蛋白激酶C與疼痛及鎮(zhèn)痛藥物的關系綜述,麻醉學論文

蛋白激酶C與疼痛及鎮(zhèn)痛藥物的關系綜述,麻醉學論文摘要：蛋白激酶C(PKC)是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細胞內一種重要的信號轉導分子。PKC亞型PKCε、PKC、PKC、PKC可調節(jié)離子通道和受體，介入疼痛的發(fā)生。PKC在不同疼痛類型中已有相關研究，包括鐮狀細胞疾病的慢性疼痛、椎間盤退變、慢性偏頭痛、炎癥性疼痛、癌性骨痛、神經(jīng)病理性疼痛。常用的鎮(zhèn)痛藥物包括非甾體類抗炎藥、阿片類藥物、抗驚厥類藥物等，有研究表示清楚PKC與嗎啡、瑞芬太尼、對乙酰氨基酚、帕瑞昔布、加巴噴丁、普瑞巴林等鎮(zhèn)痛藥物之間也存在互相影響。當前，PKC在疼痛中的研究較多，該文就PKC與疼痛和鎮(zhèn)痛藥物的關系進行綜述，有望為治療疼痛提供新思路，成為疼痛病理生理機制研究和疼痛治療的分子靶標。本文關鍵詞語:蛋白激酶C;疼痛;非甾體類抗炎藥物;阿片類藥物;抗驚厥類藥物;Abstract：ProteinkinaseC(PKC)isagroupofserine/threoninekinases,whichareimportantsignaltransductionmoleculesincells.ThePKCε,PKC,PKC,andPKCsubtypesofPKCkinasescanregulateionchannelsandreceptors,whichparticipateintheoccurrenceofpain.ThePKCkinasehasbeenstudiedinvarioustypesofpain,includingchronicpaininsicklecelldisease,discdegeneration,chronicmigraine,inflammatorypain,cancerousbonepain,neuropathicpain,andsoon.Thecommonlyusedanalgesicdrugsincludenon-steroidalanti-inflammatorydrugs,opioids,anticonvulsantdrugs,etc.StudieshaveshownthatthePKCisassociatedwithmorphine,remifentanil,acetaminophen,parecoxib,gabapentin,pregabalinandotheranalgesics.Atpresent,therearemanystudiesontheapplicationofthePKCkinaseinpain.ThisarticlereportstherelationshipbetweenPKCkinaseandpainandanalgesicdrugs.Itisexpectedtoprovidenovelideasforthetreatmentofpainandbecomedrugtargetsforthestudyofthepathophysiologicalmechanism.Keyword：ProteinkinaseC;Pain;Non-steroidalanti-inflammatorydrugs;Opioids;Anticonvulsants;疼痛發(fā)病機制復雜，按病理生理學機制主要分為傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛兩種類型；按發(fā)病持續(xù)時間分為急性疼痛和慢性疼痛。疼痛臨床表現(xiàn)多樣，全球范圍內經(jīng)受不同程度疼痛折磨的人數(shù)高達15億人以上，而疼痛治療效果的影響因素諸多。對于很多頑固性疼痛會反復發(fā)作，極難治愈，是特別棘手的臨床問題，使用鎮(zhèn)痛藥物后疼痛緩解程度不一。疼痛控制不佳會給患者造成極大的身心痛苦，導致患者身體衰弱和生活質量下降。蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的總稱，由相對分子質量為77～83ku的多肽單鏈構成。