臨床試驗數據核查指導原則

附件3仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據核查指導原則為貫徹落實《國務院辦公廳對于展開仿造藥質量和療效一致性評論的建議》（國辦發(fā)〔2016〕8號），進一步規(guī)范仿造藥質量和療效一致性評論（以下簡稱一致性評論）臨床試驗數據核查要求，保證藥品檢查質量，擬訂本指導原則。一、 目的一致性評論臨床試驗數據核查的主要目的是對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數據展開核查，確認其真切性、規(guī)范性和完好性。二、 組織（一） 國家食品藥品監(jiān)察管理總局負責全國一致性評論臨床試驗數據核查的兼顧和監(jiān)察管理。（二） 國家食品藥品監(jiān)察管理總局食品藥品審察檢驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導全國一致性評論臨床試驗數據核查工作，負責組織對國內仿造藥品的臨床試驗數據進行抽查；負責組織對入口仿造藥品的國內臨床試驗數據進行核查；負責組織對入口仿造藥品的外國臨床試驗數據進行抽查；負責對一致性評論辦公室、國家食品藥品監(jiān)察管理總局藥品審評中心在技術評審過程中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗數據問題展開有因核查。（三） 省級食品藥品監(jiān)察管理部門負責組織對所受理的國內仿造藥品的臨床試驗數據進行核查。三、 程序（一）國內仿造藥品省級食品藥品監(jiān)察管理部門對一致性評論資料和增補申請資料進行接收、受理和形式審察。一般在形式審察后30日內組織臨床試驗數據核查。省級食品藥品監(jiān)察管理部門聯(lián)合申請人提交的一致性評論申報資料、《仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據核查申報表》（附1）擬訂核查方案，選派核查組。核查組一般由2?4名核查員構成，核查組依照核查方案展開核查，并達成《仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題》 （附2）、《仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據現(xiàn)場核查報告》（附3）。省級食品藥品監(jiān)察管理部門對《仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據現(xiàn)場核查報告》進行審察。核查中心依照各省一致性評論臨床試驗現(xiàn)場核查進展狀況，按期擬訂抽查計劃，展開監(jiān)察檢查工作。（二）入口仿造藥品國家食品藥品監(jiān)察管理總局行政事項受理服務和投訴檢舉中心對一致性評論資料和增補申請資料進行接收、受理和形式審察，形式審察后將資料送核查中心。對申請人提交的入口仿造藥品的國內臨床研究數據，核查中心一般在收到資料后30日內組織核查。核查中心聯(lián)合申請人提交的一致性評論申報資料、 《仿造藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查申報表》擬訂現(xiàn)場核查方案，選派核查組。核查組一般由 2?4名核查員構成，核查組依照核查方案展開核查，并達成《仿造藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題》《仿造藥質量和療效臨床試驗數據現(xiàn)場核查報告》。對申請人提交的入口仿造藥品的外國臨床試驗數據，核查中心依照申報狀況，按期擬訂抽查計劃，展開境外現(xiàn)場核查工作。現(xiàn)場核查結束后，核查中心將核查結果轉交一致性評論辦公室。四、基本要求（一） 保證受試者的安全與權益獲得保護全部的試驗方案及其改正均應經倫理委員會進行倫理審察后方可實行， 并且一定在獲得受試者候選人或其合法代表人簽訂的知情贊同書后才能開始試驗。（二） 保證評論產品的一致性用于生物等效性試驗和臨床有效性試驗的一致性評論的產品應與擬供給市場的產品擁有一致的生產條件、生產批量、生產工藝處方、原輔料根源和生產設施。波及更改的，應該與更改后的保持一致。（三） 保證數據的真切性、靠譜性和臨床試驗展開的合規(guī)性1.真切性展開一致性評論工作應該堅持誠實守信，保證申報資料與原始記錄的真切性，禁止任何虛假行為?？孔V性應保證申報資料與原始數據一致。應該規(guī)范一致性評論過程中的記錄與數據的管理，保證數據記錄正確真切、清楚可追憶、原始一致、實時同步記錄、能歸屬到人、完好長久，并且采納必需的舉措保證數據完好性。