容，按原程序重新批準(zhǔn)執(zhí)行。4.7變更的中止4.7.1當(dāng)變更申請(qǐng)批準(zhǔn)后，在變更實(shí)施的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)該變更無(wú)法繼續(xù)實(shí)施下去（尤其是一些探索性的變更），需要中止該變更時(shí)，質(zhì)量管理部在《變更執(zhí)行跟蹤表》變更結(jié)論中簽署中止意見(jiàn)。4.7.2變更中止后，變更實(shí)施部門(mén)應(yīng)將被變更的設(shè)備、物料等恢復(fù)到變更前的狀態(tài)，報(bào)QA檢查確認(rèn)。4.8質(zhì)量追蹤評(píng)價(jià)對(duì)關(guān)鍵原輔材料、內(nèi)包裝材料等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有較大影響的變更在實(shí)施后需由質(zhì)量管理部對(duì)變更之后生產(chǎn)的頭三批產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量追蹤評(píng)價(jià)，關(guān)鍵的變更對(duì)規(guī)定的復(fù)驗(yàn)期和有效期的影響應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估，變更之后生產(chǎn)的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。4.9緊急變更的申請(qǐng)、批準(zhǔn)、執(zhí)行和關(guān)閉程序原則上，所有的變更必須是變更評(píng)估報(bào)告完成后才能關(guān)閉，尤其是設(shè)備、物料的使用、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證等方面，在緊急情況下，變更還未完成，因生產(chǎn)情況需投入使用，使用部門(mén)必須向QA辦提出緊急申請(qǐng)，并提供書(shū)面控制措施，詳細(xì)描述投入使用的設(shè)備、物料擬定程序、操作和方法，經(jīng)QA辦確認(rèn)，評(píng)價(jià)投入使用的設(shè)備物料是否對(duì)生產(chǎn)、檢驗(yàn)產(chǎn)生影響，并對(duì)使用情況及設(shè)計(jì)的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)，以此作為變更關(guān)閉或產(chǎn)品放行的依據(jù)。使用部門(mén)要嚴(yán)格按照控制措施進(jìn)行操作，發(fā)現(xiàn)偏差要及時(shí)做出反應(yīng)。4.10文件的變更管理文件的變更管理按照《GMP文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、培訓(xùn)、替換或撤消、復(fù)制、保管、銷毀和回顧等管理規(guī)程》執(zhí)行。4.11供應(yīng)商的變更管理供應(yīng)商的變更按照《供應(yīng)商審計(jì)管理規(guī)程》執(zhí)行。4.12變更系統(tǒng)回顧質(zhì)量管理部、變更實(shí)施部門(mén)均建立相應(yīng)的《變更控制登記臺(tái)帳》，以便于對(duì)變更進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析及其他的管理工作的進(jìn)行。由專人進(jìn)行記錄等文件資料的統(tǒng)一管理。名稱：編號(hào)：共13頁(yè)變更控制管理規(guī)程第7頁(yè)定期對(duì)變更控制系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行的符合性進(jìn)行回顧，可通過(guò)年度質(zhì)量系統(tǒng)回顧、文件復(fù)