第五章遺傳與變異(二)遺傳病

一、基因突變二、染色體病與基因病

三、人類基因組計(jì)劃（HGP）第二節(jié)遺傳病和人類基因組計(jì)劃出生缺陷的發(fā)生因素“中國(guó)預(yù)防出生缺陷日”每年的９月１２日是中國(guó)預(yù)防出生缺陷日。每年的出生缺陷兒數(shù)量約占全世界的２０％，每年約有80萬(wàn)至120萬(wàn)缺陷兒出生，占全部出生人口的4％到6％。其中排名前4位的是先天性心臟病、多指、外耳畸形和唇腭裂?；虻母淖兒蜕锏倪z傳變異（P118）遺傳物質(zhì)的改變：進(jìn)化遺傳病遺傳物質(zhì)的改變包括基因重組和突變兩大類型基因重組：已經(jīng)存在的遺傳物質(zhì)產(chǎn)生新組合的過程。突變包括基因突變和染色體畸變基因突變：涉及基因序列的改變?nèi)旧w畸變：涉及染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變一、基因突變的發(fā)生因素（P118）

一）環(huán)境因素與出生缺陷1．生物性致畸因子2．物理性致畸因子(放射性物質(zhì))3．致畸性藥物4．“三廢”、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑5．酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良

二）遺傳因素與出生缺陷根據(jù)基因突變發(fā)生的原因，可將突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。

表5-2突變的誘因

誘發(fā)基因突變的因素

物理性致畸因子紫外線紫外線的照射可使DNA順序中相鄰的嘧啶類堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。電離輻射

射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈和染色體的斷裂，片斷發(fā)生重排，引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體化學(xué)性致畸因子羥胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化學(xué)成分發(fā)生改變，而不能正常地與鳥嘌呤（G）配對(duì)，而改為與腺嘌呤（A）互補(bǔ)。經(jīng)兩次復(fù)制后，C-G堿基對(duì)就變換成T-A堿基對(duì)。羥胺引起DNA堿基對(duì)的改變

亞硝酸或含亞硝基化合物烷化劑堿基類似物芳香族化合物芳香族化合物

圖5-15吸煙者的肺被嚴(yán)重污染多基因遺傳病需要遺傳因素與環(huán)境因素共同作用才能發(fā)病，如哮喘病，遺傳因素占80％，環(huán)境因素占20％；胃及十二指腸潰瘍，遺傳因素占30％一40％，環(huán)境因素占60％一70％。優(yōu)生學(xué)的措施開展婚前檢查避免近親結(jié)婚提倡適齡結(jié)婚開展遺傳咨詢開展產(chǎn)前診斷妊娠早期避免接觸致畸劑二、染色體病圖5-17染色體結(jié)構(gòu)變異本部分重點(diǎn)染色體數(shù)目異常及產(chǎn)生機(jī)制染色體結(jié)構(gòu)畸變及產(chǎn)生機(jī)制常見染色體病易位型21三體染色體分離特點(diǎn)第一節(jié)人類的正常核型一、正常人類非顯帶核型第一節(jié)人類的正常核型一、正常人類非顯帶核型二、染色體顯帶與顯帶核型的識(shí)別1968年，瑞典細(xì)胞化學(xué)家Caspersson帶型(bandingpattern)：應(yīng)用顯帶技術(shù)，將人類24種染色體顯示出的各自特異的帶紋。Q帶：氮芥喹吖因(QM)G帶：胰酶＋GiemsaR帶：經(jīng)處理的標(biāo)本＋Giemsa或AcridineOrange