合規(guī)性一致性評論中波及的臨床試驗過程應該切合《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）及有關指導原則的要求。五、核查重點（一）人體生物等效性（BE）/人體藥代動力學（PK）試驗、臨床有效性試驗一一通用內容臨床試驗條件與合規(guī)性（含各方在臨床試驗項目中職責落實）臨床試驗單位肩負藥物臨床試驗的條件與合規(guī)性臨床試驗須在擁有資質的醫(yī)院內進行，落實臨床試驗條件能否支持試驗項目實質的實行過程。擁有合法的存案證明或《藥物臨床試驗批件》。查對項目開始實行時間與國家食品藥品監(jiān)察管理總局存案證明或《藥物臨床試驗批件》時間符合性。倫理審察批件及記錄的原始性及完好性有列席倫理審察會議的簽到表和委員議論的原始記錄。委員表決票及審察結論保留完好且與倫理審批件一致。臨床試驗合同經費一定覆蓋臨床試驗全部開銷（含檢測、受試者營養(yǎng)役通費補助、研究者察看費等）。申辦者/合同研究組織（CRO）依照《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》原則、方案及合同肩負相應職責的文件和記錄（如合同或方案中規(guī)定的項目質量管理責任及監(jiān)查、稽察有關記錄等）。臨床試驗部分（以研究數據的真切完好性為關注點）受試者的挑選/入組有關數據鏈的完好性申報資料的總結報告中挑選、當選和達成臨床試驗的例數與分中心小結表及實際臨床試驗例數一致，若不一致須追究例數改正的環(huán)節(jié)。方案履行的當選、清除標準切合技術規(guī)范（照實記錄體檢、血尿慣例、血生化、心電圖等詳盡內容）。受試者代碼鑒認表或挑選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒識信息（如姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式等），由此核查參加臨床試驗受試者的真切性。對受試者的有關醫(yī)學判斷和辦理一定由本機構擁有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護人員履行并記錄，核查醫(yī)護人員執(zhí)業(yè)允許證及其參加臨床試驗的實質狀況。受試者在方案規(guī)定的時間內不得重復參加臨床試驗。知情贊同書的簽訂與試驗過程的真切完好性已簽訂的知情贊同書數目與總結報告中的挑選和當選病例數一致。全部知情贊同書簽訂的內容完好、規(guī)范（含研究者電話號碼，簽訂日期等） 。知情贊同簽訂時間不得早于倫理贊同時間，記錄違規(guī)例數。知情贊同書按規(guī)定由受試者自己或其法定代理人簽訂（必需時，多方核實受試者參加該項試驗的實質狀況）。臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源臨床試驗的原始記錄，如履行方案、病例報告表（ CRF）、采血記錄、接種記錄、察看記錄、受試者日志卡等保留完好；核查任何一項不完好、不真切的數據。核查CRF記錄的臨床試驗過程（如訪視點、接種時間、采血點、察看時間等）與履行方案的一致性；核查任何一項不一致、不真切的數據。核查CRF中的檢查數據與檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室（LIS、PACS等信息系統(tǒng)）/等檢查數據一致；核實任何一項不一致/不可以溯源的數據。核查CRF中的數據和信息與住院病歷（HIS）中入組、知情贊同、用藥醫(yī)囑、訪視、病情記錄等關系性記錄；核實完好不可以關系的受試者臨床試驗的實質過程。核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷（研究病歷）的關系性（必需時，可經過醫(yī)院HIS系統(tǒng)核查門診就診信息）。受試者用藥應有原始記錄，如受試者日志卡或醫(yī)囑或原始病歷（住院 /門診/研究病歷）等；核查記錄的完好性（用藥時間、用藥量等）及其原始性。CRF/研究病歷中的臨床檢查數據與總結報告一致（款持續(xù)核查）；落實任何一項不一致數據發(fā)生的原因。核查CRF的不良事件（AE）的記錄及判斷與原始病歷/總結報告一致，核實并記錄漏填的AE例數。CRF中違反方案和嚴重不良事件（SAE）例數等重點數據核查CRF中歸并用藥記錄與門診/住院病歷記錄能否一致，核實并記錄漏填的會并用藥例數；若一致則核實其與總結報告能否一致。核查CRF中違反方案的歸并禁用藥的記錄與門診/住院病歷記錄能否一致，核實并記錄漏填歸并方案禁用藥的例數；若一致則核實其與總結報告能否一致。CRF中偏離和/或違反方案有關記錄和辦理與實質發(fā)生例數（門診/住院病歷）及總結報告一致；核實并記錄漏填的例數。