糖尿病腎病的血糖管理

糖尿病腎病的血糖管理

及降糖藥物新進(jìn)展目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷及早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進(jìn)展患病率中國(guó)2型糖尿病防治指南〔2021年版〕WYYang,etal.NEnglJMed2021;362:1090-101.〔年〕中國(guó)糖尿病患病率迅速上升中國(guó)糖尿病的并發(fā)癥醫(yī)療費(fèi)用消耗巨大在醫(yī)院治療的病友中約每2名糖尿病患者中就有1名伴有并發(fā)癥！有并發(fā)癥患者每年住院次數(shù)是無并發(fā)癥患者的倍！有并發(fā)癥患者每年醫(yī)療費(fèi)用上萬元，是無并發(fā)癥的10倍！并發(fā)癥腎臟病變眼病心血管病神經(jīng)病變骨骼病變外周神經(jīng)病變無并發(fā)癥者每年人均直接醫(yī)療費(fèi)用(元)488062425519849126471090255663726陳興寶等，中國(guó)糖尿病雜志2003年第11卷第4期P238-41DM是CKD發(fā)生及進(jìn)展的最主要的危險(xiǎn)因素LevevASetal:AnnInternMed2003,139:137-141危險(xiǎn)因素定義實(shí)例易感因素對(duì)腎臟損害的易感性老年，CKD家族史，腎臟質(zhì)量下降，低出生體重，美國(guó)少數(shù)民族，低收入開始因素直接引起腎臟損害

DM，HT，自身免疫病，系統(tǒng)感染，泌尿系感染，尿路結(jié)石，藥物毒性進(jìn)展因素發(fā)病后，引起腎臟損害加重，腎功能下降加速大量蛋白尿，高血壓，

DM血糖控制不佳，吸煙糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要病因患病率：指某特定時(shí)間內(nèi)總?cè)丝谥?，曾患有某?包括新、舊病例)所占的比例發(fā)病率：在一定期間內(nèi)，一定人群中某病新病例出現(xiàn)的頻率糖尿病腎小球腎炎高血壓其他腎囊腫泌尿系疾病患病率糖尿病腎小球腎炎高血壓其他腎囊腫泌尿系疾病發(fā)病率JunM,etal.ContribNephrol.2021;170:196-208.CKD64%中國(guó)2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá)64%研究對(duì)象：上海市區(qū)年齡≥30歲的2型糖尿病患者，n=1009LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2021.96-103美國(guó)2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá)40%

數(shù)據(jù)來自1999-2004年第4次美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究對(duì)象：年齡≥20歲的2型糖尿病患者，n=1462KoroCE,etal.ClinTher;2021.31:2608-2617CKD40%3期4/5期糖尿病與慢性腎臟病關(guān)系密切2021加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南.其他原因引起的腎病糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病腎臟病高血壓腎病腎血管病目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷與早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進(jìn)展糖尿病腎病及腎臟病進(jìn)展的防治糖尿病腎保護(hù)及治療四原那么MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4腎臟疾病進(jìn)展的促進(jìn)因素降低血壓、治療微量白蛋白尿，降低血壓是基石對(duì)任何階段的糖尿病將血糖控制在正常調(diào)整血脂停止吸煙、減肥、鍛煉高血壓，尤其是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高血壓以及產(chǎn)生的高濾過飲食蛋白的供給長(zhǎng)期糖尿病繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)脂代謝異常(高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥)蛋白尿代謝性酸中毒

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h無視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組蛋白尿明顯減少UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS結(jié)果：HbA1c每降低1%的收益?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降(%)?