T帶：染色體末端結(jié)構(gòu)異常第一節(jié)人類的正常核型一、正常人類非顯帶核型二、染色體顯帶與顯帶核型的識(shí)別1968年，瑞典細(xì)胞化學(xué)家Caspersson帶型(bandingpattern)：應(yīng)用顯帶技術(shù)，將人類24種染色體顯示出的各自特異的帶紋。Q帶：氮芥喹吖因(QM)G帶：胰酶＋GiemsaC帶：Y染色體著絲粒副縊痕R帶：經(jīng)處理的標(biāo)本＋Giemsa或AcridineOrange第一節(jié)人類的正常核型一、正常人類非顯帶核型二、染色體顯帶與顯帶核型的識(shí)別高分辨顯帶(highresolutionbanding)第一節(jié)人類的正常核型界標(biāo)(landmark)：每條染色體經(jīng)顯帶后具有的穩(wěn)定的、顯著形態(tài)學(xué)特征的標(biāo)記。包括染色體兩臂的末端、著絲粒和某些帶XpXq區(qū)(region)1122帶(band)123456781.染色體號(hào)Xq282.臂的符號(hào)3.區(qū)的序號(hào)4.帶的序號(hào)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosomalaberration)染色體數(shù)目異常(numericalabnormality)染色體結(jié)構(gòu)畸變(structuralaberration)1.物理因素2.化學(xué)因素3.生物因素4.年齡因素5.遺傳因素染色體數(shù)目異常一、整倍體(eulpoid)染色體數(shù)目成倍增加，導(dǎo)致多倍體(polyploid)。1.三倍體(triploid)指體細(xì)胞中有三個(gè)染色體組，3n＝69染色體數(shù)目異常一、整倍體(eulpoid)染色體數(shù)目成倍增加，導(dǎo)致多倍體(polyploid)。1.三倍體(triploid)指體細(xì)胞中有三個(gè)染色體組，3n＝692.四倍體(tetraploid)指體細(xì)胞中有四個(gè)染色體組，4n＝923.形成原因(1)雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny)(2)核內(nèi)復(fù)制(endoreduplication)雙倍染色體(diplochromosome)染色體數(shù)目異常3.形成原因(1)雙雌受精(digyny)或雙雄受精(diandry)(2)核內(nèi)復(fù)制(endoreduplication)(3)核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)染色體數(shù)目異常二、非整倍體(aneuploid)細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)的增加或減少，形成非整倍體。體細(xì)胞染色體數(shù)目少于二倍體(46條)時(shí)稱為亞二倍體(hypodiploid)，體細(xì)胞染色體數(shù)目多于二倍體時(shí)稱為超二倍體(hyperdiploid)。染色體數(shù)目異常二、非整倍體(aneuploid)細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)的增加或減少，形成非整倍體。1.非整倍體改變的類型(1)單體型(monosomy)(2)三體型(trisomy)(3)多體型(ploysomy)(4)復(fù)合非整倍體染色體數(shù)目異常二、非整倍體(aneuploid)細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)的增加或減少，形成非整倍體。1.非整倍體改變的類型(1)

染色體不分離(non-disjunction)①第一次減數(shù)分裂不分離②第二次減數(shù)分裂不分離2.非整倍體改變的形成機(jī)制③有絲分裂不分離染色體數(shù)目異常二、非整倍體(aneuploid)細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)的增加或減少，形成非整倍體。1.非整倍體改變的類型(1)

染色體不分離(non-disjunction)2.非整倍體改變的形成機(jī)制(2)

染色體丟失(loss)或后期延遲(anaphaselag)染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排?；A(chǔ)：染色體斷裂和/或斷裂后的異常連接衍生染色體(derivativechromosome)“平衡的”與“不平衡的”圖5-17染色體結(jié)構(gòu)變異1.缺失(deletion，del)末端缺失(terminaldeletion)4q274q134q25缺失(deletion，del)中間缺失(interstitialdeletion)染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的種類1.缺失(deletion)——部分單體型(partialmonosomy)2.重復(fù)(duplication)——部分三體型(partialtrisomy)重復(fù)(duplication，dup)正位重復(fù)倒位重復(fù)染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的種類1.缺失(deletion)——部分單體型(partialmonosomy)2.重復(fù)(duplication)——部分三體型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)3.倒位(inversion，inv)

臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)4q134q24臂間倒位(pericentricinversion)4p144q21倒位(inversion，inv)

倒位(inversion，inv)

倒位(inversion，inv)

染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的種類1.缺失(deletion)——部分單體型(partialmonosomy)2.重復(fù)(duplication)——部分三體型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)4.易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)4q2520q12易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)易位(translocation，t)羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)易位(translocation，t)羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)圖5-18非洲淋巴瘤細(xì)胞中8號(hào)染色體和14號(hào)染色體之間的易位染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的種類1.缺失(deletion)——部分單體型(partialmonosomy)2.重復(fù)(duplication)——部分三體型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)5.環(huán)狀染色體(ringchromosome)5.環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)2q312p21p21q31環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)2q312p21環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的種類1.缺失(deletion)——部分單體型(partialmonosomy)2.重復(fù)(duplication)——部分三體型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)5.環(huán)狀染色體(ringchromosome)6.等臂染色體(isochromosome)等臂染色體(isochromosome，i)等臂染色體(isochromosome，i)染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的種類1.缺失(deletion)——部分單體型(partialmonosomy)2.重復(fù)(duplication)——部分三體型(partialtrisomy)3.倒位(inversion)4.易位(translocation)5.環(huán)狀染色體(ringchromosome)6.等臂染色體(isochromosome)7.雙著絲粒染色體(dicentricchromosome)雙著絲粒染色體(dicentricchromosome，dic)6q2211p15染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的傳遞1.有絲分裂染色體型畸變&染色單體型畸變穩(wěn)定型染色體畸變&非穩(wěn)定型染色體畸變2.減數(shù)分裂結(jié)構(gòu)雜合體衍生染色體重組染色體(recombinedchromosome)ABCD四射體易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)倒位環(huán)(inversionloop)臂間倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

