中空纖維器膜孔徑特征表征方法概述

中空纖維器膜孔徑特征表征方法概述葉成紅【期刊名稱(chēng)】《《中國(guó)醫(yī)療器械信息》》【年(卷)，期】2019(025)017【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P29-31)【關(guān)鍵詞】中空纖維膜;孔徑;孔徑分布【作者】葉成紅【作者單位】國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心北京100081【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類(lèi)】R318.08血液凈化技術(shù)包括用于治療腎功能不全患者的血液透析、血液透析濾過(guò)、持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血液/血漿灌流、血漿分離等，是臨床治療急慢性腎功能衰竭及相關(guān)疾病的主要手段。在該治療過(guò)程中，需對(duì)患者弓I出體外的血液進(jìn)行處理后部分或全部返回患者體內(nèi)，對(duì)血液的處理效果一定程度上決定了凈化的效果。對(duì)血液處理的產(chǎn)品絕大部分屬于中空纖維類(lèi)產(chǎn)品，如中空纖維透析器、中空纖維血漿分離器等，其利用中空纖維膜的多孔結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)處理效果。以血液透析器產(chǎn)品為例，產(chǎn)品一般包括外殼、中空纖維膜、端帽等組件組成，纖維屬于透析器的核心部件，治療時(shí)，血液中的尿素、肌酐、尿酸等有毒物質(zhì)及體內(nèi)潴留過(guò)多的水分通過(guò)彌散、對(duì)流等方式擴(kuò)散至透析液側(cè)，同時(shí)人體需補(bǔ)充的相關(guān)離子從透析液中擴(kuò)散至血液側(cè)，進(jìn)而達(dá)到糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂的治療作用。由此可見(jiàn)，中空纖維膜的孔徑特性（如孔徑、孔徑分布、孔隙率等）在一定程度上決定了相關(guān)產(chǎn)品的性能。本文簡(jiǎn)述了中空纖維膜孔徑的常見(jiàn)表征手段，以期對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的研制和質(zhì)量控制提供參考。血液凈化類(lèi)中空纖維膜簡(jiǎn)介膜制品在醫(yī)療器械的生產(chǎn)及使用中應(yīng)用廣泛，如輸液過(guò)濾膜、空氣過(guò)濾膜、反滲膜等。一般來(lái)說(shuō)，可根據(jù)其孔徑大小可分為反滲膜（RO膜，vlnm）、透析膜（2~5nm）、超濾膜（UF,2~100nm）和微濾膜（MF,100nm~2頃）。對(duì)血液凈化類(lèi)產(chǎn)品而言，其膜孔徑范圍一般在幾納米到幾十納米，涵蓋前述透析膜和超濾膜范圍。在此區(qū)間的膜表面不屬于常規(guī)肉眼可見(jiàn)的篩網(wǎng)狀，除表面孔狀結(jié)構(gòu)夕卜，內(nèi)部實(shí)際屬于彎曲通道，并且有一定深度。—定程度上膜孔徑及孔徑分布的大小決定了相關(guān)產(chǎn)品對(duì)目標(biāo)物質(zhì)清除或過(guò)濾的能力和效率，因此對(duì)膜孔徑特性的表征就非常重要。根據(jù)測(cè)量原理的不同，常用的表征方法可分為直接法和間接法。直接法直接法顧名思義指的是直接觀察膜的表面孔徑的方式，常用的方法有直接法包括顯微鏡觀察法、X射線小角度散射測(cè)量法等。2.1掃描電子顯微鏡（SEM）掃描電鏡是利用高能電子束在試樣上掃描，激發(fā)出各種物理信息。通過(guò)對(duì)這些信息的接收、放大和顯示成像，獲得測(cè)試試樣表面形貌的觀察。是介于透射電鏡和光學(xué)顯微鏡之間的一種微觀形貌觀察手段，可直接利用樣品表面材料的物質(zhì)性能進(jìn)行微觀成像。采用SEM獲得的孔徑常常低于其實(shí)際值，這是因?yàn)樵谥苽錁悠窌r(shí)需要在樣品表面噴上金屬涂層以增加其電導(dǎo)率，由于膜孔形狀一般不是圓柱形結(jié)構(gòu)，所以涂層容易降低其孔徑。同時(shí)，由于真空環(huán)境及電子束的使用也會(huì)對(duì)膜結(jié)構(gòu)造成破壞。2.2原子力顯微鏡（AFM）原子力顯微鏡主要是利用原子間距離減小到一定程度以后，原子間的作用力將迅速上升。