當前為止已經(jīng)至少鑒定出10種PKC亞型，分為A、B、C3組，A組稱為典型或傳統(tǒng)的PKC(conventionalPKC,cPKCs),包括、I、Ⅱ和亞類。B組為新型PKC(novelPKC,nPKCs),包括、ε、(L)和亞類，C組為非典型PKC(atypicalPKC,aPKCs),由和亞類組成。其各種亞型介入細胞周期、細胞凋亡、有絲分裂、炎癥反響等多種細胞內病理生理功能調控。PKC作為一種胞內第二信使，在神經(jīng)元興奮性的調制、信號傳導、神經(jīng)遞質的釋放、突觸可塑性等中起到相關作用，同時有研究發(fā)現(xiàn)，PKC在疼痛傳導中起重要作用。PKC家族在疼痛調節(jié)中具有同工酶特異性作用[1]。臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物、抗驚厥類藥物等。針對不同的疼痛類型及疼痛程度，選擇的鎮(zhèn)痛藥物有所不同。對于神經(jīng)病理性疼痛，鈣離子通道調節(jié)劑加巴噴丁、普瑞巴林是一線推薦治療藥物。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯鎮(zhèn)痛治療原則，輕度疼痛可選用非甾體類抗炎藥物；中度疼痛可選用弱阿片類藥物或低劑量的強阿片類藥物，并可聯(lián)合應用非甾體類抗炎藥物以及輔助鎮(zhèn)痛藥物；重度疼痛首選強阿片類藥，并可合用非甾體類抗炎藥物以及輔助鎮(zhèn)痛藥物。通過規(guī)范、有效的治療，患者疼痛能夠得以緩解，但仍有部分患者的疼痛難以控制，僅通過常規(guī)的藥物治療效果不滿意和(或)出現(xiàn)不能耐受的不良反響，成為醫(yī)生、患者共同面臨的棘手問題。有研究表示清楚PKC與鎮(zhèn)痛藥物之間存在互相影響，因而PKC有望成為疼痛治療的分子靶標。1、PKC在不同疼痛中的研究1.1、鐮狀細胞病鐮狀細胞病(sicklecelldisease,SCD)又稱鐮狀細胞性貧血癥(sicklecellanemia),這是一種遺傳性疾病，患者的紅細胞形狀出現(xiàn)異常，呈鐮刀狀或者新月狀，會導致血管內血液流動不暢，血氧傳輸受限，引起嚴重的疼痛和器官損傷。疼痛是SCD的最典型特征，患有SCD的患者在其一生中都經(jīng)歷著無法預測的反復發(fā)作的急性疼痛危機以及慢性持續(xù)疼痛[2]。疼痛可能始于嬰兒期，并在整個生命中嚴重程度增加，進而導致住院和生活質量下降[3]。PKC各亞型PKCε、PKC、PKC、PKC在SCD中均有研究報道，華而不實研究最多的是PKC[2]。在TOW小鼠中，通過分析PKC質-膜易位，在脊髓背角淺層中PKC的活化升高。脊髓PKC的過度活化僅在-氨基丁酸能神經(jīng)元的抑制性神經(jīng)元(GABAergicneuron,VGAT+)中發(fā)生，而在谷氨酸能興奮性神經(jīng)元(glutamatergic,VGLUT2+)中不發(fā)生。由于PKC激活可能會抑制GABA轉運活性，因而PKC可能會通過抑制GABA的抑制性機制而促進SCD的慢性疼痛[4]。通過造血干細胞移植方式方法(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT),建立了受體PKC-KO和WT小鼠典型的血液學缺陷和SCD的系統(tǒng)性體征，在缺乏PKC的小鼠中未檢測到自發(fā)性疼痛或誘發(fā)性疼痛，這強烈表示清楚，脊髓PKC是SCD中持續(xù)性和誘發(fā)性疼痛的產(chǎn)生和維持的關鍵機制[2]。1.2、椎間盤退變椎間盤退變(intervertebraldiscdegeneration,IVDD)易導致退行性椎間盤突出癥，如腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥和椎間盤下腰痛等。大量的臨床和基礎研究表示清楚，降鈣素能夠促進軟骨細胞增殖，刺激Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，防止軟骨退變。