醫(yī)學遺傳學章腫瘤遺傳

醫(yī)學遺傳學章腫瘤遺傳第一頁，共七十九頁，2022年，8月28日惡性腫瘤(癌；Ca)一般都有遺傳物質(zhì)的突變。腫瘤的始動和發(fā)展涉及的遺傳物質(zhì)的改變主要有染色體和基因兩方面。腫瘤細胞由永生性，分化差的細胞組成，一般有良性、惡性之分。

惡性腫瘤幾乎涉及所有類型的細胞、組織及器

官系統(tǒng)，約85%為癌，起源于上皮組織；2%為肉瘤，來源于間葉組織；5%為淋巴瘤，來源于免疫系統(tǒng)；3%為白血病，來源于骨髓造血細胞。第二頁，共七十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)染色體畸變與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體畸變

(一)腫瘤細胞的克隆演進

腫瘤多是具有染色體畸變的缺陷細胞。有染色體畸變的缺陷細胞易演變成腫瘤。由一個細胞分裂而來的細胞群稱克隆。同一腫瘤的惡性細胞群起源于一個突變細胞。環(huán)境影響，細胞演化、變異成不同核型細胞系。

腫瘤細胞群是一個突變細胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。第三頁，共七十九頁，2022年，8月28日在腫瘤發(fā)展演變過程中，有的細胞被逐漸淘汰，有的細胞則逐漸形成了增殖優(yōu)勢細胞群(干系)。

惡性腫瘤細胞群在選擇和演變過程中,逐漸占據(jù)主導地位(數(shù)量最多)的細胞(群)系稱干系。

干系之外的細胞系稱旁系。

干系細胞的染色體數(shù)稱眾數(shù)。

腫瘤在演變過程中，干系和旁系可相互轉(zhuǎn)化。

有的腫瘤無明顯干系，有的2或2個以上干系。第四頁，共七十九頁，2022年，8月28日

(二)腫瘤細胞的染色體畸變

1、腫瘤細胞染色體數(shù)目的畸變

腫瘤細胞多是非整倍性的改變。如；超二倍體、亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、超三倍體亞四倍體、超四倍體等。第五頁，共七十九頁，2022年，8月28日第六頁，共七十九頁，2022年，8月28日腫瘤染色體數(shù)目畸變第七頁，共七十九頁，2022年，8月28日實體瘤(良性)多在三倍體范圍內(nèi)變化。腫瘤染色體數(shù)目增減并不是完全隨機改變。常見8、9、12、21增多和7、22、Y減少。

染色體非整倍體改變是腫瘤的主要標記之一。腫瘤的惡性程度、發(fā)展速度、轉(zhuǎn)移風險、復發(fā)率與非整倍體細胞占的比例呈正相關。第八頁，共七十九頁，2022年，8月28日

2、腫瘤染色體結(jié)構(gòu)的畸變

在56種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常。缺失、易位、倒位、重復、環(huán)狀、雙著絲粒等。

不同類型的腫瘤細胞常有不同的染色體結(jié)構(gòu)異常

稱腫瘤標記性染色體。

標記染色體可分為特異性和非特異性兩類。

經(jīng)常出現(xiàn)在同一類腫瘤細胞內(nèi)，對該腫瘤具有代表性的標記染色體稱特異性標記染色體。第九頁，共七十九頁，2022年，8月28日雙微體雙著絲粒無著絲粒片段腫瘤染色體的結(jié)構(gòu)畸變第十頁，共七十九頁，2022年，8月28日二、Ph1標記性染色體(參P139)約95%以上CML患者的染色體易位發(fā)生在9和22

之間，少數(shù)發(fā)生在22和其它染色體之間。

1960年在慢性粒細胞白血病(CML)患者細胞發(fā)現(xiàn)一個比22號還小的近端著絲粒染色體。是22和9染色體間相互易位后，形成一條衍生小染色體，稱費城1號(Ph1)

。兩染色體的斷裂點分別在9q34和22q11。

（22Pter→cen→q11::9q34→qter)

