免疫細(xì)胞膜分子

免疫細(xì)胞膜分子第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第七章免疫細(xì)胞膜分子—主要組織相容性復(fù)合體

第一節(jié)MHC的基因構(gòu)成與功能

第二節(jié)HLA多態(tài)性的遺傳特點(diǎn)第三節(jié)HLA在醫(yī)學(xué)上的意義第四節(jié)移植免疫第五節(jié)其他免疫細(xì)胞膜分子第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日概述組織相容性抗原：通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原。代表同種特異性。主要組織相容性抗原系統(tǒng)MHS：能引起較強(qiáng)移植排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：表達(dá)于脊椎動(dòng)物有核細(xì)胞表面的一類具有高度多態(tài)性、含有多個(gè)基因座位，緊密連鎖的基因群。第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原。第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第一節(jié)MHC的基因構(gòu)成與功能一.小鼠H-2復(fù)合體定位：第17號(hào)染色體構(gòu)成：K、I、S、D/L等位基因區(qū)I第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：

K、D、L位點(diǎn)---編碼Ⅰ類分子的α鏈，各含20個(gè)以上的復(fù)等位基因，決定排斥反應(yīng)是否發(fā)生。

Ⅱ類基因：

I位點(diǎn)I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈

I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：

S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene),位于Ⅰ區(qū)

Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen),Ir基因編碼產(chǎn)物第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日二.人類HLA復(fù)合體

定位：第6號(hào)染色體短臂分成三類基因區(qū)：

Ⅰ類基因：經(jīng)典—B、C、A位點(diǎn)非典型—E、F、G位點(diǎn)等產(chǎn)物能調(diào)節(jié)NK殺傷活性。

Ⅱ類基因：經(jīng)典—DP、DQ、DR位點(diǎn)非典型—DN、DM、DO位點(diǎn)等

Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等36

第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日LMP巨大多功能蛋白酶基因largemultifunctionalprotease降解內(nèi)源性抗原肽。

TAP抗原肽運(yùn)載體基因transportersofantigenpeptides內(nèi)源性抗原提呈，將抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日Tapasin:TAP結(jié)合蛋白Cyp21:2l-羥化酶第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日

（一）HLA-Ⅰ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

1.分布：有核細(xì)胞、血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞表面。

2.存在形式：膜結(jié)合：不同的組織細(xì)胞表達(dá)Ⅰ類分子的量不同，如：淋巴細(xì)胞(最多)，腎、肝臟及心臟

(其次)，神經(jīng)組織(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

瘧原蟲---紅細(xì)胞第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日2.結(jié)構(gòu)：

二條多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆鏈（重鏈）：

340個(gè)氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)

◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，不是MHC編碼的產(chǎn)物，由15號(hào)染色體基因編碼。(小鼠12號(hào)）它以非共價(jià)鍵與重鏈的胞外部分相互作用，不插入細(xì)胞膜而游離于細(xì)胞外，以非共價(jià)鍵附著于α3功能區(qū)上。β2微球蛋白與α1、α2、α3片段的相互作用對(duì)維持I類分子天然構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達(dá)十分重要。

第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日長(zhǎng)2.5nm、寬lnm、深1.1nm的槽狀結(jié)構(gòu)，可與伸展的8肽或螺旋12肽組成的抗原多肽結(jié)合。第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

3.生物學(xué)功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解）；6種MHC-I

（2）作為CD8+T細(xì)胞的識(shí)別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細(xì)胞的活化或抑制；（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。誘導(dǎo)宿主抗移植物第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

（二）HLA-Ⅱ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

1.分布：（1）APC---B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞；

（2）激活的T細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞。

第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日

2.結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：各230Aa

鏈：1和2功能區(qū)

鏈：1和2功能區(qū)1和1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；

2---CD4分子結(jié)合部位。第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日MHC-Ⅱ類分子結(jié)合的抗原肽較大，可達(dá)14個(gè)氨基酸的肽鏈。

α1和β1

第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日

3.生物學(xué)功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細(xì)胞的識(shí)別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)---Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；(immuneresponsegene,免疫相關(guān)基因).其編碼的抗原為Ia抗原(Iregionassociatedantigen),主要分布在B。（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。移植物抗宿主同種異型抗原，可誘導(dǎo)同種反應(yīng)的發(fā)生，典型的例子是體外的同種異型混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和體內(nèi)同種移植排斥反應(yīng)。在這兩種情況下，反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)非已MHC抗原的識(shí)別不受自身MHC限制。第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)非T細(xì)胞（M?