臂間倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

臂間倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)

倒位環(huán)(inversionloop)第三節(jié)染色體異常的后果和染色體病染色體畸變的后果1.自然流產(chǎn)2.先天缺陷3.攜帶者常染色體病一、三體綜合征1.先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)常染色體病一、三體綜合征1.先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)主要臨床特征：嚴(yán)重智力低下，生長(zhǎng)遲緩枕骨扁平，發(fā)際低眼距寬，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖通貫手，小指內(nèi)彎，有一指褶紋男性不育、女性偶有生育能力發(fā)病率1/600～800新生兒①21三體型：占95％，47,XX(XY),＋21

由于減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大常染色體病一、三體綜合征1.先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)②嵌合型：占2～4％，46/47，＋21由于胚胎發(fā)育早期卵裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致③易位型：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)由平衡易位攜帶者親代傳來(lái)親代核型：45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)常染色體病一、三體綜合征1.先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)①21三體型：占95％，47,XX(XY),＋21由于減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚形21單體型(流產(chǎn))14單體型(流產(chǎn))14三體型(可能致死)主要臨床特征：生長(zhǎng)發(fā)育障礙小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢(shì)；搖椅樣畸形足發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:4常染色體病一、三體綜合征2.18三體綜合征(Edwardssyndrome)常染色體病一、三體綜合征2.18三體綜合征(Edwardssyndrome)中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下小眼或無(wú)眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45％在出生1月內(nèi)死亡主要臨床特征：發(fā)病率1/5,000～21,000常染色體病一、三體綜合征3.13三體綜合征(Patausyndrome)貓叫樣哭聲，隨年齡增長(zhǎng)而消失智力發(fā)育遲緩，滿月臉眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮腭弓高，下頜小先天性心臟病(50％)主要臨床特征：發(fā)病率1/50,000常染色體病二、部分三體綜合征或部分單體綜合征5p－三體綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chatsyndrome)性染色體病一、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefeltersyndrome)1942年，Klinefelter首先描述1956年，Bradbury發(fā)現(xiàn)病人的X染色質(zhì)呈陽(yáng)性1959年，Jacob和Strong證實(shí)患者核型為47，XXY發(fā)病率為1/850男性男性精神發(fā)育不全中為1/100，男性不育中為1/10性染色體病二、XYY綜合征1961年，Sandburg首先描述，核型為47，XYY發(fā)病率為0.11％男性男性精神病患者中占為3/100＞180cm：1/200；＞190cm：1/30；＞200cm：1/10性染色體病三、性腺發(fā)育不全(Turnersyndrome，Turner綜合征)1938年，Turner首先描述1954年，發(fā)現(xiàn)患者的X染色質(zhì)呈陰性1959年，F(xiàn)ord證實(shí)患者核型為45，X發(fā)病率為1/2,500～1/5,000女性性染色體病1.X單體型：45，X三、性腺發(fā)育不全(Turnersyndrome，Turner綜合征)第一次減數(shù)分裂不分離2NN染色體不分離發(fā)生在減數(shù)分裂后期Ⅰ；N＋1N－12N＋12N＋12N－12N－1正常受精后，1/2形成超二倍體(2n＋1)，1/2形成亞二倍體(2n－1)。N＋1N＋1N－1N－1形成的成熟配子中，1/2有(n＋1)條染色體，1/2有(n－1)條染色體；Back第二次減數(shù)分裂不分離2NNNN2N2N2N＋12N－1正常受精后，1/2為二倍體，1/4形成超二倍體(2n＋1)，1/4形成亞二倍體(2n－1)。染色體不分離發(fā)生在減數(shù)分裂后期Ⅱ；NNN－1N＋1在形成的成熟配子中，1/2有n條染色體，1/4有(n＋1)條染色體，1/4有(n－1)條染色體；減數(shù)分裂不分離(meioticnon-disjunction)初級(jí)不分離(primarynon-disjunction)父母均為正常二倍體，只是在生殖細(xì)胞形成時(shí)，由于減數(shù)分裂染色體不分離，導(dǎo)致受精后產(chǎn)生三體型患兒，稱為初級(jí)不分離。由于父母一方為三體型，其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的不分離，稱為次級(jí)不分離。次級(jí)不分離(secondarynon-disjunction)減數(shù)分裂不分離(meioticnon-disjunction)Back2N+1N2N2N2N＋12N＋1正常受精后，1/2為二倍體，1/2形成超二倍體(2n＋1)。NN＋1三體型親代在減數(shù)分裂時(shí)，一條染色體移至一極，兩條染色體移至另一極；NNN＋1N＋1在形成的成熟配子中，1/2有n條染色體，1/2有(n＋1)條染色體；有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)嵌合體：指體內(nèi)同時(shí)存在染色體數(shù)目不同的兩種或兩種以上細(xì)胞系的個(gè)體。有絲分裂不分離：發(fā)生在受精卵或體細(xì)胞有絲分裂過程中的姐妹染色單體不分離，即可形成嵌合體(mosaic)。嵌合體個(gè)體中各細(xì)胞系的類型和數(shù)量的比例，取決于發(fā)生染色體不分離的卵裂時(shí)間的早晚。2N2N2N2N2N2N－12N＋146/47/45嵌合體個(gè)體2N2N－12N＋147/45嵌合體個(gè)體有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)Back