Ph1

是診斷(CML)的特異性標記染色體。

第十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日CML核型(Ph1)19202122XY46,(9;22),t(9q34;22q11)9226789101112131415161718第十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日ph19q3422q119/222246,t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)

(22pter22q11::9q349qter)CML的特異標記染色體Ph1第十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日9q34的C-abl與22q11的bcr(酪氨酸激酶基因)易位后在22上形成融合基因“abl/bcr”，生產(chǎn)210kD多肽。

Ph1染色體致病的分子機制c-ablIgλ(含高活性啟動子)bcrc-cis922c-ablIgλbcrc-cis融合基因

雜合多肽酪氨酸激酶活性↑,增強了C-abl基因轉(zhuǎn)錄功能,致abl產(chǎn)物增多，血細胞分裂加快→癌變。原癌基因(酪氨酸激酶基因)第十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日9q22q1234567891014151920C-bcr基因C-abl基因1b1a234567891011210kD蛋白C-abl酪氨酸激酶基因C-bcr原癌基因融合基因22q119q34斷裂點第十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日部分腫瘤常見的非隨機特異性標記結(jié)構(gòu)異常染色體慢性髓細胞白血病t(9;22)急性早幼粒細胞白血病t(15;7)前列腺癌del(10q-)視網(wǎng)膜母細胞瘤del(13)(q14-)惡性淋巴瘤(Burkitt)

t(8;14)(q24;q23)/t(8;22)(q24;q11)軟組織肉瘤t(12;22)(q13;q12)腎母細胞瘤(Wilms)del(11)(p13-14)小細胞肺癌del(3)(p14q23)肺腺癌del(6)(q23qter)胃癌del(7)(p15;q22)/t(1;3)(p11;q11)卵巢乳頭狀腺癌t(3;8)第十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日

染色體結(jié)構(gòu)畸變易導致多種細胞癌變。

如；Bloom綜合征(AR)患者染色體斷裂、重排將易患白血??；

Fanconi貧血(先天性全血細胞減少癥,AR)染色體自發(fā)斷裂后可導致鱗狀上皮瘤或白血病；視網(wǎng)膜母細胞瘤-13q14-；腦膜瘤------22q-或-22；

黑色素瘤-----+7/+22

等。第十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)癌基因(oncogene；onc)

能引發(fā)細胞癌變的DNA序列片段稱癌基因。

首報Rous病毒(RNA病毒)基因組中。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)啟動轉(zhuǎn)錄病毒核心蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶病毒外殼蛋白酪氨酸激酶長末端重復序列正常病毒基因癌基因雞肉瘤病毒(RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖

一、癌基因、原癌基因及其功能第十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日

病毒基因組中能致細胞癌變的核苷酸序列稱

病毒癌基因(V-oncogene；V-onc)。

脊椎動物及人正常細胞內(nèi)與V-onc相似的同源DNA序列稱原癌基因(proto-oncogne)。

原癌基因在胚胎發(fā)育階段是細胞生長、繁殖、發(fā)育、分化的必須基因。

發(fā)育成熟后原癌基因多處于無或低活性狀態(tài)。

原癌基因被異常激活致細胞癌變時稱細胞癌基因(C-oncogne；

C-onc

)。第二十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

通用名：

病毒癌基因:

V-onc；

細胞癌基因:C-onc

。

具體名：

病毒學名縮寫，用3個斜體小寫字母。

如；雞Rous肉瘤病毒的癌基因；縮寫src

。

其產(chǎn)物蛋白第一個字母用大寫字母表示；

如;

src

基因的產(chǎn)物蛋白—Src

。癌基因的命名原則第二十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日部分反轉(zhuǎn)錄病毒的癌基因癌基因野生型反轉(zhuǎn)錄病毒來源動物ablAbelson鼠白血病病毒鼠erbA

erbB

雞fes貓肉瘤病毒貓H-rasHarvey鼠肉瘤病毒鼠K-rasKirsten鼠肉瘤病毒鼠myb鳥類成髓細胞血癥病毒雞myc鳥類骨髓細胞瘤病毒雞sis猿猴肉瘤病毒猴srcRous肉瘤病毒雞雞肉瘤病毒第二十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日

