免疫耐受免疫學(xué)

免疫耐受免疫學(xué)第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日目的要求掌握：免疫耐受的概念及其一般特性熟悉：熟悉免疫耐受形成機(jī)制:中樞耐受和外周耐受了解：免疫耐受的形成和表現(xiàn)，免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日INTRODUCTION1、概念(definition)：免疫耐受（immunologicaltolerance）：是指已被耐受原致敏的機(jī)體再次接觸同一抗原時(shí)，呈現(xiàn)特異性地免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，而對(duì)其他抗原的刺激仍有免疫應(yīng)答的能力。對(duì)抗原特異應(yīng)答的T、B細(xì)胞，在抗原的刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細(xì)胞，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答效應(yīng)的現(xiàn)象。免疫耐受是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日免疫無(wú)應(yīng)答Nonspecificspecific先天性(native)：免疫缺陷獲得性(acquired)：采取免疫抑制措施免疫耐受INTRODUCTION第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日特點(diǎn)：1、免疫耐受具有免疫特異性：即只對(duì)特定抗原不應(yīng)答，對(duì)不引起耐受的抗原，仍能進(jìn)行良好的應(yīng)答。2、一般情況下，免疫耐受不影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的整體功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制，3、免疫耐受與正免疫應(yīng)答均是免疫系統(tǒng)的重要功能組成。INTRODUCTION第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細(xì)胞被免疫細(xì)胞發(fā)育缺損排除或不能被活化或增殖分化障礙。

誘生機(jī)制免疫系統(tǒng)未成熟，免疫力減弱，抗原性狀改變特異性針對(duì)特異抗原無(wú)先天免疫缺損，X射線、免疫抑制藥物，抗淋巴細(xì)胞抗體第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象胚胎期嵌合體形成耐受－－天然免疫耐受動(dòng)物模型的發(fā)現(xiàn)第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日異卵雙生的牛免疫耐受有特異性，是在胚胎期接觸同種異型抗原所致胚胎期嵌合體形成中的耐受第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日ExperimentalanimalmodelofImmunologicaltoleranceinducedbyMedawarAAA第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日ArtificialinductionofImmunologicaltoleranceinembryonicstageChimeras第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日

后天誘導(dǎo)免疫耐受的條件(即非己抗原引起免疫耐受的條件/或原因）免疫耐受形成與Ag的性質(zhì)有關(guān)，耐受原與免疫原性質(zhì)剛剛相反T細(xì)胞活化需要：雙信號(hào)CK及生長(zhǎng)因子不適宜的Ag量、特殊的Ag表位及Ag表位的變異在胚胎發(fā)育期，并非所有自身應(yīng)答細(xì)胞均被清除，這些未被清除的自身應(yīng)答細(xì)胞以免疫耐受狀態(tài)存在于末梢淋巴組織中二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受1、抗原劑量2、抗原類(lèi)型3、抗原免疫途徑4、抗原表位特點(diǎn)二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受適宜的抗原量誘導(dǎo)應(yīng)答，不適宜的抗原量誘導(dǎo)耐受p153第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受1、抗原劑量低帶耐受Low-Zonetolerance（T細(xì)胞耐受）高帶耐受High-zonetolerance（T、B細(xì)胞耐受）二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日

Highandlowdosetolerance應(yīng)用不同劑量進(jìn)行初次免疫后，以1×103人為單位的抗原進(jìn)行二次免疫，顯示低帶及高帶耐受第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日低帶耐受與高帶耐受主要特征比較低帶耐受

高帶耐受抗原量小

大參與細(xì)胞T

T、B產(chǎn)生的速度快慢持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短抗原TD-Ag任何抗原第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的差異T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受耐受原TD-AgTI-Ag抗原劑量小或大大耐受形成的誘導(dǎo)較短（24小時(shí)）較長(zhǎng)（1-2周）耐受的持續(xù)長(zhǎng)（數(shù)月）短（數(shù)周）耐受的形成較易較難第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受2、抗原類(lèi)型單體(monomer)可溶性分子量小高抗原表位密度。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受3、抗原免疫途徑

靜脈＞腹腔＞肌肉＞皮下

口服易致局部粘膜免疫，誘導(dǎo)全身耐受,叫

耐受分離(Splittolerance)。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受4、抗原決定基的特點(diǎn)

耐受原表位（tolerogenicepitopes)

——

誘導(dǎo)Ts（Treg）細(xì)胞活化的抗原表位例如：雞卵溶菌酶（henegglysosome,HEL）。HEL的N端表位誘導(dǎo)Ts活化；C端表位誘導(dǎo)Th活化二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（一）抗原因素與免疫耐受(二）抗原變異與免疫耐受