單基因遺傳病

本節(jié)重點(diǎn)單基因病的概念系譜常用符號(hào)各種單基因病的系譜特征各種類型的特征如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對(duì)基因，這個(gè)基因稱為主基因(majorgene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛲蛔円鸬倪z傳病。單基因病

單基因遺傳的基本概念和研究方法

基本概念基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)

顯性(dominant)&隱性(recessive)

單基因遺傳的基本概念和研究方法

研究方法系譜分析(pedigreeanalysis)：對(duì)具有某個(gè)性狀的家系成員的性狀分布進(jìn)行觀察分析。通過對(duì)性狀在家系后代的分離或傳遞方式來(lái)推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。

系譜常見符號(hào)進(jìn)行系譜分析時(shí)，首先從家系中前來(lái)就診或發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)患病(或具有所研究的性狀)個(gè)體開始，逐步追溯調(diào)查其他成員的發(fā)病(或有某性狀的)情況。該成員稱為先證者(proband)或索引病例(indexcase)。通過對(duì)盡可能多的家系成員，包括不具這一性狀的個(gè)體的調(diào)查結(jié)果，根據(jù)人類系譜命名法繪制成系譜圖。ⅠⅡ12123系譜常見符號(hào)常染色體顯性遺傳病常染色體顯性(autosomaldominance，AD)遺傳?。褐虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，在與正常的等位基因形成雜合子時(shí)可導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀。

Aaaa常染色體顯性遺傳病的系譜特征親代×配子1

:1子代常染色體顯性遺傳病的系譜特征1.患者雙親中有一方發(fā)病，致病基因由患者親代傳來(lái)。若雙親未發(fā)病，可能是新發(fā)生的突變所致。2.患者的子女有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3.因?yàn)橹虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病可能。

4.由先證者向上連續(xù)幾代都能看到患者，即這類遺傳病有連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。

親代×配子1

:1子代常染色體顯性遺傳病的類型延遲顯性遺傳完全顯性遺傳半顯性遺傳共顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳完全顯性完全顯性(completedominance)：雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子(AA)完全相同的表型。Back112ⅠⅡⅢ1234并指Ⅰ型系譜(MIM185900)患者第3、4指間有蹼，末端指節(jié)愈合，足的第2、3趾間有蹼。短指癥不完全顯性半顯性(semidominance)：雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常的隱性純合子(aa)之間。也稱不完全顯性(incompletedominance)。Back基因(ACH)定位于4p16.3?；颊邽檐|體矮小，四肢短小的侏儒?；颊叨酁殡s合子，外顯率完全，80％為新生的突變。罕見的純合患者因嚴(yán)重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及腦積水而致胚胎死亡。12ⅠⅡⅢ1231軟骨發(fā)育不全系譜(MIM100800)軟骨發(fā)育不全患者不規(guī)則顯性不規(guī)則顯性(irregulardominance)：帶有致病基因的雜合子(Aa)，受某種遺傳因素或環(huán)境因素的影響有時(shí)表現(xiàn)為疾病，而有時(shí)沒有表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥。即這一疾病有時(shí)表現(xiàn)為顯性，有時(shí)又表現(xiàn)為隱性。系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳(skippedgeneration)的現(xiàn)象。