在建立大鼠尾椎間盤退變模型中，IL-1通過降低蛋白激酶C-ε磷酸化而增加PKC-磷酸化來誘導髓核細胞(nucleuspulposuscell,NPC)變化。降鈣素治療能夠預防或逆轉IL-1誘導的與變性相關的PKC信號傳導的細胞變化，證實了降鈣素對體內IVDD的積極作用。總而言之，這項研究初次說明了降鈣素在調節(jié)椎間盤核中基質成分中的重要作用，且降鈣素可通過激活PKC-ε途徑和抑制PKC-途徑來延緩椎間盤核的變性[5]。1.3、慢性偏頭痛偏頭痛是常見的慢性神經(jīng)血管疾病，是一種突發(fā)性、多發(fā)性且具備著偏側性、中重度的頭痛病癥。證據(jù)表示清楚一氧化氮(NO)可能是偏頭痛發(fā)病的一個致病因素，Westernblotting實驗顯示，硝酸甘油(nitroglycerin,NTG)和硝普鈉(sodiumnitroprusside,SNP)NO供體給藥后，硬腦膜內蛋白激酶C和蛋白激酶Cε表示出上調，磷酸化程度增加。除此之外，PKC阻滯劑可阻止NTG和SNP誘導的疼痛超敏反響。NTG能夠增加蛋白激酶C,,和ε的磷酸化水平，而丙戊酸(Valproate,VP)抑制了PKC亞型的活性，證明VP是通過抑制NTG小鼠中的PKC信號傳導來防止偏頭痛造成的損害[6]。代謝型谷氨酸受體5(metabotropicglutamatereceptor5,mGluR5)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性中起著至關重要的作用，mGluR5可通過PKC/NR2B信號調節(jié)偏頭痛中的突觸可塑性來促進中樞敏化[7]。也有研究顯示PKC誘導的谷氨酸受體(Glutamatereceptor,GluR1)磷酸化可能介入偏頭痛大鼠模型的中樞敏化[8]。1.4、炎癥性疼痛炎癥時，感受器(C纖維)可逐步被激活，表現(xiàn)出對機械性刺激敏感，致使炎癥部位更易產(chǎn)生痛感。通過在大鼠關節(jié)內注射完全弗氏佐劑(completeFreundsadjuvant,CFA)構建慢性膝關節(jié)炎癥模型，發(fā)現(xiàn)PKC的信使核糖核酸和蛋白質表示出平行增加，而背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中蛋白激酶C可能是通過上調了電壓門控鈉通道NaV1.9的表示出，進而導致疼痛超敏[9]。瞬時受體電位香草酸1型(transientreceptorpotentialvanilloidtype1,TRPV1)是一種處理熱和化學敏感傷害信息的主要受體，在外周背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中TRPV1-PKC和PKCε表示出不同，得出的結論是PKCs通過加強TRPV1的活性引起炎癥疼痛[10]。向大鼠的后爪連續(xù)反復注射前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)14d構建慢性炎癥性模型，抑制PKCε可減少持續(xù)性炎性傷害性感覺，其機制可能與抑制NF-Bp65亞基易位有關[11]。炎癥性面部機械性痛覺異常的發(fā)展需要激活MDH-PKC和5-HT2AR,并與IIi層的形態(tài)和功能變化有關。在功能上，PKC+和PKC-中間神經(jīng)元均顯示靜息膜電位(restingmembranepotential,RMP)去極化和Rm降低；形態(tài)學上，只要PKC+中間神經(jīng)元的樹突復雜性降低，脊柱密度增加，依靠于5-HT2AR的激活。直接激活MDH-5-HT2AR可引起與周圍CFA一樣的面部機械性超敏反響和PKC+中間神經(jīng)元形態(tài)學改變。這表示清楚，一旦PKC+中間神經(jīng)元經(jīng)歷了5-HT2AR依靠的構造動力學，低閾值機械輸入能夠進入淺表MDH/SDH的痛覺傳導通路，觸發(fā)機械性痛覺超敏[12]。1.5、癌性骨痛癌性骨痛是所有癌性疼痛中最常見的異常感覺和狀態(tài)，是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌及甲狀腺癌等骨轉移引起的骨毀壞性骨痛，嚴重影響患者的生存質量并造成沉重的心理負擔。