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%CKD患者低血糖比高血糖的危害更大

——加重腎功能不全內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)急性低血糖減少約22％的腎血流腎功能不全腎小球?yàn)V過降低19％目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷與早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進(jìn)展血糖控制

1.我們推薦HbA1c目標(biāo)為～7.0%以預(yù)防和延緩糖尿病和糖尿病腎病微血管病進(jìn)展。(1A)2.我們推薦存在低血糖危險(xiǎn)而HbA1c<7.0%不需要治療者。(1B)3.我們建議對(duì)于有共存病而預(yù)期壽命有限且有低血糖危險(xiǎn)者HbA1c目標(biāo)可超過7.0%。(2C)和糖尿病者，血糖控制作為多種治療措施一局部包含血壓控制和心血管危險(xiǎn)，有臨床指征時(shí)力促應(yīng)用ACEI/ARB、他汀類、抗血小板藥。KDIGO-2021CKD評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南血糖控制目標(biāo)血糖達(dá)標(biāo)值為HbA1C<7.0%1,2嚴(yán)格控制血糖可顯著減少腎損害，降低死亡率臨床治療上的挑戰(zhàn)1CKD是導(dǎo)致低血糖的最常見病因之一很多降糖藥在CKD是禁用的大局部降糖藥缺乏在CKD人群中的研究和臨床數(shù)據(jù) 1KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-1542AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2021;35(Suppl1):S11-63

2型糖尿病合并CKD患者應(yīng)慎重選擇降糖藥腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎排泄較少的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，并注意減少低血糖的發(fā)生。糖尿病腎病的蛋白尿經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后可明顯改善。糖尿病腎病不同時(shí)期降糖方式的選擇2021年中國(guó)2型糖尿病防治指南治療方案1.運(yùn)動(dòng)+飲食控制2.口服降糖藥(具體根據(jù)移植后患者腎功能情況調(diào)整藥物類型及劑量；可參照——?2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原那么專家共識(shí)?)3.注射胰島素口服降糖藥——促泌劑DKD患者可應(yīng)用的磺脲類藥物不多，其中格列吡嗪在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟滅活，

DKD患者可以應(yīng)用。格列齊特可以在CKD3-4期時(shí)使用，但應(yīng)從小劑量開始，不推薦使用格列齊特的緩釋劑型。瑞格列奈也是DKD患者可以選擇的胰島素促分泌劑。在GFR≥20ml/min時(shí)瑞格列奈的劑量不需調(diào)整?？诜堤撬帯p胍類二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時(shí)，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積使乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，血清肌酐≥〔男〕或血清肌酐≥〔女〕時(shí)，不能使用二甲雙胍?？诜堤撬帯猅ZD類噻唑烷二酮類藥物大多經(jīng)肝臟排泄，在DKD患者可以應(yīng)用并且一般不需要調(diào)整劑量。應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物應(yīng)注意其鈉水潴留副作用。DKD合并心功能不全患者不能使用噻唑烷二酮類藥物。噻唑烷二酮類藥物可使水分在機(jī)體第三間隙內(nèi)潴留，影響了血液透析對(duì)體內(nèi)多余水分的去除，不利于維持性血液透析患者干體重的維持?？诜堤撬帯?葡萄糖苷酶抑制劑由于其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，在CKD4-5期禁用?？诜堤撬帯狣PP-4I沙格列汀、西格列汀、維格列汀在GFR<50ml/min時(shí)應(yīng)減量使用。利格列汀用于CKD1-4期患者無需調(diào)整劑量，5期患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥。胰島素使用與機(jī)體內(nèi)源性胰島素主要在肝臟代謝不同，外源性胰島素主要通過腎臟代謝。腎臟對(duì)外源性胰島素去除有兩個(gè)渠道：①經(jīng)腎小球?yàn)V過后由近端小管上皮細(xì)胞攝取降解。②由腎小管周組織〔內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞〕吸收降解。在腎功能下降早期，經(jīng)腎小球?yàn)V過的胰島素減少，管周組織對(duì)胰島素的攝取能力可代償性增加，機(jī)體對(duì)胰島素去除能力無明顯變化。在GFR<20ml/min時(shí)，體內(nèi)可出現(xiàn)外源性胰島素的蓄積。目前建議：GFR>50ml/min時(shí)，胰島素劑量可不必調(diào)整；GFR在10-50ml/min時(shí)，胰島素劑量可減少25%；GFR<10ml/min，胰島素應(yīng)再減少25%。常用胰島素起始治療方法一天一次注射法:睡前中效胰島素長(zhǎng)效胰島素類似物〔睡前或清晨〕每日一次預(yù)混胰島素或預(yù)混胰島素類似物〔最大一餐前〕每日兩次注射法：預(yù)混胰島素30/70bid;預(yù)混胰島素類似物25/30/50bid每日三次注射法：預(yù)混胰島素類似物tid每日四次注射法：根底＋3餐時(shí)胰島素持續(xù)皮下胰島素輸注〔CSII〕單用根底胰島素的治療方案包括中效或長(zhǎng)效胰島素口服藥物失效時(shí)OAD+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OAD治療，聯(lián)合中效或長(zhǎng)效胰島素睡前注射起始劑量約為0.2單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)應(yīng)用預(yù)混胰島素的治療方案預(yù)混胰島素的使用方法起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前，但胰島素促泌劑應(yīng)停用根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)預(yù)混胰島素的種類預(yù)混人胰島素30R，50R預(yù)混動(dòng)物胰島素30R預(yù)混胰島素類似物25，30R屢次胰島素注射的治療方案