不規(guī)則顯性123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(軸后A1型)系譜(MIM174200)不規(guī)則顯性外顯率(penetrance)：指一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)的表型的比例，一般用百分率(％)表示。

完全外顯(completepenetrance)：有致病基因的個(gè)體100％表現(xiàn)出相應(yīng)的病理表型。不完全外顯(incompletepenetrance)：有致病基因的個(gè)體沒有100％表現(xiàn)出相應(yīng)的病理表型。123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(軸后A1型)系譜(MIM174200)不規(guī)則顯性外顯率(penetrance)：指一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)的表型的比例，一般用百分率(％)表示。

修飾基因(modifiergene)：是一些對(duì)主基因的表型效應(yīng)產(chǎn)生加強(qiáng)或減弱作用的基因。Back123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(軸后A1型)系譜(MIM174200)延遲顯性是一種神經(jīng)癥狀疾病，患者出現(xiàn)不由自主動(dòng)作，漸漸記憶喪失，行為失常，直至行動(dòng)失控、致死。

NancyWexler領(lǐng)導(dǎo)的研究組在委內(nèi)瑞拉西北一個(gè)小山村里進(jìn)行調(diào)查并作出富有成效的研究。家族譜系圖：最大家族譜系包含1萬(wàn)個(gè)成員。一對(duì)老人有14個(gè)兒女，68個(gè)子孫。延遲顯性延遲顯性(delayeddominance)：帶有致病基因的雜合子(Aa)個(gè)體在出生時(shí)未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)最終找到缺陷基因位于4號(hào)染色體。此基因包含一段

CAG重復(fù)序列，相當(dāng)于谷氨酸重復(fù)序列。正?；蚝?0－34

個(gè)CAG拷貝，病人含

40以上甚至100

個(gè)拷貝?；?IT15)定位于4p16.3。遺傳印記動(dòng)態(tài)突變基因編碼區(qū)(CAG)n9～34次，平均20次37～100次，平均46次12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)常染色體隱性遺傳病常染色體隱性(autosomalrecessive，AR)遺傳?。褐虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，只有致病基因的純合子才發(fā)病。帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。這種個(gè)體叫攜帶者(carrier)。

常染色體隱性遺傳病的系譜特征親代×配子1:1：1：

1子代1.病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者。

2.患者的同胞有1/4的發(fā)病可能，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。

3.系譜中一般見不到連續(xù)幾代發(fā)病的連續(xù)遺傳現(xiàn)象，往往出現(xiàn)散發(fā)病例。

4.近親結(jié)婚可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

X連鎖顯性遺傳病半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。

X連鎖顯性(X-linkeddominant，XD)遺傳?。褐虏』蛭挥赬染色體上，帶有致病基因的雜合子個(gè)體發(fā)病。交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只將X染色體傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。配子1:1：1：1子代親代××1:1X連鎖顯性遺傳病的系譜特征X連鎖顯性遺傳病的系譜特征1.群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較男性輕。

2.男性患者的母親是患者，父親一般正常；而女性患者的父母之一是患者。

3.男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的兒子和女兒患病的機(jī)率各為1/2。

4.系譜中可見連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。

抗維生素D佝僂病(MIM307800)X連鎖顯性遺傳病X連鎖隱性遺傳病X連鎖隱性(X-linkedrecessive,XR)遺傳?。喝绻麕в蠿-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X-連鎖隱性遺傳(X-linkedrecessive，XR)病。配子1:1：1：1子代X連鎖隱性遺傳病的系譜特征1:1親代×××1:1：1：1X連鎖隱性遺傳病的系譜特征2.雙親無(wú)病時(shí)，兒子有1/2發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女兒無(wú)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2可能性是攜帶者。3.

在系譜中表現(xiàn)出女性傳遞，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點(diǎn)，因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。

4.女性患者的父親一定是患者。

1.男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中常常只見男性患者。

DMD患兒從臥位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200Becker(BMD)MIM300376魚鱗病Y連鎖遺傳病Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)病：

決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過程叫Y-連鎖遺傳。由于Y染色體只存在于男性個(gè)體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandricinheritance)，即Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子，再由兒子傳遞給孫子。多毛耳(MIM425500)Y連鎖遺傳病

單基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)根據(jù)個(gè)體的年齡估計(jì)12ⅠⅡⅢ12143Back從性遺傳和限性遺傳

從性遺傳(sex-conditionedinheritance)：是指位于常染色體上的基因在不同的性別有不同的表達(dá)程度和表達(dá)方式，從而造成男女性狀分布上的差異(禿頂，MIM109200)。

