兒童癲癇及難治性癲癇

兒童癲癇及難治性癲癇第一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日兒童癲癇及難治性癲癇河南省癲癇防治辦公室副主任河南省疾控中心癲癇科主任醫(yī)師景學(xué)醫(yī)第二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日一.兒童癲癇第三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1.全國(guó)癲癇患者約900萬(wàn)人之多，其中活動(dòng)性癲癇600萬(wàn)，每年有40萬(wàn)新發(fā)病人；2．兒童患者占70％左右。10歲到29歲患者年齡組占近40%；3.嬰幼兒期發(fā)熱驚厥是獨(dú)立的可能致病因素，1∕10的癲癇患者曾經(jīng)有過(guò)這樣的病史。

兒童和青少年是癲癇高發(fā)人群第四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日兒童癲癇的特點(diǎn)

由于兒童的生理特征與成人不同，所以同是一種癲癇發(fā)作表現(xiàn)與成年人也不同：

1、多樣性：即同一個(gè)病兒，可有幾種不同類型的癲癇的發(fā)作。如：L-G綜合征

2、易變性：有些兒童的癲癇變換無(wú)常，在不同時(shí)期可有不同類型的發(fā)作。如：West20%轉(zhuǎn)為L(zhǎng)-G

3、頓挫性：往往是完全的發(fā)作，即不表現(xiàn)發(fā)作的全過(guò)程，而終止于發(fā)作的某一階段。

第五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日兒童癲癇的特點(diǎn)

4、不典型性：兒童癲癇常有變異，異乎尋常的性格突然改變等。都可做為兒童癲癇的特殊表現(xiàn)形式。

5、不良因素容易誘發(fā)：兒童在不良因素（如發(fā)熱、生活不規(guī)律、暴飲暴食等）的影響下容易發(fā)作。如：周末癲癇

6、周期性：兒童癲癇的發(fā)作常有較強(qiáng)的規(guī)律周期性，即每隔一定的周期時(shí)間而反復(fù)發(fā)作，夏、冬季多發(fā)。第六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日兒童癲癇的特點(diǎn)

7、智能性格和改變：小兒癲癇未經(jīng)系統(tǒng)規(guī)律地治療或發(fā)作頻繁（尤其是大發(fā)作或出現(xiàn)過(guò)持續(xù)狀態(tài)后），長(zhǎng)期不能控制者，智能和性格的改變比較明顯，如表現(xiàn)為智能低下、呆傻、遲鈍、幼稚、言語(yǔ)不清、沉默寡言、孤僻或暴躁等。

第七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

藥物治療兒童癲癇的目標(biāo)完全控制發(fā)作

不良反應(yīng)最少

保護(hù)兒童智力注重心理健康提高生活質(zhì)量

第八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日減少不良反應(yīng)在控制發(fā)作第九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日兒童癲癇的治療原則單一用藥

持續(xù)用藥

不可私自停藥第十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日兒童癲癇用藥原則不僅要治療癲癇，還要特別注意保護(hù)好小兒的智力發(fā)育選擇對(duì)大腦負(fù)面影響小的藥物，副作用大的藥物如苯妥英鈉、魯米那等盡量不要用多種西藥不宜同時(shí)應(yīng)用，一般用一種即可，最多不超過(guò)兩種。第十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日苯妥英降低運(yùn)動(dòng)和反應(yīng)速度，解決問(wèn)題和注意力集中障礙1苯巴比妥思維能力遲緩，注意力集中和記憶障礙1，對(duì)認(rèn)知功能影響較為嚴(yán)重丙戊酸可出現(xiàn)認(rèn)知速度減慢2卡馬西平對(duì)認(rèn)知功能的影響較少，但在血藥濃度高時(shí)，注意力受到影響，語(yǔ)言流暢性降低2LBrunbech,ASabers。Drugs2002;62(4)：593-604《癡呆診療學(xué)》傳統(tǒng)抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能有影響第十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日拉莫三嗪大量的臨床研究證明能保護(hù)患者的認(rèn)知功能2

加巴噴丁略影響注意力,對(duì)記憶力無(wú)明顯影響2奧卡西平有限資料初步證明對(duì)記憶力或注意力損害較小11AikiaMetal.EpilepsyRes1992;11(3):199-2032LBrunbech,ASabers。Drugs2002;62(4)：593-604以下新型抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能影響小第十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能的影響匯總表*JorgeAsconape.Oxcarbazepine:therationaleandevidenceforfirst-lineuseinepilepsy.24thInternationalEpilepsyCongress.

