噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日組織細(xì)胞增生癥Ⅰ類LCHⅡ類HPSⅢ類MH,ANLL(M5)第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)噬血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增生癥噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)原發(fā)：又稱家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，部分患者與凋亡觸發(fā)減低有關(guān)，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變。占所有FHL患者20~40%，從而導(dǎo)致NK細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞毒作用異常。Hmunc基因（細(xì)胞溶解顆粒融合所必需）突變，也可引起FHL。第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)繼發(fā)：嚴(yán)重感染、結(jié)締組織系統(tǒng)疾病等引起的單核巨噬系統(tǒng)免役活化可導(dǎo)致伴有吞噬紅細(xì)胞的巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）；病毒、細(xì)菌、寄生蟲、類風(fēng)濕、與代謝有關(guān)的腫瘤及隨后較長時間的靜脈營養(yǎng)（脂肪負(fù)荷過多綜合征）。第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日發(fā)病率和流行病學(xué)兒童FHL的發(fā)病率約為0.12/10萬，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，不予治療中位生存時間2個月。繼發(fā)性HPS的確切發(fā)病率尚不得而知。亞洲發(fā)病率較高。第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

發(fā)熱

間斷或持續(xù)發(fā)熱

熱型呈波動性和遷延性，也可自行消

退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期

第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

肝脾腫大肝脾腫大往往顯著并呈進(jìn)行性發(fā)展，脾腫大在起病初常不顯著，脾腫大更有

臨床意義第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

CNS受累常出現(xiàn)在病程的晚期，在家族性

噬血細(xì)胞綜合征中更常見，有報(bào)道73%FHL

在確診時有CNS受累第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

骨髓

早期噬血細(xì)胞并不常見，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度不相平行，僅表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞侵潤，晚期出現(xiàn)陽性率高。故需多次，多部位骨穿。75%患者確診時噬血細(xì)胞陽性，主吞噬RBC,偶見PLT和WBC。BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞應(yīng)不排除HPS，因?yàn)?5%的病例BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，故診斷應(yīng)結(jié)合臨床。第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日

血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見，白細(xì)胞減少較輕微。肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度增高或膽紅素增高，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥。脂類代謝：高三酸甘油脂血癥，常見于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白減低。實(shí)驗(yàn)室檢查第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日

凝血象：在疾病活動期，常有凝血異常，低纖維蛋血癥，部分凝血活酶時間（APTT）延長,凝血酶原時間(PT)可延長免疫：Nk細(xì)胞和T細(xì)胞活性降低其它：LDH明顯增高實(shí)驗(yàn)室檢查第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)熱脾腫大血細(xì)胞減少（外周血2系或3系減少）

Hb<90g/L(新生兒<100g/L)PLT<100x109/LANC<1.0x109/L高三酸甘油血癥(>2.0mmol/L)或/和低纖維蛋白血癥（<=1.5g/L）

第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)

BM、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞但無惡性表現(xiàn)NK細(xì)胞活性減低或缺乏鐵蛋白>=500mg/L.可溶性白介2受體水平>=2400U/ml滿足以上中5條標(biāo)準(zhǔn)或

分子生物學(xué)診斷

第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日預(yù)后不治療的FHL存活期2月，化療后有存活9年以上的。繼發(fā)性HLH相對預(yù)后好于FHL，主死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭、DIC。其中發(fā)病年齡大，預(yù)后相對好，由細(xì)菌感染引起的預(yù)后好。第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日04方案適應(yīng)對象FHL疾病嚴(yán)重并持續(xù)存在或反復(fù)，無論是否原發(fā)，建議化療8周。首要原因?yàn)槊庖奂せ畹睦^發(fā)HLH無法區(qū)分FHL和HLH時，通過全面檢查無基礎(chǔ)腫瘤、細(xì)菌寄生蟲感染、無其它免役激活因素，無論是否有病毒感染都應(yīng)接受前期治療，如疾病完全緩解，8周后可停止治療。第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日機(jī)理FHL發(fā)病與編程性細(xì)胞死亡觸發(fā)缺陷有關(guān)足葉乙甙是較好的細(xì)胞凋亡始動因子DEX具有抗炎、促凋亡作用及很強(qiáng)的腦膜穿透作用CSA可降低HLH中增加的T細(xì)胞活性第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日

HLH-94方案誘導(dǎo)治療(1-8w)

DEX（mg/m2）10mg/m22w5mg/m22w2.5mg/m22w1.25mg/m21w，1w內(nèi)減停VP16（mg/m2）150mg/m22次/w(d1,4)1-2w1次/w(d1)3-8wIT（MTX）如果有CNS癥狀或有CSF改變的需鞘注第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日HLH-94方案維持治療（9-52w）VP16150mg/m21次/2w9-51wDEX10mg/m2x3d

1次/2w10-52wCSA6mg/kg/dQ12hQd9-52w根據(jù)

血藥濃度調(diào)整劑量

第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日HLH-94方案總結(jié)94/7/~98/7FHL3年存活率為51%，（n=113），預(yù)計(jì)存活率55%。20名未予SCT患者停藥〉12月后仍存活。65位準(zhǔn)備SCT患者25人在移植前死亡或仍在治療（3），3年存活率45%，移植后預(yù)計(jì)存活率62%總之，25個死于移植前的患者（22%），25個死于移植后，6名死于第一個月，另6名死于第二個月，因此建議采用不增加骨髓毒性的藥物增強(qiáng)前兩個月的治療強(qiáng)度，第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日HLH-04方案過去于8周后加用CSA，提至開始即用。治療初即有中性粒細(xì)胞減低，若〈500和骨髓細(xì)胞過少，考慮省略前兩次VP-16在早期治療中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減低，（2~8周）如疾病開始好轉(zhuǎn)（熱退、血小板計(jì)數(shù)升高）如髓細(xì)胞過少，考慮省略兩次VP-16。第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日HLH-04方案誘導(dǎo)治療后病情穩(wěn)定盡早SCT繼續(xù)治療：9~24周有6人死亡，所有都死于原發(fā)病，至少三人死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。建議方案：由于繼續(xù)治療中可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，如有全身復(fù)發(fā)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，建議檢測腦脊液，以早期發(fā)現(xiàn)。建議行MRI檢測。第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日HLH-04方案鞘內(nèi)注射的意義尚不明確，建議繼續(xù)應(yīng)用。兩周誘導(dǎo)治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，或腦脊液異常無改善，于第3~6周每周鞘內(nèi)注射一次。鞘注藥物：強(qiáng)的松龍和MTX<1yr1-2yrs2-3yrs>3yrs