促性腺激素類藥物和拮抗藥物

促性腺激素類藥物和拮抗藥物第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日促性腺激素(gonadotropin，Gn；gonadotropinhormone，GTH)簡稱促性素，包括由腺垂體分泌的LH、FSH和由胎盤分泌的hCG和eCG。促性腺激素的合成和釋放受下丘腦分泌的GnRH的調控。臨床上藥用的促性腺激素主要是從絕經后婦女的尿液中提取的。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日第一節(jié)促性腺激素類藥物促性腺激素的種屬特異性極強，從動物腺垂體提取的制品對人幾乎無效。臨床上藥用的制劑有：孕婦尿液中提取的hCG，絕經期婦女尿液中提取的人尿促性素(humanmenopauselgondotropin,hMG)人FSH，純化的FSH和基因重組的FSH第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、化學結構由α、β2個亞基通過非共價鍵結合的糖蛋白。第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、藥理作用與FSH的生理作用相似。促進卵泡發(fā)育：增強卵泡的募集和生長，刺激卵泡內細胞增殖和發(fā)育促進激素合成：

FSH與LH協同，卵泡膜細胞產生雄激素，提高顆粒細胞內芳香化酶的活性，促進雄激素轉化為雌激素；促進排卵、促進黃體的形成，維持黃體的功能。hCG在妊娠早期，由絨毛膜分泌，其結構與LH相似，作用相近。受精后8~10天血中hCG水平開始升高，可作為早孕的診斷依據之一。第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日三、臨床應用Gn主要用于替代治療：適用于Gn水平低下，而性腺反應正常的病人。1.下丘腦-垂體功能衰竭：患者血清中FSH、LH和E均低于正常值，而PRL正常，稱低促性腺激素閉經。如sheehan’s綜合征，垂體瘤術后等。2.下丘腦-垂體功能不全時刺激治療。血中FSH、LH和E2水平正常，但不排卵，為Ⅰ度閉經。3.超排卵。為IVF-ET做準備。一百多年前由席漢（Sheehan）發(fā)現的一種綜合癥，當產后發(fā)生大出血，休克時間過長，就可造成腦腺垂體功能減退的后遺癥，表現為消溲，乏力，脫發(fā)，畏寒，閉經，乳房萎縮等，嚴重者可致死。臨床上稱之為席漢氏綜合癥。第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日血漿中促性腺激素水平（參考值）Gn血漿水平女性基礎水平FSH5~20IU/LLH5~25IU/L女性排卵期FSH12~30IU/LLH25~100IU/L男性FSH5~20IU/LLH5~20IU/L青春期前男孩和女孩FSH<5IU/LLH<5IU/L第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日四、常用促性腺激素類藥物促性腺激素類藥物多為從孕婦或絕經期婦女的尿液中提取的活性物質，具有促進卵泡生成、成熟和排卵作用，同時能促進和維持黃體功能。常用藥物：絨毛膜促性腺激素(chprionicgonadotropin,CG)尿促性素(humanmenopauselgonadotropin,hMG)尿促卵泡素(urofollitropin)第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日絨毛膜促性腺激素

(chprionicgonadotropin,CG)CG有初孕婦尿液中提取?！倔w內過程】注射給藥，12h后達峰值，t1/2=11h，23h；120h后降至穩(wěn)定的低濃度。24h內10%~12%藥物以原型從腎排除。給藥后32~36h內發(fā)生排卵。第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日【藥理作用】對女性：促進和維持黃體的功能，促進黃體合成孕激素，促進卵泡的生成和成熟，可模擬LH峰而誘發(fā)排卵。對男性：促進垂體功能低下者睪丸合成雄激素，促使睪丸下降，促進男性第二性征發(fā)育和維持。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日【臨床應用】不孕癥，黃體功能不足，功能性子宮出血，先兆流產或習慣性流產，隱睪癥和男性性腺功能減退癥?！