原癌基因特點：①廣泛存在(800余種)基因組中。②基因的堿基序列高度保守,③基因的作用經(jīng)表達的產(chǎn)物體現(xiàn)。④調(diào)控正常細胞的生長、分化起重要作用,是細胞必需基因。⑤原癌基因→異常激活→癌基因第二十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日

二、原癌基因的分類(書141-142)

依基因產(chǎn)物的功能和生化特性分5類：

1、生長因子類

生長因子是細胞分泌的多肽，作為外源信號促進靶細胞分裂。

生長因子不斷分泌，靶細胞就不斷分裂。

如；sis、int2、hst基因產(chǎn)物是類生長因子，

能與靶細胞生長因子受體結(jié)合，促細胞增殖。異常激活↑→產(chǎn)物增多↑→無限增殖。第二十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日2、生長因子受體類

生長因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合，促細胞分裂。

一些癌基因產(chǎn)物即為類生長因子受體(酪氨酸激酶活性)。

異常表達時，會自發(fā)激活酪氨酸激酶活性，不斷的給細胞傳遞分裂信號致靶細胞無限增殖。原癌基因家族成員：

erbB、fms、kit、met、ert、ros、trk。

如erbB;(鳥類溶血病毒癌基因，其產(chǎn)物類似生長因子受體--成纖維肉瘤)。第二十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日3、信號轉(zhuǎn)導因子(信號傳遞因子)類基因產(chǎn)物多是蛋白質(zhì)激酶(酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶)，是級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導通路的組成部分，

可把ATP的磷酸基轉(zhuǎn)到其它氨基酸上(磷酸化作用),引發(fā)系列信息轉(zhuǎn)導通路(腺苷酸環(huán)化酶;

ATP→cAMP)

改變，原癌基因→癌基因→細胞無限分裂。

與膜受體相關：src、abl、ros、yes、fes、ras癌基因。與胞質(zhì)受體相關：有mos、raf和pim癌基因。第二十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日4、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(核內(nèi)癌基因)類

產(chǎn)物是核蛋白(DNA結(jié)合蛋白),促目的基因轉(zhuǎn)錄。

癌基因產(chǎn)物與目的基因結(jié)合，把細胞外信號轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)基因表達轉(zhuǎn)錄的效應，稱轉(zhuǎn)錄因子(AP)。

家族成員：erbA、ets、fos、jun、myc

等。

如；C-fos和C-jun合成轉(zhuǎn)錄因子-1，促進多種目的基因表達，最終促進細胞分裂。

在造血系統(tǒng)，具轉(zhuǎn)錄因子功能的原癌基因常因

染色體易位被激活(ph1)→細胞癌變。第二十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日5、細胞凋亡調(diào)控因子

個體發(fā)育胚胎和正常組織，細胞增殖與死亡(凋亡)受機體的精密調(diào)控，維持動態(tài)平衡。凋亡是機體維持細胞平衡最重要的調(diào)節(jié)機制。

研究發(fā)現(xiàn)；不受凋亡調(diào)節(jié)的細胞易獲得無限增殖能力并形成腫瘤。

發(fā)現(xiàn)唯一與細胞凋亡有關的癌基因-C-bcl-2。bcl-2異常高表達，B淋巴細胞凋亡程序破壞，→B淋巴細胞瘤。第二十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、原癌基因的激活機制

1、突變

如；ras家族的不同成員均編碼P21蛋白(信號轉(zhuǎn)導因子；G蛋白激酶，GTP→GDP)。C-H-ras基因點突變→膀胱癌；

C-K-ras基因點突變→肺腺癌30%及結(jié)腸癌50%。

C-N-ras基因點突變→急粒25%等。

原癌基因突變(置換、缺失、插入)→癌基因。第二十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日

致癌的機理；點突變致P21蛋白氨基酸類型改變，空間構(gòu)型改變，GTP→GDP過程失活，GTP始終維持

激活狀態(tài)，不斷傳遞分裂信號→細胞過度增殖。

據(jù)統(tǒng)計，15%~20%腫瘤患者有一個ras基因突變；

30%的肺腺癌、

50%的結(jié)腸癌、

90%的胰腺癌中有K-ras的突變。急粒及骨髓異常增生綜合征25%有N-ras突變。

多數(shù)甲狀腺癌H-ras、K-ras、N-ras

3種突變。

突變結(jié)果是ras具信號轉(zhuǎn)導功能產(chǎn)物(Ras)增高。第三十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