、B細(xì)胞等）在體外能誘導(dǎo)自身T細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，稱為自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（auto—logousmixedlymphocytereaction，AMLR）。在AMLR中非T細(xì)胞表面的刺激決定簇是HLA—DQ抗原。自身反應(yīng)性T細(xì)胞激活后可表達(dá)HLA—DR抗原，后者又可作為刺激決定簇激活某些T細(xì)胞。一般認(rèn)為，AMLR代表體內(nèi)免疫細(xì)胞間的一種調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于維持免疫自穩(wěn)，第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日受者第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日環(huán)孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)和增生第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)HLA多態(tài)性的遺傳特點(diǎn)一、單倍型遺傳

HLA復(fù)合體是緊密連鎖的，連鎖在一條染色體上的等位基因的特殊組合稱為一個(gè)單倍型（haplotype）。當(dāng)親代的遺傳信息傳給子代的時(shí)候，HLA單倍型作為一個(gè)單位遺傳下去，子女的HLA染色體中，其中一個(gè)單倍型與父親相同，另一個(gè)與母親相同。

第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日在兄弟姐妹之間比較HLA單體型型別只會(huì)出現(xiàn)下列三種可能性：①兩個(gè)單體型完全相同的機(jī)率為25％。②兩個(gè)單體型完全不同的機(jī)率為25％。③有一個(gè)單體型相同的機(jī)率為50％。這一遺傳特點(diǎn)可應(yīng)用于器官移植中供者的選擇和法醫(yī)中的親子鑒定。

第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

二、多態(tài)性：指隨機(jī)婚配的群體中存在兩種以上的等位編碼基因，原因——復(fù)等位基因（基因型可達(dá)108之多）數(shù)目2991

共顯性表達(dá)（表型的多樣化，達(dá)到107數(shù)量級(jí)）共有224個(gè)基因座位,其中128個(gè)為功能性基因,96個(gè)為假基因

A基因---約55種；

B基因---約50種；

C基因---約10種；

DR基因---約23種；

DQ基因---約9種；

DP基因---約6種。第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日三、連鎖不平衡性（linkagedisequilibrium）

HLA復(fù)合體上各等位基因都有各自的基因頻率。實(shí)際上，連鎖的基因不是隨機(jī)組合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。在HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有50對(duì)以上等位基因顯示連鎖不平衡。

PA2=0.30，PB46=0.05，理論P(yáng)A2B46=0.015，實(shí)際P=0.04多態(tài)性與連鎖不平衡以一對(duì)矛盾形式在群體中存在。多態(tài)性使群體中的個(gè)體保持其個(gè)體特異性以相互區(qū)別，連鎖不平衡則造成某些個(gè)體間的相似甚至完全相同。

第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第三節(jié)HLA在醫(yī)學(xué)上的意義

一.器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗(yàn)對(duì)供、受者HLA進(jìn)行鑒定。HLA-II相匹配比I重要，DP對(duì)移植物長(zhǎng)期存活有重要意義。例：腎移植---HLA－DR

、B、A。

第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日

二.HLA與疾病的關(guān)系R.R(relativerisk，相對(duì)危險(xiǎn)率)=R.R值越大相關(guān)性越強(qiáng)。>3有意義具有疾病相關(guān)HLA抗原的個(gè)體與缺乏這種抗原的個(gè)體相比發(fā)生該種疾病的機(jī)會(huì)。舉例：（1）91%以上的北美白人強(qiáng)直性脊柱炎與B27

（2）胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）與DR3、DR4

某些基因的存在反映了個(gè)體易感或抵抗某些疾病的傾向，而這些基因不一定是直接引起疾病的遺傳因素。(P+具有某種抗原的病人數(shù)，P-不帶此抗原的病人數(shù)