在采用脛骨骨髓腔內注射3LMRMT-1大鼠乳腺癌細胞建立骨癌痛模型，與假骨癌痛組比擬，骨癌痛組藍斑核PKC蛋白表示出差異無統(tǒng)計學意義(P0.05),但骨癌痛組大鼠p-PKC蛋白表示出顯著增加(P0.01)[13]。有研究將Walker256細胞接種至脛骨中可誘導出明顯的機械性疼痛超敏反響，從接種后第6天到第15天，脊髓趨化因子CC亞族受體5(SpinalchemokineCCreceptor5,CCR5)和p-PKC表示出上調，揣測RANTES-CCR5-PKC通路可能通過脊髓內神經(jīng)元-小膠質細胞的互相作用介入癌性骨痛(cancer-inducedbonepain,CIBP)的維持[14]。PENG等[15]在癌性骨痛模型中，PKC磷酸化增加，初次發(fā)現(xiàn)PKC/ERK信號通路在調節(jié)癌性骨痛中的功能，通過抑制PKC/ERK信號通路，可增加縮爪閾值，減輕癌性骨痛。研究顯示鞘內注射PKC抑制劑后，脊髓神經(jīng)元PKC激活和高遷移率族蛋白B1(high-mobilitygroupbox1,HMGB1)釋放以及癌性骨痛大鼠機械性痛覺超敏均減弱，最終發(fā)現(xiàn)表示清楚骨癌相關的痛覺過敏是由PKC誘導的HMGB1磷酸化驅動的，這導致HMGB1從細胞核移位，從背角的細胞質中釋放出來，并激活脊髓促炎遞質[16]。1.6、神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛是感覺神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的一種慢性疾病，常在神經(jīng)和脊髓損傷或疾病后出現(xiàn)，臨床常見的有糖尿病神經(jīng)病理性疼痛、帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)病理性疼痛、癌性神經(jīng)病理性疼痛等。PKC作為胞內的第二信使，廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是外周和中樞敏化的主要調節(jié)因子。瞬時受體電位褪黑素8(transientreceptorpotentialmelastatin8,TRPM8)通道在痛覺傳導的敏化經(jīng)過中起著重要作用，被以為是治療神經(jīng)病理性疼痛的潛在靶點之一，在背根神經(jīng)節(jié)中TRPM8通道介入了神經(jīng)病理性疼痛大鼠冷、熱痛覺過敏(非機械性痛覺超敏)的發(fā)生，其機制可能受PKC的調控[17]。鞘內注射PKC或PKA抑制劑可加強TREK-1活化劑在神經(jīng)病變大鼠中觀察到的抗痛覺超敏作用。相反，用PKC或PKA激活劑預處理可降低TREK-1活化劑誘導的抗痛覺超敏反響。數(shù)據(jù)表示清楚，體內PKC/PKA能夠動態(tài)調節(jié)TREK-1通道的活性，進而引起痛覺超敏，調節(jié)其在神經(jīng)病理性疼痛中的抗痛覺超敏作用[18]。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展，其機制還可能與PKC促進某些炎癥因子、離子通道、氨基酸受體、P2X受體、sigma-1受體等的表示出或激活有關。2、PKC與藥物的作用2.1、阿片類藥物嗎啡的鎮(zhèn)痛效果強，是癌性中、重度疼痛治療的首選藥物之一，同時可以用于其他鎮(zhèn)痛治療無效的急性銳痛。長期使用嗎啡類阿片藥物易構成嗎啡耐受，其表現(xiàn)為嗎啡鎮(zhèn)痛效應減弱，需加大用藥劑量才能到達一樣的效果。在阿片耐受產(chǎn)生的經(jīng)過中PKC主要通過其含量或活性的變化介入信息的傳遞。長期應用阿片類藥物致使脊髓背角淺層(Ⅰ或Ⅱ層)PKC的蛋白表示出增加、PKC活性升高。而應用PKC抑制劑卻能抑制PKC活性的加強，阻止或翻轉嗎啡耐受的構成和發(fā)展。PKC亞型較多，華而不實PKC、和ε亞型介入了嗎啡耐受。研究提示，MRgC的慢性激活通過PKC信號通路上調傷害性遞質的表示出，進而降低嗎啡的鎮(zhèn)痛效果[19]。