2、基因擴增

如;腫瘤細胞C-myc基因可擴增數(shù)十-數(shù)百倍。

N-myc基因擴增導致神經(jīng)細胞瘤。原癌基因的拷貝數(shù)增多(擴增)，致產(chǎn)物增多。

原癌基因擴增→基因產(chǎn)物過量表達。胚胎神經(jīng)組織的發(fā)生腫瘤細胞內(nèi)可見基因擴增后,在分裂期形成的均質(zhì)染色區(qū)(HSR)和雙微體(DMs)。第三十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日3、染色體易位

染色體易位導致原癌基因的異常激活或

基因重排→融合基因，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)使細胞惡變→無限增殖。(1)啟動子插入→原癌基因異常激活

(2)基因融合→異?；钚缘碾s合蛋白第三十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日

(1)啟動子的插入

如：C-myc由8號染色體易位到14號免疫球蛋白重鏈基因(IgH)附近。易位致原癌基因內(nèi)或附近插入強大啟動子，

或原癌基因插入到強大啟動子附近。原癌基因被異常激活，高度表達致產(chǎn)物增多。免疫球蛋白基因功能活躍，有一非常強大的啟動子，致易位來的C-myc轉(zhuǎn)錄活性明顯提高，產(chǎn)物增多，淋巴細胞惡變?yōu)锽urkitt's淋巴瘤。

第三十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日75％的Burkitt淋巴瘤14q＋染色體46,t(8;14)(q24;q32)第三十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日第三十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日

(2)融合基因

9和22染色體之間

易位，組成一異常的

融合基因abl-bcr。融合基因→210KD

異常蛋白致正常粒細胞惡變→慢粒白血病。922第三十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日

原癌基因的激活機制原癌基因

DNA細胞增殖精確調(diào)控

增殖平衡

正常生長分化凋亡

異常激活突變

易位擴增癌基因細胞過度增殖

腫瘤

易位(癌基因；啟動子)第三十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日第三節(jié)腫瘤抑制基因(抗、抑癌基因)

抗癌基因丟失或突變，細胞癌變,因此抗癌基因也稱隱性癌基因。如RB、P53等。左圖：無p53的myc和ras基因表達物增多右圖：有p53的myc和ras基因表達物極少抑制細胞增殖和腫瘤形成的基因。無p53時有p53時抗癌基因p53對myc和ras基因表達的影響第三十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日一、抗癌基因的發(fā)現(xiàn)(略）

二、部分重要的抗癌基因

1、p53基因

鑒定和分離的第一個抗癌基因?；蚨ㄎ唬?7p13.1，長20kb。

產(chǎn)物分子量：393aa；53×103蛋白，故稱P53。

功能：P53蛋白是轉(zhuǎn)錄因子，參與細胞周期調(diào)控。

第三十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日

P53主要執(zhí)行DNA損傷“檢查點”功能，DNA損傷時,

P53蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列與細胞周期運行有關的基因，抑制細胞分裂，使細胞停滯在G1期(G1→//→S)，執(zhí)行DNA修復。若修復失敗，則通過激活與細胞凋亡有關的基因誘導細胞凋亡，避免細胞癌變而起到抗癌作用。

突變(丟失或失活)的P53基因則有致癌作用。

結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有P53的突變。

約50%左右人類惡性腫瘤中存在著P53基因變異，占第一位。

第四十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

P53基因功能失活的機制：

①P53基因突變：P53缺失，抑制分裂功能喪失。②MDM2癌基因的負調(diào)控：

P53蛋白→促MDM2基因表達→MDM2蛋白合成

→MDM2蛋白-P53蛋白復合物→P53蛋白失活。MDM2蛋白有催化P53蛋白降解的作用。

③癌蛋白與P53蛋白的拮抗作用：

研究發(fā)現(xiàn)；SV40大T抗原、腺病毒E1B轉(zhuǎn)化蛋白、

人乳頭瘤病毒E6蛋白等致癌蛋白均可與P53蛋白結(jié)合，抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解。第四十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日2、視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（RB基因）基因定位：13q14.1