CRF中發(fā)生的SAE辦理和報告記錄，與原始病歷（住院病歷、門診/研究病歷）、總結報告一致；核實并記錄瞞填的例數。試驗用藥品的管理過程與記錄試驗用藥品的根源和藥檢擁有合法性。試驗用藥品的接收、保留、發(fā)放、使用、留樣和回收有原始記錄；核實原始記錄各環(huán)節(jié)的完好性和原始性。試驗用藥品接收、保留、發(fā)放、使用、留樣和回收原始記錄的數目一致，核實并記錄各環(huán)節(jié)數目的偏差。試驗用藥品運輸和儲藏條件應切合試驗方案的要求。試驗用藥品批號與藥檢報告、總結報告等資料一致。臨床試驗的生物樣本收集、保留、運送與交接記錄生物樣本收集、預辦理、保留、轉運過程的各環(huán)節(jié)均有原始記錄；追憶各環(huán)節(jié)記錄的完好性和原始性。血樣收集時間與計劃時間的變化與總結報告一致。依據化學藥品性質需進行特別辦理的生物樣本收集、預辦理應在方案中有規(guī)定，且原始記錄與方案要求一致。數據庫部分（以原始數據、統(tǒng)計剖析和總結報告與鎖定的數據庫一致性為關注點）數據庫鎖定后能否有改正及改正說明；核實和記錄無說明私自改正的數據。鎖定數據庫的入組、達成例數與實質發(fā)生的入組、達成例數對應一致；核實和記錄不一致的例數。核查鎖定數據庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標及安全性指標一致性（如有改正需進一步核查疑問表的改正記錄）；記錄檢查例數和私自改正的數據。查對統(tǒng)計報告例數與鎖定數據庫的一致性。查對總結報告例數與鎖定數據庫的一致性。拜托研究其余部門或單位進行的研究、檢測等工作，能否有拜托證明資料。拜托證明資料反應的拜托單位、時間、項目及方案等能否與申報資料記錄一致。被拜托機構出具的報告書或圖譜能否為加蓋其公章的原件。對被拜托機構進行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究狀況。出現(xiàn)以下狀況，視為拒絕或躲避核查遲延、限制、拒絕核查人員進入被核查場所或許地區(qū)的，或許限制核查時間的；無正當原因不供給或許規(guī)準時間內未供給與核查有關的文件、 記錄、單據、憑據、電子數據等資料的；以宣稱有關人員不在成心停止經營等方式欺詐、誤導、躲避核查的；拒絕或許限制拍攝、復印、抽樣等取證工作的；其余不配合核查的情況。（二）人體生物等效性（BE）人體藥代動力學（PK）試驗一一專有內容BE、PK生物樣本檢測部分（檢測數據的真切完好性為重點）具備與試驗項目相適應實驗室檢測設施與條件剖析測試的重點實驗設施、儀器應有有關保護記錄。依照《藥物I期臨床試驗管理指導原則》 （試行），2011年12月2日此后的試驗項目須開啟源計算機（收集原始數據的計算機）和工作站的稽察系統(tǒng)。生物樣本檢測實驗過程記錄的真切完好性生物樣本檢測實驗須有完好的原始記錄（包含實驗單位、人員、日期、條件及實驗結果等）；核實記錄的完好和原始性。生物樣本剖析方法學確證的原始數據與總結報告一致。核查血藥濃度數據與對應標準曲線計算的一致性；現(xiàn)場從頭計算用以核實試驗數據的真切性。生物樣本的管理軌跡可溯源生物樣本有接收、入庫、寄存的原始記錄，且記錄完好（含樣本表記、數目、根源、轉運方式和條件、抵達日期和抵達時樣本狀態(tài)等信息）儲存的生物樣本有領取、存入的原始記錄。在規(guī)按限期內，該項目保留的生物樣本留樣及其原始記錄；核查保存生物樣本的實質數目及記錄的原始性。剖析測試圖譜的可溯源性圖譜上的文件編碼/測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對應關系可以追憶；核實和記錄不行追憶的環(huán)節(jié)。全部紙質圖譜包含完好的信息（進樣時間、峰高 /峰面積等）；核實和記錄不完整的信息。核查未知樣本、方法學考證樣本及隨行標準曲線、 QC樣本的圖譜，并在源計算機溯源，查對其與工作站電子圖譜的一致性；記錄檢查數目以及不一致和不行溯源的數目。核查未知樣本、隨行標曲、QC樣本圖譜其進樣/收集時間與文件編碼次序、試驗時間次序的對應一致性；追蹤和記錄全部不一致的數據。紙質圖譜數據與總結報告一致性，記錄不一致數目。核查并記錄影響Cmax、AUC等BE評論數據手動積分。復測生物樣本應有復測數目、復測原因、采納數據的說明。血藥濃度/藥代動力學/生物等效性的剖析計算數據及結果在相應的軟件上可重現(xiàn)，且與總結報告一致。六、判斷原則（一）對臨床研究過程中原始記錄、數據進行現(xiàn)場核查，發(fā)現(xiàn)以下情況之一的，核查結論判斷為“不經過”：發(fā)現(xiàn)真切性問題；拒絕、不配合核查，致使沒法持續(xù)進行現(xiàn)場核查。（二）現(xiàn)場核查存在的問題，建議聯(lián)合該品種的詳細審評狀況，評判對有效性