長期嗎啡暴露可顯著增加背根節(jié)P2X3R、PKCε磷酸化的表示出，而抑制PKCε信號通路可減輕嗎啡誘導的耐受性[20]。瑞芬太尼為芬太尼類型阿片受體沖動劑，起效快，維持時間短，與其他芬太尼類似物明顯不同。靜脈內輸注瑞芬太尼能夠誘導成年大鼠機械和熱痛覺過敏，而PKC抑制劑能夠抑制這種痛覺過敏，同時也證實了PKC/CaMKII/ERK對瑞芬太尼刺激后體外胚胎DH神經(jīng)元的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR)磷酸化和NMDA功能的影響[21]。PKC活性的升高是阿片受體脫敏及耐受構成的重要原因，而PKC抑制劑可明顯消除或減輕阿片耐受的產(chǎn)生。因而選擇性的抑制或阻斷PKC上、下游的傳導通路或PKC本身都是減輕或消除阿片耐受的重要手段，有望成為治療阿片耐受的一個新途徑。2.2、非甾體抗炎藥物非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的藥物，廣泛用于疼痛治療，如癌痛的第一階梯治療及癌性中、重度疼痛的輔助治療，風濕類疼痛的治療以及骨科疼痛治療等。對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)是通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前列腺素的合成到達鎮(zhèn)痛作用，無抗炎作用，臨床主要用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，以及緩解輕、中度疼痛，但其有肝毒性，可導致致命性或非致命性肝壞死。APAP處理后可導致PKCa移位到線粒體，并使線粒體PKC底物磷酸化，并且敲除PKCa對APAP誘導的肝損傷也有保衛(wèi)作用。研究顯示可通過加強PKC途徑的核因子紅細胞2相關因子2(nuclearerythroidrelatedfactor-2,Nrf-2)來預防APAP引起的肝損傷[22]。根據(jù)對COX-l和COX-2抑制強度的不同，NSAIDs能夠分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑。塞來昔布是第一個選擇性COX-2抑制劑，其引起胃腸道不良反響概率明顯降低。在小鼠皮膚炎癥模型中，局部應用塞來昔布能夠降低水腫、增生、前列腺素E2水平，其機制可能是塞來昔布通過抑制PKC同工酶(,ε,)易位到達的[23]。帕瑞昔布為首個注射用選擇性COX-2抑制劑，對9例穩(wěn)定的肝硬化患者進行了肝肺綜合征(hepatopulmonarysyndrome,HPS)篩查，帕瑞昔布在HPS患者血清的刺激下顯著抑制了人肺微血管內皮細胞(humanpulmonarymicrovascularendothelialcells,HPMVECs)的定向集體遷移。除此之外，HPS患者血清顯著上調了PKC的磷酸化，并通過COX-2/PGE2信號通路促進了Rac的激活，結果表示清楚，由COX-2誘導的PKC/Rac信號傳導可在HPS患者的病理性肺血管生成經(jīng)過中調節(jié)HPMVEC的集體方向性遷移[24]。2.3、抗驚厥藥加巴噴丁(gabapentin,GBP)、普瑞巴林都是鈣離子通道調節(jié)劑，作用機制為調節(jié)電壓門控鈣通道2-亞基，可減輕疼痛，用于癌性疼痛的輔助治療，是神經(jīng)病理性疼痛的一線推薦用藥。有研究在大鼠結腸內注射福爾馬林以產(chǎn)生結腸炎疼痛，結果表示清楚，腹膜內注射GBP后，大鼠的內臟疼痛程度有所減輕，而通過鞘內注射PKC抑制劑可以以減輕疼痛，研究得出結論的是GBP對內臟炎癥性疼痛的鎮(zhèn)痛作用是通過抑制PKC信號通路來介導的[25]。在部分切斷眶下神經(jīng)的小鼠模型(partialtransectionoftheinfraorbitalnerve,pT-ION)中，引起原發(fā)性(V2皮膚)和繼發(fā)性(V3皮膚)痛覺過敏，Cav21拮抗劑加巴噴丁可逆轉這種痛覺過敏，pT-ION誘導PKC表示出增加，但被靶向Cav21的干擾RNA逆轉，因而以為Cav21通過其下游的PKC-TRPA/GJ信號傳導途徑促進了繼發(fā)性痛覺過敏的發(fā)展[26]。