基因長度：27個外顯子；105Kb

分子量：105×103~110×103；含928AA。

RB蛋白是核內(nèi)磷蛋白(P105),腫瘤細胞缺乏。

RB基因功能：

RB蛋白是周期調(diào)節(jié)因子，未磷酸化或低磷酸化時與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，阻止細胞G1→//→S。

當有絲分裂源刺激活化CDK后，CDK使RB蛋白磷酸化，E2F與RB蛋白解離，E2F復活，細胞G1→S。第四十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日

抗基因及產(chǎn)物(書p147-150)基因定位失活或丟失發(fā)生的腫瘤

Rb13q14

視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤、小細胞肺癌、乳腺癌等.

WT111p13

兒童腎細胞瘤、肺癌等.

P5317p13.1

多種腫瘤

NF117q11.2

神經(jīng)纖維瘤、肉瘤、膠質(zhì)瘤

P21

6p21.1

多種腫瘤

APC

5q21

家族性腺瘤息肉

DCC

5q21-22

家族性腺瘤息肉

第四十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學說

(P153)一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源學說

“單克隆學說”認為：同一腫瘤的惡性細胞群起源于一個突變細胞。

腫瘤細胞群是一個突變細胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。因環(huán)境影響，細胞不斷發(fā)生變異，進而演化成不同核型細胞系。★腫瘤組織起源于單個突變細胞(單克隆)?！锪黾毎旱募毎?jīng)常處于選擇和變異之中?！锪黾毎和ㄟ^淘汰和保留，可逐漸演變出占主導地位的干系細胞群。第四十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日

二、癌基因理論癌基因的發(fā)現(xiàn)是腫瘤研究的重大突破。

癌基因理論認為；癌細胞的發(fā)生和發(fā)展與體細胞積累的各種遺傳物質(zhì)的突變相關。

原癌基因→異常激活→癌基因；癌基因在表達時間、部位、產(chǎn)物數(shù)量及產(chǎn)物的

結(jié)構(gòu)和功能方面都發(fā)生了異常。

原癌基因→癌基因→細胞無限增殖→癌變。第四十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日

三、腫瘤發(fā)生的二次突變學說(Knudson;努森)

努森

“二次突變學說”主要論點：

正常細胞→癌細胞，須經(jīng)2或2次以上突變。

第一次突變；在生殖細胞或父母遺傳而來，

也可發(fā)生在體細胞。

第二次突變；均發(fā)生在體細胞。

依突變時間的不同；惡性腫瘤可分為遺傳型和非遺傳型，它們有各自臨床特點。第四十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日二次突變假說生殖細胞體細胞第1次突變第1次突變第2次突變遺傳性腫瘤非遺傳性腫瘤第四十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日惡性腫瘤都是基因突變(染色體畸變)的結(jié)果，

一些惡性腫瘤常遵循孟德爾規(guī)律遺傳。

較為常見的遺傳性惡性腫瘤有視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤等。

如；RB臨床有遺傳型和散發(fā)型。

RB遺傳型腫瘤特點；

突變在配子和體細胞；早發(fā)，多雙眼。

RB散發(fā)型腫瘤特點；

突變2次均在體細胞；晚發(fā)，多單眼。第四十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日RB的2種類型遺傳型非遺傳型第四十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日四、腫瘤發(fā)生的染色體理論(Boveri;博韋里)