因此，由顯微探針受力的大小就可以直接換算出樣品表面的高度，從而獲得樣品表面形貌的信息。由于能觀測(cè)非導(dǎo)電樣品，因此不需要對(duì)樣品進(jìn)行任何前處理即可進(jìn)行觀測(cè)，并且可以顯示材料表面更為清晰的三維結(jié)構(gòu)［1］。膜孔徑數(shù)據(jù)需要通過(guò)AFM測(cè)得不同點(diǎn)的數(shù)據(jù)，再根據(jù)特殊的軟件（比如IMAGEJ等）擬合而得。比如，Yamazaki等［2］采用AFM方法比較了三醋酸纖維素膜和其他膜的差異。Richard等［3］就采用AFM獲得不同類(lèi)型的透析膜孔徑特征，并與采用截留分子量法獲得結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，在某些情況下，AFM法和采用截留分子量法獲得的結(jié)果相關(guān)性較好。除此之外，其他直接法還包括X射線散射法等［4］。一般來(lái)說(shuō)，不同的方法獲得的孔徑特征不具有可比性。比如根據(jù)前述分析可知，通過(guò)SEM獲得的孔徑一般要小于AFM方法獲得的結(jié)果。間接法間接法是利用一些與孔徑有關(guān)的物理現(xiàn)象，通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)出各有關(guān)物理參數(shù)，并通過(guò)相關(guān)換算計(jì)算出孔的等效孔徑，這類(lèi)方法主要有泡點(diǎn)法、分子量截留法、氣體吸附脫附法等。3.1泡點(diǎn)法泡點(diǎn)法是通過(guò)將膜充分潤(rùn)濕，給膜的一側(cè)加以逐漸增大的氣體壓強(qiáng)，當(dāng)氣體壓強(qiáng)達(dá)到大于某孔徑內(nèi)浸潤(rùn)液的表面張力產(chǎn)生的壓強(qiáng)時(shí)，該孔徑中的浸潤(rùn)液將被氣體推出。隨著壓力的升高，被打通的膜孔孔徑由大到小，孔中的浸潤(rùn)液被氣體推出，直至全部的孔被打開(kāi)，達(dá)到與干膜相同的透過(guò)率。記錄壓力和流量，得到濕膜壓力-流量曲線，然后再測(cè)試出干膜的壓力-流量曲線，根據(jù)相關(guān)公式即可計(jì)算得到該膜樣品的孔徑及孔徑分布［5-8］。由于不同材料親疏水性和孔結(jié)構(gòu)存在差異，此方法對(duì)于同種材料孔徑調(diào)控具有指導(dǎo)意義，對(duì)于不同材料之間類(lèi)比則需要重新計(jì)算接觸角和表面張力。3.2截留試驗(yàn)法該方法主要是利用含有不同溶質(zhì)的液體流過(guò)空心纖維膜后，通過(guò)空心纖維膜的濾過(guò)液中含有的具有最大分子空間體積的溶質(zhì)由空心纖維膜的孔徑所決定的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。一般將纖維膜在截留率R=90%時(shí)（即是僅有10%的溶質(zhì)物質(zhì)可通過(guò)空心纖維膜，90%的該溶質(zhì)物質(zhì)被空心纖維膜所截留，該數(shù)值可通過(guò)進(jìn)液端和出液端溶質(zhì)濃度進(jìn)行計(jì)算）對(duì)應(yīng)的分子量被稱(chēng)為截留分子量（MolecularWeightCutO勤，MWCO），因此分子量截留法也被稱(chēng)為MWCO法。通常使用具有不同分子量的水溶性聚合物的溶液進(jìn)行截留實(shí)驗(yàn)，獲得不同分子質(zhì)量相關(guān)物質(zhì)的截留率。其基本原理是，超濾膜對(duì)溶質(zhì)的截留率可由溶質(zhì)大小的對(duì)數(shù)正太累積分布函數(shù)表示［9］。即：其中，R代表膜對(duì)溶質(zhì)的截留率（%）,rs代表溶質(zhì)的斯托克斯半徑（m）；3代表截留率為50%時(shí)溶質(zhì)的幾何平均半徑；。g代表膜截留率為84.13%和50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的半徑幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。膜的截留率和溶質(zhì)直徑對(duì)數(shù)符合線性關(guān)系，其關(guān)系式為：如果忽略膜孔空間和流體阻力效應(yīng)對(duì)溶質(zhì)的影響，同時(shí)忽略溶液中大分子在壓力和剪切速率作用下的變形效應(yīng)后，有效平均孔半徑郵和幾何平均偏差oP分別看作等同于MS和。g,所以基于pP和。