限性遺傳(sex-limitedinheritance)：是指常染色體上的基因只在一種性別中表達(dá)，而在另一種性別完全不表達(dá)。

Back早現(xiàn)

早現(xiàn)(anticipation)：疾病在世代的發(fā)病過程中存在發(fā)病年齡逐漸提前或病情逐代加重的情況。

多基因病多基因遺傳的特點(diǎn)質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：?jiǎn)位蜻z傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。120cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高多基因遺傳的特點(diǎn)數(shù)量性狀(quantitativetrait)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：?jiǎn)位蜻z傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。數(shù)量性狀親代

極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代總計(jì)0’1’2’3’4’5’6’1615201561多基因遺傳，就是指這種遺傳受多對(duì)基因控制。與單基因遺傳不同，這些基因之間沒有顯性和隱性之分，只有有效和無(wú)效的區(qū)別。有效基因作用都很微弱，但有累加效應(yīng)，即有效基因越多，則表現(xiàn)的性狀強(qiáng)度越大。同時(shí)這種遺傳還受環(huán)境因素影響

從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率群體發(fā)病率為0.001多基因病的特征三、多基因病的遺傳特點(diǎn)1.包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。2.發(fā)病有家族傾向。4.近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。3.發(fā)病率有種族(或民族)差異。5.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。6.隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。1、開展人類基因組計(jì)劃的意義人類基因組計(jì)劃，通過破譯人類全部遺傳信息，使人類第一次在分子水平上全面認(rèn)識(shí)自我。其規(guī)模和意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過阿波羅(Apollo)登月計(jì)劃和曼哈頓(Manhatton)原子彈計(jì)劃，可以與征服宇宙的計(jì)劃相媲美。人類基因組計(jì)劃的完成，將幫助人們：（1）了解生命的起源；（2）弄清種間和個(gè)體間存在差異的起因；（3）認(rèn)識(shí)疾病產(chǎn)生的機(jī)制；（4）促進(jìn)人類身體健康，延長(zhǎng)壽命和延緩衰老。三、人類基因組計(jì)劃(P134)2、人類基因組計(jì)劃的歷史回顧（一）美國(guó)人類基因組計(jì)劃1984年，Alta等人在猶他州的受能源部委托主持討論人類整個(gè)基因組測(cè)序的意義和前景；1985年5月，在加州形成了能源部的“HGP”草案；

1986年3月，Santa等在新墨西哥州討論“HGP”草案的可行性；1986年3月，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Dulbecco發(fā)表的短文對(duì)開展HGP有很大的促進(jìn)作用。1987年初，能源部與NIH為“HGP”下?lián)芰思s550萬(wàn)美元(1987年全年1.66億美元)的啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)，并開始籌建人類基因組計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室。1988年成立了“國(guó)家人類基因組研究中心”，由諾貝爾獎(jiǎng)獲得者沃森出任第一任主任。1990年10月l日，“人類基因組計(jì)劃”經(jīng)美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)后正式啟動(dòng)。（二）其它國(guó)家的人類基因組計(jì)劃意大利：1987年開始HGP；英國(guó)：1989年2月開始進(jìn)行HGP研究；法國(guó)：1990年6月開始啟動(dòng)HGP研究；德國(guó)：1995年6月正式開始了HGP；歐洲共同體：1990年6月通過了"歐洲人類基因組研究計(jì)劃"。（三）醫(yī)藥公司的全面介入

1993年以來(lái)，私人醫(yī)藥公司對(duì)于HGP的投入，每年以上億元的速度直線上漲。正是由于私人公司的全面介入，特別是私人測(cè)序公司塞萊拉(Celera)公司的介入，才促進(jìn)了人類基因組計(jì)劃的高速發(fā)展，并導(dǎo)致了人類基因組計(jì)劃的全面完成。時(shí)至今日，世界上幾乎所有的醫(yī)藥公司都卷大了這場(chǎng)所謂的HGP，無(wú)形中已形成了一場(chǎng)"搶基因"大戰(zhàn)。