博韋里認為；染色體畸變是引發(fā)正常細胞→癌細胞的主要原因。

腫瘤細胞多是非整倍性的改變。如超二倍體、

亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、亞四倍體等。

腫瘤細胞染色體結(jié)構(gòu)異常亦常見；缺失、易位、倒位、重復、環(huán)狀、雙著絲粒等。

不同類型腫瘤細胞常有不同染色體結(jié)構(gòu)異常。染色體漸進累積的畸變可能對腫瘤克隆的演進起促進作用？第五十頁，共七十九頁，2022年，8月28日五、腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學說正常細胞需多步驟變化才能發(fā)展演變成癌細胞。

多數(shù)腫瘤發(fā)生與原癌基因異常激活或抗癌基因的丟失或突變失活有關。是多種癌相關基因間共同作用結(jié)果。

如；用C-ras癌基因轉(zhuǎn)染大白鼠胚胎成纖維細胞→細胞過量增殖，不癌變。用ras+myc共同轉(zhuǎn)染成纖維細胞→癌變。

說明細胞癌變至少需兩種癌基因的聯(lián)合作用。第五十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日

多步驟假說認為，細胞癌變需要多個癌相關基因的協(xié)同作用下，經(jīng)多階段的演變。惡性腫瘤的起始階段，原癌基因激活的方式主要是病毒的插入和點突變。當發(fā)生染色體重排、基因重組和基因擴增時，則意味著腫瘤進入惡性演進階段。第五十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日多步驟致癌學說的基本觀點；

不同腫瘤發(fā)生的癌基因活化途徑不同；一是轉(zhuǎn)錄水平的改變(量變)主要是強啟動子插入和基因擴增激活方式。癌基因活性增高，產(chǎn)物過量→細胞惡性轉(zhuǎn)化。原癌基因激活后，只有基因產(chǎn)物數(shù)量變化而沒有基因產(chǎn)物質(zhì)量的改變。二是轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的功能改變(質(zhì)變)主要是點突變和基因重組激活方式。生產(chǎn)結(jié)構(gòu)異常的致癌蛋白→細胞惡性增殖。原癌基因激活后，涉及基因產(chǎn)物的質(zhì)變。第五十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日

結(jié)腸直腸腫瘤—癌變模式圖

結(jié)腸或直腸腺瘤經(jīng)一系列連續(xù)遺傳改變→癌變

【12的癌基因(Ras)激活和5、17、18抗癌基因(APC、DCC、P53)的丟失】染色體改變方式基因作用抗癌基因原癌基因

DNA甲基化第五十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日結(jié)直腸腺瘤發(fā)生癌變的多步過程圖解12pAPC

突變失活5qDCC突變失活P53突變失活ras

突變激活17p18DNA正?；虮灰种频谖迨屙?，共七十九頁，2022年，8月28日

腫瘤的形成是同一細胞多次突變的累積，病變的細胞逐漸演變最終導致癌變。

基因突變→增生→癌前病變(瘤)→突變→癌

細胞突變→腸息肉(良性)→突變→結(jié)、直腸癌

細胞突變→基底細胞瘤(良)→突變→黑色素瘤

細胞突變→神經(jīng)纖維瘤(良)→突變→纖維肉瘤、鱗狀細胞癌、神經(jīng)纖維肉瘤等。第五十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日人類腫瘤發(fā)生的多種遺傳損傷腫瘤顯性隱性乳腺癌

neu、mycRB1、11P-、3P-結(jié)腸癌

K-rasFAP、P53、DCC肺癌

myc、c-mycP53、RB1、3P21星狀細胞瘤

erbB1、gliP53、11、13、22

myc、neu、N-myc

染色體畸變

ras、sis、TGFα神經(jīng)母細胞瘤

N-myc、N-ras

1P36.1癌發(fā)生多是癌基因、抗癌基因及染色體畸變聯(lián)合作用第五十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、AD遺傳的惡性腫瘤綜合征罕見（1/15000），AD

1、視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma；RB)

早期經(jīng)瞳孔可見黃白色反光稱“貓眼”，后期結(jié)膜充血。第五十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日

遺傳性RB；占20-25%

非遺傳性RB；占75-80%

RB臨床表現(xiàn)：（參書P150）2歲前發(fā)病的占70%；

多雙側(cè)

