遺傳物質(zhì)合成的基本原料-核苷酸

清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件～10～遺傳物質(zhì)合成的基本原料——核苷酸目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件問題討論1、核苷酸的主要來源有哪些？人體是否有必要補(bǔ)充核酸？2、哺乳動物會因嘌呤核苷酸代謝而出現(xiàn)“痛風(fēng)”嗎？目錄目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件核苷酸的生理功用作為要DNA和RNA合成的基本原料，這是最主要的功能做為能量的存儲、轉(zhuǎn)移和利用的形式

參與代謝或生理活動的調(diào)節(jié)

參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基

作為活化中間代謝物的載體

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件食物中的核蛋白蛋白質(zhì)核酸(DNA及RNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷磷酸化酶食物來源核酸的消化與吸收目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件目錄10.1

核苷酸在體內(nèi)的合成過程TheSynthesisofNucleotides目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件從頭合成途徑(denovosynthesis)利用氨基酸、一碳單位、二氧化碳和磷酸核糖等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成核苷酸的途徑稱為從頭合成途徑。補(bǔ)救合成途徑(salvagepathway)。

用體內(nèi)游離的核苷為原料經(jīng)過比較簡單的反應(yīng)過程合成核苷酸的過程稱為補(bǔ)救途徑。

目錄目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行從頭合成途徑，只能通過補(bǔ)救合成途徑來進(jìn)行。嘧啶核苷酸的從頭合成主要是在肝細(xì)胞的細(xì)胞液來進(jìn)行。目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.1.嘌呤核苷酸的從頭合成嘌呤堿合成的元素來源目錄目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤核苷酸的合成可分為三大階段

5-磷酸核糖的活化5-磷酸核糖焦磷酸(5-phosphorlbosyl-α-pyrophosphate,PRPP)的生成次黃嘌呤核苷酸(inosinemonophosphate，IMP)的合成腺嘌呤核苷酸(adenosinemonophosphate，AMP)和鳥嘌呤核苷酸(guanosinemonophosphate，GMP)的生成目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.1.15-磷酸核糖活化目錄10.1.1.2

次黃嘌呤核苷酸（IMP）的合成

清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.1.3

AMP和GMP的合成

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件AMPADP鳥苷酸激酶ATPATPADPADPATPGMPGDPGTPATPADPADPATP鳥苷酸激酶目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)的。先合成IMP，合成1分子IMP需消耗5分子ATP，6個高能磷酸鍵AMP或GMP的合成又需要消耗1分子ATP（或GTP)。

IMP是重要的中間物質(zhì)，是AMP和GMP的前體。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.1.4嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件既滿足機(jī)體合成核酸需要，又不致于浪費(fèi)，以節(jié)省營養(yǎng)物及能量。維持ATP與GTP濃度的平衡。調(diào)節(jié)的意義目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.2嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶堿合成的元素來源目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件特點(diǎn):嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上去進(jìn)一步形成環(huán)形的嘌呤的，而嘧啶核苷酸的從頭合成途徑正好相反，要先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖進(jìn)行連接。

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.2.1.尿嘧啶核苷酸的合成

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件CPSⅠ

CPSⅡ

分布

線粒體(肝)

胞液(所有細(xì)胞)

氮源

NH3

Gln

變構(gòu)激活劑

AGA

無

功能

尿素合成

嘧啶合成

氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和Ⅱ的區(qū)別目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件UMPUDPUTP一磷酸尿苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPADPATP10.1.2.2胞嘧啶核苷酸的生成

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.2.3嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)

嘌呤核苷酸PRPP5-磷酸核糖嘧啶核苷酸(－)(－)目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)10.1.3嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi補(bǔ)救合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。補(bǔ)救合成的生理意義目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP10.1.4嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件脫氧核糖核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）水平進(jìn)行：

由相應(yīng)的核糖核苷酸直接還原dNDP

+

ATP激酶dNTP+ADP10.1.5脫氧核糖核苷酸的生成

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件dUMP則來自兩個途徑：(1)dUDP水解；(2)dCMP脫氨，以后一途徑為主。dUMPdCMPPiNH3脫氨酶dUDP目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件dTMP可繼續(xù)由激酶作用而逐步生成dTDP和dTTP。dTMPdTDP一磷酸胸苷激酶ATPADPdTDPATPADPdTTPdTDP二磷酸胸苷激酶目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤核苷酸的合成過程總結(jié)

目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘧啶核苷酸的合成過程總結(jié)目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.1.6核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物一般是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或葉酸的類似物。這些抗代謝物主要以競爭性抑制等方式干擾或阻斷核苷酸的合成代謝，進(jìn)而阻斷核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。核酸物質(zhì)的合成與細(xì)胞分裂有密切的關(guān)系，因而對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)具有重要的意義，尤其是可以找到合適的抑制劑作用于相應(yīng)的靶位點(diǎn)，阻斷細(xì)胞遺傳物質(zhì)的更新而用于對腫瘤的治療。目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件主要的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤（6MP）6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸(Gln結(jié)構(gòu)類似)氨蝶呤氨甲蝶呤（MTX）等目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件6-MP6-MP核苷酸從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑HGPRTPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP和GMP-----IMP的類似物次黃嘌呤的類似物目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-FU)是胸腺嘧啶的類似物。目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件氨基酸類似物：抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)氮雜絲氨酸(AS)是Gln的類似物.氮雜絲氨酸抑制CTP的合成。目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件四氫葉酸氨蝶呤氨甲蝶呤葉酸類似物：抑制有一碳單位參與的反應(yīng)目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件葉酸類似物：抑制有一碳單位參與的反應(yīng)氨蝶呤(AP)和氨甲蝶呤(MTX)嘌呤分子中來自一碳單位的C2及C8均得不到供應(yīng)，從而抑制了嘌呤核苷酸的合成。臨床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治療。甲氨喋呤抑制dTMP的合成目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件核苷類似物阿糖胞苷胞嘧啶核苷目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤核苷酸抗代謝物的作用部位甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲蝶呤FdUMP5FU嘧啶核苷酸抗代謝物的作用部位目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.2

核苷酸在體內(nèi)的分解過程TheCatabolismof

Nucleotides目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件10.2.1嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶嘌呤堿1-磷酸核糖嘌呤堿基：可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成。也可以進(jìn)一步水解，最終分解為尿酸，隨尿排出體外部位：肝、小腸、腎目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物特點(diǎn):嘌呤環(huán)不被破壞,產(chǎn)物水溶性差目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物。正常血漿中尿酸的含量約為0.12mmol/L～0.36mmol/L。尿酸的水溶性較差。痛風(fēng)癥患者血中的尿酸含量升高，當(dāng)超過0.48mmol/L時，尿酸鹽晶體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病，多見于成年男性。目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件此外：進(jìn)食高嘌呤飲食體內(nèi)核酸大量分解（白血病、惡性腫瘤）腎疾病時尿酸排泄障礙?？赡芘c嘌呤核苷酸代謝酶的缺陷有關(guān)。痛風(fēng)癥的原因尿酸目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件不同種類的生物分解嘌呤堿的能力不一樣，因而代謝產(chǎn)物也不同。在人和猿類及一些排尿酸的動物(如鳥類、某些爬蟲類和昆蟲等)，嘌呤分解的最終產(chǎn)物是尿酸，其它多種生物則還能進(jìn)一步分解尿酸，形成不同的代謝產(chǎn)物，直至最后分解成二氧化碳和氨。目錄清華版教材《醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)》課件