普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中2-有高度親和力，利用雙電極電壓鉗技術在非洲爪蟾卵母細胞中表示出了主要的神經(jīng)元谷氨酸轉運蛋白3(neuronalglutamatetransportertype3,EAAT3),普瑞巴林能夠增加EAAT3的活性，而PKC抑制劑預處理卵母細胞可顯著降低普瑞巴林加強的EAAT3活性[27]。3、小結與瞻望疼痛是臨床上最常見的異常感覺和狀態(tài)之一，假如疼痛長時間不能有效控制，持續(xù)進展會逐步影響患者的睡眠、情緒及社會活動。不同疾病引起疼痛的作用通路不同，本文闡述了PKC不同亞型介入在各類型疼痛中，通過整合多種受體通道產(chǎn)生效應，加強興奮性信號通路并減少抑制性信號通路，進而引起疼痛。同時也闡述了PKC與阿片類藥物、非甾體類抗炎藥物、抗驚厥藥等鎮(zhèn)痛藥物之間的互相作用、互相影響。隨著科學的不斷發(fā)展，分子生物學技術已經(jīng)應用于遺傳性疾病的研究和病原體的檢測，腫瘤的病因學、發(fā)病學、診斷和治療等方面的研究也提高到了基因分子水平。引起疼痛的原因多樣，機制復雜，當前尚未完全明晰其詳細機制，PKC在疼痛中的研究在逐步增加，需進一步的研究和討論，明確PKC在疼痛中的作用機制，以期成為治療疼痛一個重要靶點。臨床實踐中疼痛治療藥物種類有限，PKC與常用鎮(zhèn)痛藥物之間存在互相作用、互相影響，并且多項研究已經(jīng)證實PKC抑制劑可減輕嗎啡誘導的耐受性，通過進一步的研究和討論以期開發(fā)出鎮(zhèn)痛效果好、不良反響更小的鎮(zhèn)痛藥物。以下為參考文獻[1]ZHAOC,LEITGESM,GEREAURW4th.lsozyme.speci-ficeffectsofproteinkinaseCinpainmodulation[J]Anesthesiology,2018,115(6):1261-1270.[2]HEY,WANGZJ.SpinalandafferentPKCsignalingme-chanismsthatmediatechronicpaininsicklecelldisease[J].NeurosciLett,2022,706:56-60.[3]HUYT,MIHIRG,KALPNAG.Targetingnovelmechani-smsofpaininsicklecelldisease[J].Blood,2021.130(22):2377-2385.[4]HEY,WILKIEDJ,NAZARIJ,etal.PKC5-targetedinterventionrelieveschronicpaininamurinesicklecelldiseasemodel[J].JClinInvest,2021,126(8):3053-3057.[5]GEJ,CHENGX,YANQ,etal.Calcitonininhibitsinterver-tebraldiscdegenerationbyregulatingproteinkinaseC[J].JCellMolMed,2020,24(15):8650-866[6]YIL,WUQ,CHENN,etal.ValproateplaysaprotectiveroleagainstmigrainebyinhibitingproteinkinaseCsignallinginnitroglycerin-treatedmice[J]BasicClinPharmacolToxicol,2021,122(3):310-316.[7]NIUY,ZENGX,ZHAOL,etal.Metabotropicglutamatereceptor5regulatessynapticplasticityinachronicmigraineratmodelthroughthePKC/N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