P,超濾膜的孔徑分布可表示為以下概率密度函數(shù)［10-13］。即：根據(jù)溶質(zhì)截留率與溶質(zhì)大小的對(duì)數(shù)呈正態(tài)累積分布函數(shù)關(guān)系，根據(jù)對(duì)數(shù)正態(tài)分布公式擬合得到空心纖維膜對(duì)應(yīng)的孔徑分布曲線。一般常用不同分子量的聚乙二醇或不同分子量的葡聚糖作為測(cè)試物質(zhì)［14-16］。該方法模擬了實(shí)際過(guò)濾情形，能相對(duì)真實(shí)地反應(yīng)膜的真實(shí)狀態(tài)。3.3其他除前述方法外，其他間接法還包括氣體吸附-脫附試驗(yàn)法、壓汞法、氣液平衡法等［17-20］。需要注意的是，不同方法有不同的應(yīng)用范圍和局限，需根據(jù)產(chǎn)品本身特點(diǎn)及測(cè)量精度要求選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究。討論中空纖維膜屬于血液凈化類(lèi)產(chǎn)品的核心部件，其膜的孔徑參數(shù)作為膜的最主要物理特征影響著相關(guān)產(chǎn)品的性能，生產(chǎn)企業(yè)僅通過(guò)產(chǎn)品清除或分離性能進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制不僅可靠性不佳，且成本較高，通過(guò)檢測(cè)其孔徑特征可以作為質(zhì)量控制的一種有益補(bǔ)充。直接法雖然可以直觀的判斷出膜的基本形態(tài)，但由于透析膜結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，其很難準(zhǔn)確地反映出膜在宏觀層面的特性。比如由于探針尺寸影響，透射電鏡法就不能連續(xù)測(cè)試膜孔徑，且由于測(cè)量結(jié)果為膜表面的孔徑，忽略了死孔曲折度等因素影響，不能準(zhǔn)確反映出膜的實(shí)際孔徑分布特征。間接法排除了測(cè)試條件的影響，可以充分的反映出膜的基本孔徑特征，但也要考慮不同方法的特點(diǎn)，比如泡點(diǎn)法雖然原理簡(jiǎn)單，操作方便且對(duì)樣品無(wú)損傷，但測(cè)量范圍有限，同時(shí)，一定壓力會(huì)打開(kāi)一定區(qū)間的活孔，但隨著壓力增加，在新孔打開(kāi)的基礎(chǔ)上，原先已打開(kāi)的開(kāi)孔會(huì)因?yàn)閴翰钤黾?，氣體通量增加。通過(guò)壓力的增加測(cè)量氣體流量的增量，并不能客觀地反映孔徑分布［5,21］。同時(shí)，由于不同方法的測(cè)量精度和準(zhǔn)確度各不相同，測(cè)試的影響因素也有所不同，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的測(cè)量方法，以獲得更為真實(shí)準(zhǔn)確的結(jié)果，更好地服務(wù)于產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)控制。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】DimitrisFStamatialis,CristinaRDias,MariaNorbertadePinho.Atomicforcemicroscopyofdenseandasymmetriccellulose-basedmembranes[J].JournalofMembraneScience.1999,160(2):235-242.YamazakiK,MatsudaM,YamamotoK,etal.Internalandsurfacestructurecharacterizationofcellulosetriacetatehollow-fiberdialysismembranes[J].JournalofMembraneScience,2011,368(1):34-40.W.RichardBowen,TeodoraA.Doneva.Atomicforcemicroscopycharacterizationofultrafiltrationmembranes:correspondencebetweensurfaceporedimensionsandmolecularweightcut-o明J].surfaceandinterfaceanalysis.2000,29(8):544-547.董聲雄,張金,洪俊明.小角X射線散射法測(cè)定超濾膜孔徑[J].