低或無(wú)影響影響中等影響比較大利必通?拉莫三嗪卡馬西平托吡酯加巴噴丁苯妥英撲米酮奧卡西平丙戊酸苯巴比妥氨己烯酸苯二氮卓類唑尼沙胺第十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日二.難治性癲癇第十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

20世紀(jì)70-80年代，一些研究認(rèn)為，癲癇是一種嚴(yán)重的疾病，難以治療。而近年來(lái)的研究卻得出癲癇是一種預(yù)后良好疾病的結(jié)論。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約1/3的病人不通過(guò)任何治療可以自行緩解，同時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)新診斷的癲癇病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨診發(fā)現(xiàn)，80％左右的病人應(yīng)用目前的手段治療可得到長(zhǎng)期的控制，其半數(shù)以上的病人停藥后可以終生不再?gòu)?fù)發(fā)，這表明癲癇是一種具有良好轉(zhuǎn)歸的疾病。但是臨床上仍可見(jiàn)到有相當(dāng)部分病人的發(fā)作，通過(guò)現(xiàn)有手段難易獲得滿意的效果。這部分病人稱為“難治性癲癇”。第十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

難治性癲癇是指采用正規(guī)的藥物治療，通過(guò)多種努力仍不能控制其發(fā)作的癲癇，但其名稱和內(nèi)涵，不同學(xué)者間則有不同看法。在文獻(xiàn)中難治性癲癇一詞雖然常用，但也有稱為“耐藥性癲癇”，“頑固性癲癇”，“慢性癲癇”，“治療困難性癲癇”，等，之所以名稱之多，可以從不同側(cè)面反映了難治性癲癇的不同特征，從中不難看出難治性癲癇是指慢性的，對(duì)常用抗癲癇藥物耐藥的頑固性癲癇。第十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

多年來(lái)各國(guó)一些有影響的學(xué)者從不同角度對(duì)難治性癲癇下了不同定義，如：

1986年一種說(shuō)法：發(fā)作持續(xù)多年，用多種藥物合理治療，在最大耐受下仍有發(fā)作者稱為“難治性癲癇”；

1990年另一種說(shuō)法：盡管使用大劑量的抗癲癇藥2-3年，仍沒(méi)有緩解發(fā)作的癲癇；

1991年第三種說(shuō)法：使用一線抗癲癇單藥或多藥治療2年以上仍不能控制發(fā)作稱為“難治性癲癇”。第十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

而國(guó)內(nèi)吳遜、沈鼎烈教授（1998）對(duì)難治性癲癇的定義作了這樣概述：頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療，而且血藥濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制且影響日常生活，同時(shí)排除進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。以上是今年來(lái)對(duì)難治性癲癇的認(rèn)識(shí)及不同學(xué)者所給予的定義。第十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

在國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院的癲癇門診中，難治性癲癇患者大約占20～25％。本組325例堅(jiān)持治療1年以上的患者中，被定為難治癲癇者56例，其中35例在原有2種以上抗癲癇藥基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪。按最低要求4周達(dá)最小目標(biāo)劑量，然后維持，目前應(yīng)用2個(gè)月以上25例，完全控制8例，發(fā)作減少>=50%以上15例，總有效率60%。第二十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

可以肯定的是，當(dāng)正規(guī)應(yīng)用多種抗癲癇藥物，療效不佳的情況下，可以加用拉莫三嗪治療難治性癲癇。還是可以使一部分病人達(dá)到控制發(fā)作的理想效果。第二十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日治療方法

在原服用AEDs基礎(chǔ)上加用利必通治療，小劑量開(kāi)始，逐漸加量，經(jīng)1～2個(gè)月加至目標(biāo)劑量。根據(jù)療效及不良反應(yīng)，再進(jìn)一步調(diào)整劑量。待發(fā)作明顯減少或基本控制后，再逐一減掉原服AEDs。第二十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日利必通的起始劑量及加量方法

成人和體重50Kg以上的兒童開(kāi)始50mg.qd.每2周加50mg,至目標(biāo)劑量200-400mg.

