中藥新藥研發(fā)學(xué)要點

中藥藥：是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥材、中藥飲片、中藥提取物等為原料，研制生產(chǎn)的未曾在中國境內(nèi)外上市銷售的中成藥工藝放大爭論的過程。放大率：指工業(yè)設(shè)備的設(shè)計大小與采集數(shù)據(jù)所用的最大試驗設(shè)備生產(chǎn)速率之間的比例關(guān)系〔放大率=工業(yè)生產(chǎn)速率/中試工廠生產(chǎn)速率〕或理倫用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍中藥藥的穩(wěn)定性：指中藥藥〔原料或制劑〕的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度急性毒性試驗：又稱為單次給藥急性毒性試驗，是指在24小時內(nèi)一次或?qū)掖钨n予動物受試物后，觀看所產(chǎn)生的毒性反響的試驗長期毒性試驗：又稱為重復(fù)給藥毒性試驗，是描述動物重復(fù)承受受試藥物后的毒性特征指用于檢測通過不同機制直接或間接誘導(dǎo)遺傳學(xué)損傷的受試物的體外和體內(nèi)試驗是指用于檢測藥物對雌性和雄性生殖系統(tǒng)也包括對胚胎發(fā)育損害的試驗指通過肯定途徑使動物在正常生命期的大局部時間內(nèi)反復(fù)接觸不同劑量或濃度的受試物，觀看受試物對試驗動物的致癌作用紊亂的特異性免疫反響溶血性：指藥物制劑引起的溶血和紅細(xì)胞分散等反響刺激性：指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反響軀體依靠性主要是機體對長期使用依靠性藥物所精神依靠性是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種特別的精神效應(yīng)，表現(xiàn)為對藥物的猛烈渴求和強迫性覓藥行為臨床試驗：是指任何以人類為對象的試驗、爭論不良大事：指臨床試驗受試者承受試驗用藥品后消滅的全部不良醫(yī)學(xué)大事中藥藥研發(fā)學(xué)的任務(wù)研制臨床急需的中藥藥，滿足醫(yī)療衛(wèi)生的需要研制市場寬闊的中藥藥，契合經(jīng)濟進展的需要挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥寶庫，實現(xiàn)振興民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需要中藥藥爭論的根本構(gòu)架選題立項臨床前爭論藥學(xué)爭論①原料前處理爭論②提取純化工藝爭論③制劑工藝爭論④中試爭論⑤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)爭論⑥穩(wěn)定性爭論藥理爭論①主要藥效學(xué)爭論②一般藥理學(xué)爭論③藥物代謝動力學(xué)爭論毒理爭論①急性毒性試驗②長期毒性試驗③特別毒性試驗〔遺傳毒性、生殖毒性、致癌〕④其他安全性試驗〔過敏性、溶血性、刺激性、依靠性〕臨床爭論申報審批正式生產(chǎn)中藥、自然藥物的注冊分類未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑覺察的藥材及其制劑的中藥材代用品藥材的藥用部位及其制劑未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑未在國內(nèi)上市銷售的中藥、自然藥物復(fù)方制劑轉(zhuǎn)變國內(nèi)已上市銷售中藥、自然藥物給藥途徑的制劑轉(zhuǎn)變國內(nèi)已上市銷售中藥、自然藥物劑型的制劑已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、自然藥物1~8的品種為藥，9的品種為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品6類又包括傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑自然藥物復(fù)方制劑中藥、自然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑申報資料工程綜述資料藥學(xué)爭論資料藥理毒理爭論資料臨床試驗資料中藥藥研發(fā)的選題原則〔1〕科學(xué)性 〔2〕創(chuàng)型 〔3〕可行性 〔4〕效益性中藥藥研發(fā)的選題方法調(diào)查爭論查閱文獻計算機檢索市場調(diào)查、信息詢問選擇課題傳統(tǒng)古方與經(jīng)方臨床有效的方劑從常見病、多發(fā)病、疑難病入手從中成藥中選題從藥理、藥效學(xué)試驗爭論方法中選題引進技術(shù)、設(shè)備，建立療法、工藝中藥藥命名的原則科學(xué)簡明、避開重名必要、合理避開示意、夸大療效表達傳統(tǒng)文化特色中藥制劑工藝爭論的內(nèi)容及程序處方篩選〔處方來源、各藥味間用量比例、日服劑量〕工藝篩選〔工藝路線、工藝條件〕中試爭論〔樣品制備、考察與完善工藝參數(shù)、配套設(shè)備、初步評價〕生產(chǎn)用制備方法中藥制劑工藝路線選擇的因素藥物的性質(zhì)劑型的需要藥類別的要求生產(chǎn)可行性及本錢核算的需要制劑中間體制備工藝條件爭論的原則〔1〕系統(tǒng)性 〔2〕全都性 