静涣挤磻柯殉材[大，伴胃脹、胃痛、盆腔痛；卵巢過度刺激綜合征（OHSS），胸腔、腹腔積液，血容量降低，電解質紊亂等。男性性早熟：痤瘡，陰莖睪丸增大，陰毛增生，身高過高。少見不良反應：乳房腫大、頭痛、易激動、精神抑郁、疲勞、注射部位疼痛、過敏等。促排卵時可增加多胎率和新生兒發(fā)育不良、早產等。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日【禁忌癥】垂體增生或腫瘤，前列腺癌或其他與雄激素有關的腫瘤禁用。性早熟，診斷未明確的陰道流血，子宮肌瘤卵巢腫瘤或卵巢腫大，血栓性靜脈炎，對促性腺激素過敏者禁用。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日【制劑與用法】1.用于無排卵性不育癥：月經周期第10天起，每天肌內注射500~1000單位/次,連用5d。2.黃體功能不足：經期第15~17d，每天肌內注射500~1000單位/次,連用5d。3.功能性子宮出血：每天肌內注射300~500單位/次,連用3~5d。4.隱睪癥：10歲以下，每天肌內注射500~1000單位/次；10~14歲，每天肌內注射1500單位,每周2~3次，連用4~8w。5.男性性功能低下：肌內注射1000~4000單位/次,3次/w。6.先兆流產或習慣性流產：每天或隔天1次，肌內注射1000~3000單位/次,共5~10次。第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日【注意事項】1.水溶液不穩(wěn)定，藥物配好后4天內用完；2.使用前要做過敏試驗；3.生殖系統(tǒng)有炎癥，腫瘤及無性腺者忌用；4.不易長期應用；5.連用8w療效不明者應停藥；6.高血壓患者慎用。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿促性素（絕經促性素）

（humanmenopauselgonadotropin,hMG）由絕經期婦女尿中提取?！倔w內過程】注射給藥，給藥后4~6h達峰值，主要經腎排泄。給藥后18h，E2血清濃度達峰值，升高88%。第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日【藥理作用】主要具有FSH活性。促進卵泡發(fā)育，并分泌雌激素，促進子宮內膜增生；促進睪丸合成雄激素，促進生精小管發(fā)育，精原細胞分裂成熟，精子發(fā)育成熟。第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日【臨床應用】與絨促性素合用，治療促性腺激素分泌不足的閉經、無排卵等不孕癥?！静涣挤磻柯殉策^度刺激征等（同絨促性素）【禁忌癥】過敏、卵巢早衰、絕經、原因不明的陰道出血、子宮肌瘤、卵巢囊腫、卵巢增大和孕婦禁用。第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日【制劑和用法】1.誘導排卵：75~150U/d，連用7~12d，至雌激素水平增高后，再用絨促性素（1000U/d,連用5d；或1次3000U）,經12h后排卵。2.男性性功能低下：先用hCG2000U/次，2~3次/w，給藥1w；第二周用hMG，75~150U/次，3次/w，同時給hCG，2000U/次，2次/w。第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日【注意事項】1.在有經驗的醫(yī)生指導下用藥，定期檢查卵巢、子宮和體內激素水平，測量基礎體溫。2.出現卵巢過度刺激綜合征應及時停藥。3.哮喘、癲癇、腎功能不全、垂體腫瘤、甲狀腺或腎上腺功能減退者慎用。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿促卵泡素