C+帶正常，C-不帶）。美國(guó)患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國(guó)高加索人種對(duì)照者的具有率接近9%。HLA-B27見于48%的患強(qiáng)直性脊椎炎的美國(guó)黑人，只見于2%美國(guó)黑人對(duì)照者，則RR=45。P+×C-P-×C+第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日余60種疾病第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日強(qiáng)直性脊柱炎腰段強(qiáng)直性脊柱炎。椎體呈方形，小關(guān)節(jié)間隙狹窄或消失，關(guān)節(jié)面模糊不清。椎旁韌帶骨花練成竹節(jié)樣第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

三.HLA與腫瘤的關(guān)系

1.惡性腫瘤細(xì)胞---HLA-Ⅰ類分子表達(dá)減少或缺乏，腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視。實(shí)際應(yīng)用：INF-

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-Ⅰ類分子表達(dá)增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞的特異性殺傷。

2.自身免疫病：Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽管上皮細(xì)胞、I型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞等均可發(fā)現(xiàn)HLA-II類抗原異常表達(dá)。其機(jī)制可能是局部感染誘生IFN-γ,后者誘導(dǎo)II類抗原表達(dá)。

ThMHC與信號(hào)傳遞第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

四.HLA檢測(cè)在法醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用在基因和所編碼產(chǎn)物二個(gè)水平同時(shí)檢測(cè)HLA基因型，可進(jìn)行親子關(guān)系及死亡者身份等方面的法醫(yī)學(xué)鑒定。

在中國(guó)人中,單獨(dú)使用HLAＡ,Ｂ,Ｃ分型排除親子關(guān)系的概率可達(dá)90%左右,超過ABO,MN,P,Rh,Lewis等11個(gè)紅細(xì)胞血型系統(tǒng)及Gm,Km,Bf,HP等8個(gè)血清型系統(tǒng)的總排除概率80%。1876年,Lombroso某些人具有犯罪本質(zhì),但并非所有該本質(zhì)的都犯罪。實(shí)驗(yàn)組HLAA3抗原頻率比正常對(duì)照組明顯增高,推測(cè)具有HLAA3基因座的人可能較對(duì)照組的人具有暴力傾向。HLAB15抗原頻率低于正常對(duì)照組的抗原頻率,即攜有該抗原的人群可能不易犯罪。第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日五.HLA分型在人類學(xué)研究方面的應(yīng)用

HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導(dǎo)致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達(dá)特點(diǎn)不同。如：中國(guó)人和日本人中A1極少;白種人極多；黑種人獨(dú)具AW43，卻無A11及B27。第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日一、器官移植排斥的類型

二、移植排斥的機(jī)制第四節(jié)移植免疫1954年，JosephE.Murray成功地進(jìn)行第一例腎移植，NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988Elion(1/3),GeorgeH.Hitchings(1/3)免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)azathioprine。第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日一、器官移植排斥的類型（一）宿主抗移植反應(yīng)（hostversusgraftreaction，HVGR）受者對(duì)供者組織器官產(chǎn)生的排斥反應(yīng)稱為宿主抗移植物反應(yīng)。根據(jù)移植與宿主的組織相容程度，以及受者的免疫狀態(tài)，移植排斥反應(yīng)主要表現(xiàn)為三種不同的類型。第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.超急排斥（hyperacuterejection）(1)一般在移植后24小時(shí)發(fā)生。(2)主要由于ABO血型抗體或抗MHC-I類抗體引起的。受者反復(fù)多次接受輸血，妊娠或既往曾做過某種同種移植，其體內(nèi)就有可能存在這類抗體。(3)超急排斥一旦發(fā)生，無有效方法治療，終將導(dǎo)致移植失敗。第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日2.急性排斥（acuterejection）是排斥反應(yīng)中最常見的一種類型，一般于移植后數(shù)天到幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生，進(jìn)行迅速。細(xì)胞免疫應(yīng)答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）細(xì)胞和CD8+Tc細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日3.慢性排斥（chronicrejection）一般在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，主要病理特征是移植器官的毛細(xì)血管床內(nèi)皮細(xì)胞增生，使動(dòng)脈腔狹窄，并逐漸纖維化。慢性免疫性炎癥是導(dǎo)致上述組織病理變化的主要原因。第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日(二)移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）GVHR的發(fā)生需要一些特定的條件：宿主與移植物之間的組織相容性不合；移植物中必需含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞；宿主處于免疫無能或免疫功能嚴(yán)重缺損狀態(tài)。GVHR主要見于骨髓移植后。此外，脾、胸腺移植時(shí)，以及免疫缺陷的新生兒接受輸血時(shí)，均可發(fā)生不同程度的GVHR。第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、移植排斥的機(jī)制（一）移植排斥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)主要組織相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的動(dòng)物中有不同的命名。人為人類白細(xì)胞抗原，即HLA抗原。小鼠為H-2抗原。狗為DL-A，雞為B系統(tǒng)。黑猩猩為ChLA等。引起移植免疫應(yīng)答的抗原稱為移植抗原，又稱組織相容性抗原。根據(jù)抗原性的強(qiáng)弱及引起移植排斥反應(yīng)的強(qiáng)度，組織相容性抗原又可分為主要組織相容性抗原和次要組織相容性抗原。第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日其他同種異型抗原人類ABO血型抗原某些組織特異性抗原移植排斥反應(yīng)強(qiáng)度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）特異性抗原皮膚的SK抗原:SK抗原常與自身MHC抗原結(jié)合，以復(fù)合物的形式存在，可通過直接識(shí)別的方式激發(fā)受者T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.HLA及HLA抗原與移植排斥有關(guān)的主要是HLA-I類、II類基因編碼的HLA-I、II類抗原，這些分子都是糖蛋白。