變異的病毒抗原不僅使原有免疫力失效，亦會(huì)產(chǎn)生模擬抗原與特異性TCR、BCR結(jié)合，但不能產(chǎn)生細(xì)胞活化的第一信號(hào)，細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)。（三）單純抗原反復(fù)刺激，誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（一）抗原因素與免疫耐受(二）抗原變異與免疫耐受（三）宿主因素年齡（免疫系統(tǒng)成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最難）遺傳（動(dòng)物種系）、機(jī)體免疫抑制狀態(tài)（動(dòng)物生理狀態(tài)）二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件：1、抗原本身的理化性質(zhì)抗原性質(zhì)、抗原劑量、抗原免疫途徑、抗原表位的特點(diǎn)2、宿主因素：免疫系統(tǒng)成熟性、動(dòng)物種系3、免疫抑制措施：全身淋巴組織照射(類(lèi)似新生狀態(tài)）抗淋巴細(xì)胞血清(anti-CD4/anti-CD8)

環(huán)磷酰胺cylophosphoamide(非特異細(xì)胞周期藥）環(huán)孢素cyclosporin、FK506,糖皮質(zhì)激素等第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)免疫耐受機(jī)制中樞耐受（centraltolerance)外周耐受(peripheraltolerance)第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日一、中樞免疫耐受機(jī)制誘導(dǎo)胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在的自身抗原(Ubiquitousself-antigen)意義——T、B細(xì)胞陰性選擇使正常機(jī)體得以建立針對(duì)自身抗原的中樞性免疫耐受（p154）第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日一、中樞免疫耐受機(jī)制陰性選擇（inthymus&bonemarrow）致細(xì)胞克隆清除T細(xì)胞發(fā)育至表達(dá)功能性TCR后，與皮髓交界處的基質(zhì)細(xì)胞胞膜自身抗原肽-MHC高親和力結(jié)合，引發(fā)陰性選擇B細(xì)胞發(fā)育至未成熟階段，表達(dá)mIgM-Igα/Igβ(BCR),在骨髓及末梢與自身抗原高親和力結(jié)合。p156第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日意義：可能逃避中樞耐受的機(jī)制陰性選擇下降/障礙

Fas、FasL基因突變（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）

出生后胸腺/骨髓基質(zhì)細(xì)胞缺陷（重癥肌無(wú)力）自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白AIRG(autoimmuneregulatorgene)缺陷，致胰島素、甲狀腺球蛋白不能表達(dá)于胸腺髓質(zhì)區(qū)上皮細(xì)胞存在對(duì)自身抗原呈低親和力細(xì)胞存在針對(duì)組織特異性自身抗原的自身應(yīng)答細(xì)胞克隆（p155）一、中樞免疫耐受機(jī)制第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（一）克隆清除及免疫忽視1、由于某些原因外周組織中仍然存在一些特異性針對(duì)自身抗原應(yīng)答的T、B細(xì)胞克隆

例如：某些自身抗原是組織特異性抗原，在免疫中樞不表達(dá)；在胸腺中對(duì)自身抗原呈低親和力結(jié)合的細(xì)胞也可能存在于外周免疫器官中2、免疫忽視：自身抗原和自身反應(yīng)性T細(xì)胞同時(shí)存在，但不引起自身免疫反應(yīng)現(xiàn)象。原因：自身抗原與自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的分布自身抗原劑量感染的病原體與自身抗原的分子模擬作用二、外周免疫耐受機(jī)制第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日1、特異識(shí)別MBP的TCR轉(zhuǎn)基因小鼠能正常生活，無(wú)AID：原因——MBP處于免疫隔離部位，使Th處于無(wú)能狀態(tài)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中MBP表達(dá)量高，外周MBP表達(dá)量低。2、實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)EAE：注射加有完全弗氏佐劑的MBP↓外周APC活化↓T被活化，效應(yīng)Th1細(xì)胞表面表達(dá)AM（LFA-1、VLA-4）↓與相應(yīng)AM粘附效應(yīng)Th1細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)↓與表達(dá)MBP的細(xì)胞結(jié)合↓致EAE實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE）第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日病原體感染→病原體與自身分子模擬→

APC活化→免疫忽視的自身反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞活化→傷害自身細(xì)胞隨感染的控制及消失，APC不再活化，這些自身反應(yīng)細(xì)胞又恢復(fù)靜止的免疫忽視狀態(tài)。感染的病原體與自身抗原的分子模擬作用第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（二）克隆無(wú)能及不活化