（四）中國(guó)的人類基因組研究

中國(guó)于1994年初啟動(dòng)了HGP。先后開展了“中華民族基因組中若干位點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的研究”和“重大疾病相關(guān)基因的定位、克隆、結(jié)構(gòu)與功能研究”等項(xiàng)目。在上海成立中國(guó)南方基因中心，在北京成立了中國(guó)科學(xué)院北京華大人類基因組中心和北方人類基因組中心。1999年9月1日，在英國(guó)劍橋Sanger中心舉行了“第五次人類基因組測(cè)序國(guó)際戰(zhàn)略會(huì)議”，我國(guó)獲得“包干區(qū)域”：3號(hào)染色體短臂30.4厘摩的區(qū)域（位置為3pter-D3S3610），占全部序列的1%。（注：1厘摩=1%的交換率）盡管中國(guó)只獲得1%的測(cè)序任務(wù)，但中國(guó)是唯一一個(gè)參與人類基因組計(jì)劃的發(fā)展中國(guó)家。3、人類基因組計(jì)劃的任務(wù)（P134）主要目標(biāo)：完成人類核基因組的全部DNA測(cè)序。工作內(nèi)容包括標(biāo)記作圖、測(cè)序、組裝等，主要完成4張圖普：遺傳圖譜（遺傳標(biāo)記圖譜）；物理圖譜（序列標(biāo)記位點(diǎn)（STS）圖和表達(dá)序列標(biāo)簽（EST）圖）；序列圖譜（人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)序列圖）；基因圖譜：鑒定人類所有基因并將其定位；現(xiàn)已完成人類基因草圖，但要完成人類基因組的基因圖仍需較長(zhǎng)時(shí)間。圖5-29不同分辨率基因組分析2001年2月人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果首次公布（1）2001年人類基因組草圖的結(jié)果在Science和Nature上發(fā)表；4、人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展2001年在Science和Nature上

文章的內(nèi)容要點(diǎn)人類基因組只有3～4萬(wàn)個(gè)基因，人類只比果蠅多13000左右個(gè)基因。只是蠕蟲或飛蟲的兩倍，但證明了人類擁有的基因的功能比其他物種復(fù)雜得多；基因組測(cè)序的精確程度達(dá)99.96％；地球上的每個(gè)人與所有的其他人共享99.99％的相同的基因密碼；來(lái)自不同人種的人，比來(lái)自同一人種的人，在基因上能有更多的相似之處；基因組的三分之一以上(35.3％)包含重復(fù)序列；人類已經(jīng)有30種疾病基因被定位（至2001年）；男性基因突變比例更高，男性和女性的突變比例為2比1。（2）模式生物的測(cè)序工作如火如荼進(jìn)行，一些國(guó)家啟動(dòng)了作物基因組計(jì)劃。主要模式生物包括：大腸桿菌（E.Coli）1997完成酵母（S.Cerevisiae(yeast)）1996完成線蟲（C.Elegans(worm)）1998完成果蠅（Drosophila(fly)）2000完成擬南芥（Arabidopsis）小鼠（Mouse(Nature2002;420:520-562)）大白鼠（Rat(NCBIWebsite)）

1998年美國(guó)啟動(dòng)了以玉米為主的包括棉花、大豆、高粱和番茄在內(nèi)的農(nóng)作物基因組計(jì)劃。我國(guó)也進(jìn)行了水稻、擬南芥基因組計(jì)劃。2001年我國(guó)率先公布了水稻基因組框架圖，2002年公布了水稻第4號(hào)染色體精細(xì)圖（Science.2002Apr5;296(5565):79-92

）。2003年4月14日，２００３年４月１４日，美國(guó)聯(lián)邦國(guó)家人類基因組研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人弗朗西斯·柯林斯博士在華盛頓宣布，美、英、日、法、德和中國(guó)科學(xué)家經(jīng)過１３年努力共同繪制完成了人類基因組序列圖，人類基因組計(jì)劃所有目標(biāo)全部實(shí)現(xiàn)。HumanGenomeProjectCompletion左：文特爾（J.CraigVenter），私人測(cè)序公司Celera

總裁。中：阿里·派翠諾斯（AriPatrinos），美國(guó)國(guó)家能源部生物和環(huán)境研究辦公室副主任。右：科林斯（FrancisCollins），美國(guó)聯(lián)邦政府人類基因組計(jì)劃負(fù)責(zé)人

2003年春人類基因組的測(cè)序全部完成，人類進(jìn)入

后基因組時(shí)代。美國(guó)國(guó)會(huì)將2003年4月定為“人類基因組月”。將2003年4月25日定為“DNA日”，為紀(jì)念DNA

雙螺旋發(fā)現(xiàn)50周年。

后基因組時(shí)代HGP推動(dòng)一系列基礎(chǔ)研究（P137）1）基因功能和工作機(jī)制(表達(dá)調(diào)控)的研究2）各種類型的“組”學(xué)涌現(xiàn)轉(zhuǎn)錄物組（transcriptome）蛋白質(zhì)組(proteome)代謝物組（metabolome）HGP研究是生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”