〔3〕標(biāo)準(zhǔn)化制劑成型工藝設(shè)計應(yīng)考慮的問題成型工藝路線的選擇與制劑處方設(shè)計的關(guān)系成型工藝與生產(chǎn)設(shè)備間的適應(yīng)性成型工藝爭論與制劑質(zhì)量中藥、自然藥物的申報資料工程表符號說明“+”表示必需報送的資料“-”表示可以免報的資料“±”表示可以用文獻綜述代替試驗爭論的資料“▲”表示具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、自然藥物可以不供給，否則必需供給“*”表示依據(jù)申報資料工程說明和申報資料具體要求中藥藥設(shè)計的思維方法〔八字綱領(lǐng)〕〔1〕“理”與“法”〔2〕“方”與“藥”〔3〕“劑”與“工”〔4〕“質(zhì)”與“效”在中藥藥的設(shè)計與研制過程中，從選題、設(shè)計到試驗爭論及最終整理資料，均應(yīng)以病藥生產(chǎn)的GMP嚴(yán)格治理，才能生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)高效的中藥藥，才能為防止疾病供給更多更好的武器，為人類造福。三前提：病證、處方、劑型三層次：工藝路線、工藝步驟、工藝條件三因果：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效試驗、療效檢驗中試爭論的目的完善工藝條件，制定初步生產(chǎn)工藝操作規(guī)程為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理和毒理、臨床爭論等供給樣品為大生產(chǎn)設(shè)備選型供給依據(jù)進展初步的技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)核算中試爭論的內(nèi)容場地關(guān)鍵工藝參數(shù)考核設(shè)備本錢核算安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的爭論中試爭論的步驟指定中試爭論打算編制中試操作規(guī)程試車后進展中試爭論確定生產(chǎn)工藝流程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)爭論程序查閱資料—設(shè)計方案—檢測樣品—指定草案—反復(fù)試驗—修改完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計原則同步進展原則樣品代表性原則比照試驗原則重復(fù)性原則原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物測定、含量測定、功能與主治、用法與用量、留意、規(guī)格、貯藏等工程及起草說明書制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的爭論工程一般包括名稱〔中文名、漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物測定、含量測定、功能與主治、用法與用量、禁忌、留意、規(guī)格、貯藏、有效期限等工程含量測定的方法學(xué)考察供試品溶液的制備系統(tǒng)適用性試驗空白試驗線性關(guān)系的考察周密度試驗重復(fù)性試驗穩(wěn)定性試驗回收率試驗?zāi)陀眯运幤钒b材料注冊治理分類Ⅰ類藥包材：直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝用材料、容器Ⅱ類藥包材：直接接觸藥品，但便于清洗，在實際使用過程中，經(jīng)清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝材料、容器Ⅲ類藥包材：出Ⅰ、Ⅱ類以外其他可能直接影響藥品質(zhì)量的藥品包裝材料、容器藥包材的質(zhì)量要求〔1〕安全性〔2〕適應(yīng)性〔3〕穩(wěn)定性〔4〕功能性〔5〕保護性〔6〕便利性藥包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀鑒別材料容器的檢查工程〔化學(xué)性能、使用性能〕材料容器的生物安全檢查工程〔微生物限度、安全性〕穩(wěn)定性爭論分類影響因素試驗1〕高溫試驗 2〕高濕試驗3〕強光照耀試驗加速試驗長期試驗中藥藥效學(xué)試驗設(shè)計的根本原則重復(fù)〔重現(xiàn)性、樣本數(shù)〕隨機比照〔空白比照、假處理比照、模型比照、陽性比照、組間比照、自身比照〕試驗動物選擇的原則〔1〕相像性原則〔2〕特異性原則〔3〕適宜規(guī)格的原則中藥藥效學(xué)試驗方法的選擇堅持中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)整體試驗與離體試驗相結(jié)合承受“病”與“證”的動物模型藥的臨床試驗階段及對應(yīng)病例數(shù)要求Ⅰ期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗；病例數(shù)20~30例Ⅱ期：治療作用初步評價階段；病例數(shù)100例Ⅲ期：治療作用確證階段；病例數(shù)300例Ⅳ期：藥上市后應(yīng)用爭論階段；病例數(shù)2023例藥物臨床試驗要遵循的兩個根本原則要遵循倫理原則，保護受試者的權(quán)益和安全保證臨床試驗過程標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)性、真實性和牢靠性臨床試驗設(shè)計的三要素〔1〕干預(yù)措施〔2〕爭論對象〔3〕爭論結(jié)局臨床試驗設(shè)計的原則〔1〕隨機 〔2〕比照 〔3〕盲法 〔4〕重復(fù)臨床試驗設(shè)計的類型〔1〕平行組設(shè)計〔2〕