——外周自身耐受中，自身應(yīng)答細(xì)胞的經(jīng)常性狀態(tài)常見(jiàn)原因（以T細(xì)胞為例）：由不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，產(chǎn)生信號(hào)1，但iDC不充分表達(dá)B7、MHCⅡ類(lèi)分子，故不能產(chǎn)生信號(hào)2組織細(xì)胞不表達(dá)B7、CD40等協(xié)同刺激分子，無(wú)信號(hào)2二、外周免疫耐受機(jī)制第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（二）克隆無(wú)能及不活化自身應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞（耐受機(jī)制類(lèi)似T）缺乏Th輔助：組織特異抗原濃度適宜，激活B，但Th不活化，不能提供CK，致B無(wú)能病原感染時(shí)，Th經(jīng)旁路活化，提供免疫忽視型自身應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞CKs——產(chǎn)生應(yīng)答可溶性抗原單體-BCR→BCR不能交聯(lián)→B不能活化→克隆無(wú)能及克隆清除二、外周免疫耐受機(jī)制第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（三）免疫調(diào)節(jié)（抑制）細(xì)胞的作用

Tr細(xì)胞、Th3細(xì)胞、Th1/Th2細(xì)胞1、Tr細(xì)胞：cell-cell直接接觸，抑制CD4+、CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（CLTA-1-B7）2、Th3細(xì)胞：分泌TGF-β3、其他：Th1/Th2例如：在麻風(fēng)患者中，Tr占優(yōu)勢(shì)抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而抑制DTH二、外周免疫耐受機(jī)制Medawar建立的實(shí)驗(yàn)性免疫耐受模型中，將其淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)輸正常mice——對(duì)移植表達(dá)此同種異型抗原的皮膚顯示耐受，移植皮膚存活——將耐受模型動(dòng)物的耐受性T細(xì)胞清除后，再將此淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)輸——不能轉(zhuǎn)移耐受說(shuō)明：耐受mice體內(nèi)產(chǎn)生了Ts第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（四）細(xì)胞因子的作用：（五）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷會(huì)破壞免疫耐受，導(dǎo)致AID。例：在以cDNA微陣列結(jié)合生物學(xué)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)無(wú)能T細(xì)胞中高表達(dá)酪氨酸磷酸酶二、外周免疫耐受機(jī)制第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（六）免疫隔離(immunologicalprivilege)免疫隔離部位的Ag在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答。例如：腦、眼前房部位、胎盤(pán)

是免疫忽視的機(jī)制之一1、生理屏障隔離部位細(xì)胞不能進(jìn)入淋巴及血循環(huán)。免疫效應(yīng)細(xì)胞不能進(jìn)入隔離部位。

2、抑制性細(xì)胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10例如：交感性眼炎（p158）二、外周免疫耐受機(jī)制第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受打破免疫耐受第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日建立免疫耐受從兩個(gè)方面著手：抑制免疫應(yīng)答拮抗免疫原（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受（二）靜脈注射抗原，建立全身免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受（四）脫敏治療，防止IgE型抗體產(chǎn)生（五）防止感染（六）誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的攻擊（七）自身抗原肽拮抗劑的使用一、建立免疫耐受第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（一）口服免疫原，建立全身耐受口服免疫原，可致局部腸道黏膜特異免疫，而抑制全身免疫應(yīng)答，再經(jīng)靜脈途徑給以相同免疫原時(shí)，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

一、建立免疫耐受第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（二）靜脈注射抗原，建立全身耐受性靜脈注射單體Ag，BCR不能交聯(lián)→B無(wú)能——建立免疫耐受例如：在器官移植前，給受者注射供者的表達(dá)同種異型Ag的血細(xì)胞，能建立一定程度的免疫耐受。一、建立免疫耐受第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受陰性選擇發(fā)生在中樞免疫器官（胸腺和骨髓）中，發(fā)生于T、B細(xì)胞分化發(fā)育階段，此時(shí)接觸Ag均產(chǎn)生耐受。

于器官移植前，植以同種異型骨髓或胚胎胸腺，可預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)，可延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間。人的自身免疫病，給病人移植以骨髓、骨及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能，減輕或緩解自身免疫病一、建立免疫耐受第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（四）脫敏治療，防止IgE抗體產(chǎn)生

在I型超敏反應(yīng)中，皮下多次注射小劑量變應(yīng)原，可誘導(dǎo)IFN-γ、T