2歲后發(fā)病的占75-80%；

常單側(cè)第五十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日視網(wǎng)膜母細胞瘤雙眼

AD

2歲前遺傳型單眼

非遺傳

2歲后非遺傳型發(fā)病部位

方式發(fā)病年齡類型RB基因：13q14.1；rb∥rb

或-∥-發(fā)病；

雜合子(RB∥rb或RB∥-)不發(fā)病。蛋白質(zhì)：

105kD，核內(nèi)磷蛋白，調(diào)節(jié)細胞周期。

RB蛋白低磷酸化時抑制細胞增殖；磷酸化高時促進細胞增殖。第六十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

2、腎母細胞瘤(Wilms瘤;WT）

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀腫塊。發(fā)病率為1/10000；占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%發(fā)生在20歲前。分遺傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)

38%62%第六十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日Wilms瘤患者del(11)(p13)，丟失抗癌基因(WT1)?；蚨ㄎ唬篧T1-11p13

Wilms瘤患者腫瘤組織為WT基因

純合缺失(11p-//11p-)。

患者正常組織細胞為雜合子(11p//11p-)

,符合二次突變論。

發(fā)現(xiàn)多個與該病相關的基因；WT2-11p15.5、WT3-16q、WT4-17q12-21、WT5-7p14.1第六十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日3、家族性腺瘤性息肉綜合征

以結(jié)腸、直腸息肉為特征；息肉100%癌變。

遺傳方式：AD

基因定位：5q22.2(抗癌基因；APC)息肉多出現(xiàn)于20歲前，息肉屬癌前病變。息肉→癌-平均39歲。該病一變異型；息肉增長緩慢→癌，平均55歲。第六十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日二、AR遺傳的惡性腫瘤綜合征

（1）布盧姆(Bloom綜合征；BS)

遺傳方式：AR

基因定位：15q26.1(BLM）猶太人多見；共報導200余例?；颊甙?免疫缺陷，對日光過敏，日照后面部皮膚出現(xiàn)蝴蝶紅斑。

患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它惡性腫瘤。自發(fā)姐妹染色體單體互換(SCE)率是正常人10倍。

主要因

DNA內(nèi)切酶缺陷所致。

BLM有60余種致病突變。第六十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日Bloom綜合征日照后面部蝴蝶紅斑第六十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日Bloom綜合征核型；SCE增高第六十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日交換致減數(shù)分裂時出現(xiàn)多數(shù)四射體第六十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日

(2)Fanconi貧血(FA;范康尼綜合征Ⅰ型；AR)

先天性再生不良性貧血；全血細胞減少癥再生障礙性貧血-先天畸形綜合征基因定位：9P13(FANC)

有13種基因突變型可能與發(fā)病相關；FANC-A、B、C-CI/CJ/CL/CM/CN等。

發(fā)病率:

1/35萬；雜合子頻率1/300。病因：特異性核酸內(nèi)切酶功能低下。染色體自發(fā)斷裂、重組、核內(nèi)復制率均↑。第六十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日拇指畸形患者全血細胞減少，淋巴結(jié)萎縮，免疫缺陷，生長遲緩，肢體多發(fā)畸形。

貧血多發(fā)生在5-10歲，血小板減少?；及籽「怕矢哂谡Ｈ?0倍，易患惡性淋巴瘤。第六十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日

★染色體自發(fā)斷裂率高，多單體斷裂、裂隙，雙著絲粒、斷片、核內(nèi)復制也常見。★約10%患者→白血病。第七十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

（3)毛細血管擴張共濟失調(diào)癥(AT；AR遺傳）基因定位：11q22-23發(fā)病率：1/4萬。

患者進行性小腦共濟失調(diào)，皮膚毛細血管擴張，嚴重免疫缺陷?；紣盒粤馨土龊土馨托园籽C率高1200倍。

患者對γ線敏感。病因：缺乏γ核酸內(nèi)切酶，切除修復功能缺陷。

γ線照射后，染色體SCE和斷裂率增加。第七十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日

(4)著色性干皮病(Xp；A-G-7型；MIM278700～50）遺傳方式：AR

基因定位：XPA-9q22.3