和安全性指標的影響。附: 1.仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據核查申報表2. 仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題仿造藥質量和療效一致性評論臨床試驗數據現(xiàn)場核查報告附1仿造藥質量和療效一致性評論

臨床試驗數據核查申報表（合用于生物等效性試驗）藥品名稱接收號/受理號劑型規(guī)格試驗名稱存案號/臨床批件號總支付花費（萬元）申請人組織機構代碼/一致社會信譽代碼申請人地址聯(lián)系方式 聯(lián)系人手機郵箱申請機構監(jiān)查員CRO（若有）CRO監(jiān)查員姓名CRO組織機構代碼/一致社會信譽代碼CRO地址CRO項目負責人電話臨床部分臨床試驗機構組織機構代碼/一致社會信譽代碼臨床試驗機構地址項目實行科室名稱主要研究者

藥物臨床試驗項目臨床部分起止時間臨床部分合同金額（萬元）倫理審察批件號知情贊同書簽訂人數試驗計劃例數挑選例數當選例數達成例數試驗用藥物保留原始記錄能否切合項目要求能否留樣試驗藥物批號參比藥物批號填寫用量最小單位試驗藥物接收量使用量節(jié)余量返還量參比藥物接收量使用量節(jié)余量返還量生物樣本收集能否有原始記錄口有口無樣本預辦理記錄口有口無樣本保留/轉運記錄口有口無項目的監(jiān)查記錄口有口無項目的稽察記錄口有口無分析測試部分剖析測試實驗室組織機構代碼/一致社會信譽代碼主要研究者剖析測試實驗室地址藥物臨床試驗項目分析測試起止時間剖析測試部分合同金額（萬元）樣本保留/轉運記錄口有口無生物樣本保存/肖毀記錄口有口無樣本辦理/測試實驗原始記錄口有口無測試儀器稽察軌跡能否應用口有口無方法學確證、QC樣本、隨行曲線、測試樣本圖譜□可溯源口不行溯源總結報告、紙質圖譜與電子圖譜能否一致口是□否

項目的監(jiān)查記錄口有口無項目的稽察記錄口有口無項目的監(jiān)查記錄口有口無項目的稽察記錄口有口無仿造藥質量和療效一致性評論

臨床試驗數據核查申報表（合用于臨床有效性性試驗）藥品名稱接收號/受理號劑型規(guī)格試驗名稱存案號/臨床批件號總支付花費（萬元）申請人組織機構代碼/一致社會信譽代碼申請人地址聯(lián)系方'式聯(lián)系人手機郵箱

申請機構監(jiān)查員CRO（若有）CRO監(jiān)查員姓名CRO組織機構代碼/一致社會信譽代碼CRO地址CRO項目負責人電話手機郵箱統(tǒng)計剖析單位注冊地址統(tǒng)計負責人姓名電話手機郵箱臨床中心實驗室（若有）地址組織機構代碼/一致社會信譽代碼組長單位機構名稱參加單位的數目試驗計劃總例數挑選例數當選例數達成例數項目承擔機構臨床試驗機構1組織機構代碼 /一致社會信譽代碼臨床試驗機構地址項目承擔機構項目實行科室名稱主要研究者項目肩負機構花費金額（萬元）均勻單例花費（萬元）藥物臨床試驗項目臨床部分起止時間倫理審察批件號（含增補批件號）方案履行版本號

知情贊同書簽訂數目知情贊同書版