原服用VPA者，開(kāi)始25mg.qd.每1-2周加25mg.至目標(biāo)劑量100-200mg兒童起始劑量0.3～周后加0.3～0.6mg/Kg/日原服用VPA者，利必通0.15～周后加0.15～0.3mg/Kg/日原服用CBZ者或其它肝酶誘導(dǎo)劑AEDs，利必通0.6～0.8mg/Kg.qd.1-2周后加0.6～0.8mg/Kg/日.于4～8周根據(jù)療效再酌情加量。第二十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日難治性癲癇患者的認(rèn)知障礙

國(guó)外資料顯示癲癇患者認(rèn)知障礙發(fā)生率30～40％，國(guó)內(nèi)洪震等的研究表明：成人癲癇患者智商低于臨界值者29.6％，兒童33.7％，即30％癲癇患者有認(rèn)知功能障礙，其中20-25％明顯障礙，難治性癲癇患者更為突出，因此癲癇患者認(rèn)知障礙受到廣泛關(guān)注——

新的抗癲癇指南趨勢(shì)之一：強(qiáng)調(diào)患者的認(rèn)知功能。

第二十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1.認(rèn)知障礙發(fā)生的原因：（1）癲癇反復(fù)發(fā)作，無(wú)法控制，影響認(rèn)知功能。（2）抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響。苯妥英、苯巴比妥、苯二氮卓類對(duì)認(rèn)知功能影響較為突出影響較小的藥物：奧卡西平；加巴噴丁；拉莫三嗪第二十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日2.臨床現(xiàn)狀：比利時(shí)康復(fù)和癲癇中心BoelMJ的調(diào)查結(jié)果：（1）573名難治性兒童癲癇患者，46.5％存在認(rèn)知障礙，其中交際障礙8％，注意力障礙7.5％，喪失自尊9％，智能障礙15％（其中LGS，West綜合征、嚴(yán)重嬰兒肌陣攣幾乎100％發(fā)生智能障礙）。（2）成人患者尤其是老年人的認(rèn)知障礙也見(jiàn)。（3）醫(yī)務(wù)工作者對(duì)癲癇患者認(rèn)知障礙認(rèn)識(shí)不足，造成了臨床上大量的患者未得到及時(shí)治療。第二十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日BoelMJ.Behaviouralandneuropsychologicalproblemsinrefractorypaediatricepilepsies.EurJPaediatrNeurol.2004;8(6):291-7.第二十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日3.防治原則：（1）積極控制癲癇發(fā)作（2）合理選擇AEDs尤其是對(duì)兒童、老人、孕婦（對(duì)胎兒的影響）等認(rèn)知功能易受損的人群，考慮AEDs的認(rèn)知副作用。（3）改善認(rèn)知藥物治療：抗膽堿酯酶藥物；改善腦循環(huán)藥物；腦代謝活化劑等（4）心理及康復(fù)治療：應(yīng)早期開(kāi)始，認(rèn)知障礙早期是可逆的。第二十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1.發(fā)作后精神異?；蜃d妄2.發(fā)作間期精神分裂癥樣精神病3.抗癲癇藥物引起的精神異常4.焦慮和抑郁難治性癲癇患者的精神障礙第二十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1.積極控制癲癇發(fā)作2.合理選擇抗癲癇藥物3.對(duì)癥處理防治原則第三十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1.排除醫(yī)源性難治性癲癇（1）診斷方面分類錯(cuò)誤

VEEG確定非癇性發(fā)作（2）治療方面選藥錯(cuò)誤搭配不當(dāng)血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整方案用量不足（3）依從性正確的衛(wèi)生宣教（4）誘發(fā)因素尋找可能的誘發(fā)因素并盡可能避免難治性癲癇的處治策略第三十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日2.新病人潛在難治性因素的評(píng)價(jià)針對(duì)發(fā)作類型盡早足量、聯(lián)合用藥3.I級(jí)：聯(lián)合用藥+嘗試新的抗癲癇藥