（urofollitropin）絕經期婦女尿中提取、純化而來的高純度激素，僅具備FSH活性?！倔w內過程】注射給藥，皮下注射和肌內注射效果不同，皮下注射的吸收慢，排泄快（單劑量給藥）達峰時間20.5h，t1/2=31.8h；肌內注射達峰時間17.4h，t1/2=37h。第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日【藥理作用】具有FSH活性。促進卵泡募集與發(fā)育。對非原發(fā)性卵巢功能衰竭婦女效果好。在缺少內源性LH峰時，應用本藥后卵泡已充分發(fā)育時，應注射hCG，以促進卵泡發(fā)育成熟而排卵。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日【臨床應用】用于不排卵者，且對氯米芬治療無效者；用于輔助生殖技術超促排卵者。第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日【不良反應】局部反應：發(fā)熱、關節(jié)疼痛；胃腸反應：胃脹，消化不良；骨盆疼痛、乳房脹痛、卵巢增大、卵巢囊腫等。卵巢過度刺激征較少見。多胎兒，雙胞胎常見?！窘砂Y】同hCG第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日【制劑與用法】1.促排卵：月經周期頭7d，75~150U/d,反應不明顯時，間隔7d或14d增加75U，在最后1次注射本品后24~48h，肌內注射1000U的hCG,并建議患者在用hCG的當天或第二天過性生活。2.用于輔助生殖技術超促排卵者在月經周期的第2天或第3天開始150~225U/d，根據病人的反應調整劑量，直到獲得足夠的卵泡發(fā)育。在最后1次注射本品后24~48h，肌內注射1000U的hCG誘導卵泡最后成熟。第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日【注意事項】1.明確適應癥；2.堅持推薦劑量，不要貿然增加劑量，防止卵巢過度刺激綜合癥；3.合用hCG后易發(fā)生卵巢過度刺激綜合癥，一般在給hCG或排卵后1~2周發(fā)生；4.出現骨盆疼痛、腹脹、卵巢增大、雌激素反應過度時，應停藥，并不再合用hCG；避免房事；5.出現腹水、胸水、心包滲出、醛固酮增多癥高凝狀態(tài)時，應避免刺激，一般在月經來潮后自然消失；6.對于有半乳糖過敏者慎用。第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日五、GnRH類藥物促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropicreleasinghormoneagonist，GnRH-a)在天然的GnRH10肽基礎上，在第6、第10以不同的氨基酸、酰胺取代原來的氨基酸而得的一類化合物。與GnRH比較，這類化合物的性質更穩(wěn)定，半衰期更長，與GnRH受體結合能力更強，從而使生物效應提高了50~200倍。焦谷—組—色—絲—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽

12345678910第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日【體內過程】GnRH-a口服一般不吸收，可肌內注射、皮下注射、經鼻給藥或陰道局部用藥。經鼻給藥達峰快（5min），峰值濃度高，常用于誘發(fā)排卵。陰道給藥峰值濃度低，但半衰期長，常用于溶黃體或終止妊娠。第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日【藥理作用】GnRH-a在用藥初期可引起一個短促的促性腺激素高峰（激發(fā)作用）?！覩nRH受體促進LH、FSH分泌。在用藥后的5~7d，腺垂體分泌的LH、FSH明顯減少，14d以內降到基礎值以下，呈藥物去垂體狀態(tài)。——GnRH-a與受體的結合能力強，使大部分受體被占領而移至細胞內，腺垂體細胞表面受體數量減少，不能對內源性GnRH起反應。持續(xù)性作用于腺垂體可使其對GnRH無反應性?！贵w的降調節(jié)。第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日常用的藥物有：戈那瑞林(gonadorelin)亮丙瑞林(leuprorelinacetate)戈舍瑞林(goserelin)阿拉瑞林(alarelin)曲普瑞林(triptorelin)布舍瑞林(buserelin)第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日戈那瑞林（gonadorelin）為人工合成的LHRH，在氨基端由氧代脯氨酸取代焦谷氨酸而得。為白色粉末可溶于水和1%冰醋酸。【體內過程】靜脈注射3min達峰，t1/2=6min，經腎排泄?！净康谌?，共四十八頁，2022年，8月28日【藥理作用】為LHRH促進腺垂體分泌LH和FSH。對男性：促進睪丸合成、分泌雄激素。對女性：促進卵巢合成、分泌雌激素，促進卵泡的發(fā)育。