福州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),1997,25(3):112-115.周榮菲漲文閣，許瀟.濾膜孔徑分析常用方法[J].中國(guó)計(jì)量2019,24(6):64-68.DapengLi,MargaretW.Frey,YongL.Joo.Characterizationofnanofibrousmembraneswithcapillaryflowporometry[J].JournalofMembraneScience,2006,286(1-2):104-114.Nunes,sp,Peinemann,kv.Ultrafiltrationmembranesfrompvdfpmmablends[J].JournalofMembraneScience.1992,73(1):25-35.GermicL,EbertK,BoumaRHB,etal.Characterizationofpolyacrylonitrileultrafiltrationmembranes[J].JournalofMembraneScience.1997,132(1):131-145.AlanS.Michaels.Analysisandpredictionofsievingcurvesforultrafiltrationmembranes:auniversalcorrelation[J].SeparationScienceandTechnology,1980,15(6):1305-1322.SSingh,K.CKhulbe,TMatsuura,etal.Membranecharacterizationbysolutetransportandatomicforcemicroscopy[J].JournalofMembraneScience,1998,142(1):111-127.AnthonyR.Cooper,DenaS.VanDerveer.CharacterizationofUltrafiltrationMembranesbyPolymerTransportMeasurements[J],SeparationScienceandTechnology.1979,14(6):551-556.QuangTrongNguyen,JeanNeel.Characterizationofultrafiltrationmembranes.PartIV.Influenceofthedeformationofmacromolecularsolutesonthetransportthroughultrafiltrationmembranes[J].JournalofMembraneScience.1983,14(2):111-127.K.H.Youm,W.S.Kim,Predictionofintrinsicporepropertiesofultrafiltrationmembranebysoluterejectioncurves:e勤ectsofoperatingconditionsonporeproperties,JournalofChemicalEngineeringofJapan.1991,24(1):1-7.AlexeyYushkin,RomanBorisov,VladimirVolkov,etal.ImprovementofMWCOdeterminationbyusingbranchedPEGsandMALDImethod[J].SeparationandPurificationTechnology,2019,211(18):108-116.AdrianaBoschetti-de-Fierro,ManuelVoigt,MarkusStorr,etal.MCOMembranes:EnhancedSelectivityinHigh-FluxClass[J].ScientificReports.2015,5:18448.RadoslawDembczynski,TomaszJankowski.Determinationofporediameterandmolecularweightcut-offofhydrogel-membraneliquid-corecapsulesforimmunoisolation[J].JournalofBiomaterialsScience,2001(12):1051-1058.EndreNagy.BasicEquationsofMassTransportThroughaMembraneLayer(SecondEdition).London:ElsevierInc,2019.Web.2019-08-10.P.Pradanos,M.L.Rodriguez,J.I.Calvo,A,etal