HLA-I類抗原廣泛分布于白細(xì)胞等所有的有核細(xì)胞表面。HLA-II類抗原分布較局限，主要存在于B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞，上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面。第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日2.H-2和H-2抗原I類分子是Tc細(xì)胞識(shí)別的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一樣，小鼠H-2類抗原廣泛分布于各種組織、細(xì)胞的膜表面，不同的是小鼠成熟紅細(xì)胞表面也有H-2抗原，而人紅細(xì)胞表面不存在HLA抗原。H-2II類抗原也是選擇性地存在于B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞上。其它少數(shù)細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、精子和激活的T細(xì)胞上也有H-2II類抗原的表達(dá)。II類抗原與處理過的外源性抗原肽結(jié)合，對(duì)激活TH細(xì)胞具有重要作用。因此也是移植排斥的重要抗原。第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日3.次要組織相容性抗原某些純系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或從雌鼠移植到雄鼠的移植物不會(huì)受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相當(dāng)高的排斥發(fā)生率。所以對(duì)這種不相容性的最簡(jiǎn)單的解釋就是，Y染色體可以編碼一種決定組織相容性的抗原，即H-Y抗原，屬次要組織相容性抗原。次要組織相容性抗原可引起程度不同的，較弱的移植排斥反應(yīng)，因此除同卵雙生子之間的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相當(dāng)比例的排斥反應(yīng)發(fā)生。第五十頁，共五十七頁，2022年，8月28日(二)、移植排斥的免疫學(xué)基礎(chǔ)同種異基因器官移植后，由于供、受者之間的組織相容性抗原不同，它們可以刺激相互的免疫系統(tǒng)，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。第五十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.細(xì)胞在移植排斥中的作用細(xì)胞免疫應(yīng)答是移植排斥的主要機(jī)制；CD4+的TD細(xì)胞和CD8+的Tc細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。2.抗體在移植排斥中的作用抗體激活補(bǔ)體參與移植排斥抗體通過ADCC作用參與移植排斥增強(qiáng)抗體與移植排斥抗體參與排斥反應(yīng)，但在某些條件下可保護(hù)移植物不被排斥，這種抗體稱為增強(qiáng)抗體?？膳c移植物上的抗原結(jié)合，但不激活補(bǔ)體，也不產(chǎn)生細(xì)胞毒，并可阻斷其它抗體或免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)移植物的攻擊，從而可防止或延緩排斥反應(yīng)的發(fā)生，此類抗體又稱為封閉抗體.抗體還可與移植物釋放的大量可溶性抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，可封閉移植物抗原，從而阻止受者免疫細(xì)胞對(duì)移植物抗原的識(shí)別和攻擊，使移植排斥減弱或不產(chǎn)生，這種作用稱為免疫增強(qiáng)作用

第五十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第五節(jié)