連續(xù)給藥，對垂體有雙重作用：開始給藥階段，促進LH、FSH分泌，血漿的LH、FSH和性激素升高；持續(xù)給藥階段，使腺垂體細胞表面受體減少，對藥物失去反應性，LH、FSH分泌減少，睪酮(T)和/或雌二醇(E2)合成減少，相當于睪丸或卵巢切除的效果。第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日【臨床應用】治療激素依賴性前列腺癌和乳腺癌；子宮內膜異位癥；治療性激素不足所致的閉經和不孕；用于體外受精技術：大劑量連續(xù)給戈那瑞林抑制內源性Gn分泌，然后再用外源性Gn誘導多個卵子同步發(fā)育成熟，收集后供體外受精。第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日【不良反應】一般反應：惡心、腹部不適、頭痛、月經過多等，偶見支氣管痙攣。長期大量應用可致性功能低下，代謝異常。如面部發(fā)熱，鈣代謝、脂質代謝異常，骨質疏松等，女性用藥不宜多于6月。治療前列腺癌時，在給藥的開始階段可促進睪酮的分泌，使癥狀加重，應在給藥的開始階段用抗雄激素的藥物對抗。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日【制劑與用法】1.治療Gn不足所致的閉經和不孕小劑量間歇給藥，合用hCG，可促排卵和受孕。2.治療小兒隱睪癥：0.2mg/次，3次/d，噴鼻給藥，連用4周為1療程。第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日醋酸亮丙瑞林(leuprorelinacetate)【藥理作用】促LH釋放活性為LHRH的100倍用藥開始階段表現為一過性垂體-性腺興奮作用（急性作用）；繼續(xù)用藥則抑制垂體產生Gn，還進一步抑制睪丸和卵巢對Gn的反應性，減少T和E2合成（慢性作用）。特點：對受體的親和力強；對蛋白分解酶的抵抗力強；具有緩釋特性；是高效垂體-性腺抑制劑。第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日【臨床應用】子宮內膜異位癥；子宮肌瘤；絕經前乳腺癌，且雌激素受體陽性患者；前列腺癌；中樞性性早熟。第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日【不良反應】內分泌系統(tǒng)：發(fā)熱、顏面潮紅、發(fā)汗、性欲減退、陽痿、男性女性化、睪丸萎縮、會陰不適等；運動系統(tǒng)：骨痛，肩背部、四肢疼痛；泌尿系統(tǒng)：排尿障礙、血尿；循環(huán)系統(tǒng)：心電圖異常，心胸比增大；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、食欲不振；過敏反應，注射刺激；性激素減少的各種表現：【禁忌癥】過敏者，孕婦和哺乳婦女、性質不明異常陰道流血者。第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日【制劑和用法】1.子宮內膜異位癥：3.75mg，每4周1次皮下注射。2.子宮肌瘤：1.88mg，每4周1次皮下注射。3.前列腺癌：3.75mg，每4周1次皮下注射。4.中樞性性早熟：30mg/kg，每4周1次皮下注射,癥狀明顯者可增至90mg/kg。第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日【注意事項】初次給藥可使T升高，導致一過性骨痛，尿潴留，脊髓壓迫癥狀；妊娠者禁用，用藥期間采用為藥物避孕；腫瘤增大或癥狀未見明顯好轉者及時停藥；長期應用應定期檢查骨密度，防止骨質疏松；過敏者慎用。第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日戈舍瑞林(goserelin)【體內過程】生物利用度高，與蛋白結合能力較差，無組織蓄積作用，主要從腎排泄，t1/2為2~4h。常用注射緩釋植入劑，每4周注射1次。第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日【藥理作用】與亮丙瑞林相似。男：注射后21d，血清T達去勢水平，前列腺腫瘤可消退；女：注射后21d，血清E2減低，每28d給藥一次，可維持絕經水平。第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日【臨床應用】前列腺癌，絕經前及絕經期乳腺癌。【不良反應】性激素降低的各種表現。