〔R+R+R+N或長(zhǎng)效〕屢次胰島素注射治療的適應(yīng)癥在根底胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳者需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療的根底上血糖仍然未達(dá)標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者屢次胰島素注射劑量調(diào)整方法根據(jù)空腹血糖和三餐前后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)降糖藥物新進(jìn)展三英會(huì)胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取減少肝糖生成增加八重奏改編自DeFronzoRA.Diabetes2021;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細(xì)胞腸促胰素反響減低高血糖胰島素分泌受損腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌〔十二指腸〕以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2021;19(No.2)Copyright?2021AACE2021年AACE/ACE血糖控制路徑

DPP-4抑制劑成為一線選擇，平安性優(yōu)于促泌劑一線選擇歐唐寧?強(qiáng)效平穩(wěn)降低HbA1c在基線HbA1c≥9%的患者中，歐唐寧?降低HbA1c達(dá)％DavidROwensetal.PosterNo.P-066,8thInternationalDiabetesFederationWesternPacificRegionCongress,Busan,Korea,October17–20,20211.2%歐唐寧?降低HbA1c不受年齡影響*≤50歲51–64歲65–74歲≥75歲*******校正的24周時(shí)自基線HbA1c平均變化〔%〕*，**Patel.2021EASDPosterP-832.*來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歐唐寧?降低HbA1c不受病程影響*Patel.2021EASDPosterP-832.≤1年1至5年>5年**校正的24周時(shí)自基線HbA1c平均變化〔%〕*******來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歐唐寧?降低HbA1c不受腎功能影響*CooperM,etal.ADA2021;1068-P.30to<50mL/min50to<80mL/min≥80mL/min校正的24周時(shí)自基線HbA1c平均變化〔%〕*p<0.05,***********來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)eGFR歐唐寧?顯著減少尿白蛋白歐唐寧?可降低糖尿病腎病患者的UACR#水平GroopP-Hetal.AbstractNo.953-P.The72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation,8–12June2021,Philadelphia,PA,USA.24周時(shí)自基線UACR平均變化〔%〕#UACR=尿白蛋白肌酐比較撫慰劑組比照平均下降達(dá)29%*來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歐唐寧?顯著減少尿白蛋白歐唐寧?對(duì)尿白蛋白的降低作用，獨(dú)立降糖作用之外24周時(shí)自基線UACR平均變化〔%〕自基線HbA1c降幅的四分位＜0.1%n=410.1-0.63%n=440.64-1.1%n=41＞1.1%n=370-10-20-30-40-50-60-37*-25*-36*-32*GroopP-Hetal.AbstractNo.953-P.The72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation,8–12June2021,Philadelphia,PA,USA.*和基線相比，治療24周后UACR〔%〕發(fā)生顯著變化.來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歐唐寧?服用簡(jiǎn)便

無需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量歐唐寧?對(duì)不同肝功能患者，無需調(diào)整劑量或增加藥物監(jiān)測(cè)服用5mg歐唐寧?達(dá)穩(wěn)態(tài)?的不同肝功能*患者平均AUCAUC=曲線下面積1.00=肝功能正常人群歐唐寧?暴