人類基因組研究轉(zhuǎn)移“戰(zhàn)場(chǎng)”國(guó)際“人類基因組單體型圖計(jì)劃”中國(guó)協(xié)調(diào)人楊煥明教授在接受新華社記者專訪時(shí)透露，人類基因組研究的“主戰(zhàn)場(chǎng)”已經(jīng)轉(zhuǎn)移至“單體型圖”，以尋找不同人群之間的基因差異，繪制出一張更為全面的人類基因組遺傳整合圖。“為什么每個(gè)人對(duì)疾病的易感性不同？為什么不同人群之間在身高、膚色等性狀上存在不同？關(guān)鍵就在于每個(gè)人之間存在不到千分之一的序列差異?！睏顭髡f(shuō)，“人類基因組測(cè)序計(jì)劃的完成只是生命解讀的開始，其最大的意義在于使我們知道，自己對(duì)生命的了解是多么有限。生命的奧秘，亟待進(jìn)一步去揭示?！?/p>

正是有基于此，繼人類基因組計(jì)劃之后，美國(guó)、英國(guó)、日本、加拿大和中國(guó)科學(xué)家共同發(fā)起和參與了人類基因組單體型圖計(jì)劃，旨在分析各主要人類群體的差異，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析所有與疾病相關(guān)的序列差異，為２１世紀(jì)的“個(gè)人醫(yī)學(xué)”奠定基礎(chǔ)，“只有在那個(gè)時(shí)候，人類基因組計(jì)劃才能顯示出全部意義。”

參與單體型圖５個(gè)國(guó)家的任務(wù)已經(jīng)確定：美國(guó)３１％，日本２５％，英國(guó)２４％，加拿大１０％，中國(guó)１０％?！爸袊?guó)卷”的具體內(nèi)容是構(gòu)建３號(hào)、２１號(hào)染色體和８號(hào)染色體短臂的人類基因組單體型圖不同人種基因組差異圖初步繪就美國(guó)加利福尼亞州一家公司2005年2月17日發(fā)布消息說(shuō)，科學(xué)家已標(biāo)記出了白、黑、黃三個(gè)人種基因組中發(fā)生單一核苷酸變異的位點(diǎn)，并初步繪成不同人種基因組的差異圖。佩爾金（Ｐｅｒｌｅｇｅｎ）公司科學(xué)家的這一成果不僅當(dāng)天在華盛頓舉行的美國(guó)科學(xué)促進(jìn)協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)表，也刊登在１８日出版的《科學(xué)》雜志上?？茖W(xué)家認(rèn)為，這一差異圖譜將有助于尋找不同種族人群易于發(fā)生病變的基因，使得基因治療方法更具針對(duì)性?！犊茖W(xué)》雜志總編肯尼迪評(píng)論說(shuō)，它將“為增進(jìn)人類健康的基因研究提供無(wú)價(jià)的資料?！?/p>

在這一研究中，科學(xué)家從公開來(lái)源獲取了７１人的基因組數(shù)據(jù)，這７１人分別是歐洲裔美國(guó)人（白色人種）、非洲裔美國(guó)人（黑色人種）以及漢族華裔美國(guó)人（黃色人種）?？茖W(xué)家們從中鑒別出了１５８萬(wàn)個(gè)單一核苷酸變異的ＤＮＡ位點(diǎn)，其中絕大部分是三組研究對(duì)象共有的。科學(xué)家們由此認(rèn)為，它們可能是人類最普遍的遺傳差異。

不同人的基因組至少有９９．９９％的堿基對(duì)是相同的，但就是不到０．０１％的差異，也就是被稱為“單核苷酸多態(tài)性”的ＤＮＡ鏈上單一堿基對(duì)的變化，不僅決定了他們是否易于得某些疾病，也決定了他們?cè)谏砀摺⒛w色和體型等方面的差異。此前科學(xué)家對(duì)其中的關(guān)系了解很少，而新繪出的差異圖可能成為理解上述關(guān)系的“鑰匙”。

科學(xué)家們說(shuō)，人類基因組較常見的單一核苷酸變異點(diǎn)大約有１０００萬(wàn)個(gè)，而這次鑒別出的１５８萬(wàn)個(gè)單一核苷酸變異點(diǎn)相當(dāng)于道路上的“交通燈”，勾勒出了全部單一核苷酸變異點(diǎn)的結(jié)構(gòu)。佩爾金公司表示，它將參加美國(guó)、中國(guó)、加拿大、日本、尼日利亞和英國(guó)共同資助和合作開展的“國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃”，繪制出更詳細(xì)的人類基因組差異圖。