II級(jí)：嘗試新的抗癲癇藥

III級(jí)：推薦手術(shù)治療第三十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日1.抗癲癇藥物治療：（1）主張合理的多藥聯(lián)合用藥a.特發(fā)性全面性癲癇：丙戊酸+卡馬西平；苯妥英鈉；苯巴比妥；苯二氮卓類；妥泰；拉莫三嗪；奧卡西平；b.癥狀性部分性發(fā)作：卡馬西平（奧卡西平）+苯巴比妥；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；加巴噴丁c.癥狀性全面性癲癇：丙戊酸+妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓類難治性癲癇的治療

第三十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日d.癲癇綜合征的治療：大田原綜合征：ACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪

West綜合征：ACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓類；活血素；VitB6Lennox-Gastaut綜合征：丙戊酸+苯二氮卓類；拉莫三嗪；妥泰；KDKojewnikow綜合征：卡馬西平；苯妥英鈉；苯巴比妥；奧卡西平；妥泰；拉莫三嗪第三十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日拉莫三嗪治療兒童癲癇

國(guó)外試驗(yàn)第三十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日拉莫三嗪治療兒童癲癇

國(guó)外試驗(yàn)拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委焹和d癇安慰劑對(duì)照拉莫三嗪添加治療兒童部分性發(fā)作試驗(yàn)拉莫三嗪和丙戊酸作為一線藥物治療新發(fā)典型失神發(fā)作開(kāi)放式、隨機(jī)試驗(yàn)研究拉莫三嗪治療全身性發(fā)作相關(guān)的

Lennox-Gastaut綜合癥第三十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委焹和d癇Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－1631995.4－1997.4回顧性研究年齡8.7歲（18個(gè)月－20歲）隨訪期平均8.9月(4－24月),隨訪患者治療時(shí)間至少6個(gè)月劑量范圍：1.7－27mg/kg/dN=83男36例女47例發(fā)作類型分類：部分性發(fā)作43例全面性發(fā)作：32例其他：8例第三十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日拉莫三嗪治療后的療效36%36%77%無(wú)發(fā)作比例Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163LTG抗癲癇譜廣，對(duì)部分性，全面性和不能分類的癲癇發(fā)作療效都非常顯著44%第三十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日注：LTG不良事件發(fā)生率低，病人耐受性高，同時(shí)可以改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)水平。5例皮疹患者有3例短期撤藥后又成功重新應(yīng)用Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163拉莫三嗪研究顯示其不良反應(yīng)發(fā)生率低(整體行為)(學(xué)校成績(jī))(組織)(心境)(注意力)(運(yùn)動(dòng)失調(diào))(皮疹)(頭痛)(神經(jīng)功能失調(diào))(惡心)第三十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日隨機(jī)，雙盲安慰劑對(duì)照，26周N=201年齡：2－16（美國(guó)）,2－12（法國(guó)）發(fā)作類型：部分性發(fā)作發(fā)作情況：最近4周至少四次發(fā)作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

安慰劑對(duì)照拉莫三嗪添加治療兒童部分性發(fā)作試驗(yàn)第四十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日部分繼發(fā)全身性發(fā)作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG治療部分性發(fā)作，包括部分繼發(fā)全身性發(fā)作療效顯著單純部分性發(fā)作(安慰劑)(基線)(安慰劑)(1-18周)(7-18周)(LTG)(LTG)第四十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG安全性高，緩慢加量時(shí)，皮疹發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)(安慰劑)(皮疹)(嗜睡)(嘔吐)(頭痛)(鼻炎)第四十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

拉莫三嗪和丙戊酸作為一線藥物治療新發(fā)典型失神發(fā)作開(kāi)放式、隨機(jī)試驗(yàn)研究CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004選取病人，隨機(jī)分為兩組N=38（17男，21女）年齡3－13歲用藥方法

LTG:每天1.0mg/公斤體重，連續(xù)2周；此后，每5天每天增加0.5-1.0mg/公斤體重，直至癲癇發(fā)作控制(5-15mg/kg/d)

VPA:

起始劑量10mg/kg/d；此后，每3天增加1次,每次增加

5mg/kg/d,直至癲癇發(fā)作控制(30-40mg/kg/d)一年內(nèi)，每月對(duì)病人進(jìn)行檢測(cè)第四十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004*1個(gè)月無(wú)發(fā)作率p<0.013個(gè)月,12個(gè)月