診斷試驗復(fù)習(xí)課程

診斷試驗引言如果前來就診的病人確實患有某種疾病，醫(yī)生所用的診斷方法能正確診斷出來的可能性有多大；如果前來就診的病人確實未患某種疾病，醫(yī)生所用的診斷方法能正確排除的可能性有多大；要解決這些問題就要進行診斷試驗的評價。引言過去臨床醫(yī)生往往憑借一般經(jīng)驗作出診斷，并不重視對這些方法的評價，這往往會造成偏差。在應(yīng)用某一診斷方法之前應(yīng)對其進行診斷試驗并對其試驗的結(jié)果進行評價。這不但能提高臨床診斷的效率和水平，對疾病的準確、合理的臨床治療也提供有力的依據(jù)。第一節(jié)

診斷試驗評價的原理及常用指標(biāo)一、概念1、金標(biāo)準（Goldstandard）是指在診斷試驗中，為鑒別出一種新方法的好與壞，所選擇的與新診斷方法相比較的、已有的、公認的、準確的、可靠的診斷方法。如活體組織病理檢查、手術(shù)探查、病原體的分離及抗體檢測等。一、概念2、診斷試驗的評價：是指選擇一定數(shù)量的某病的可疑病人，用診斷該病的“金標(biāo)準”和需要評價的診斷方法，進行同時診斷，從而對該診斷方法診斷該病的準確性及可靠性進行評價。診斷方法：臨床工作中用于確定或排除某種疾病的一切檢驗方法。二、診斷試驗評價的原理當(dāng)對一種新的診斷方法進行評價時，要對參加試驗的對象同時應(yīng)用金標(biāo)準方法和新診斷方法，進行檢查或檢驗。如果新方法試驗所得的結(jié)果與金標(biāo)準試驗所得結(jié)果符合程度越高，這個新方法的診斷價值就越高，反之亦然。

二、診斷試驗評價的原理用金標(biāo)準進行檢查或檢驗后，可將試驗對象分為兩組，即金標(biāo)準確診的患某病組及金標(biāo)準排除的未患某病組。受試對象金標(biāo)準有病無病二、診斷試驗評價的原理新的試驗結(jié)果用陽性表示患病，陰性表示未患病，用新方法進行的診斷試驗所得出的患病與未患病的結(jié)果與金標(biāo)準方法所得出患病與未患病的結(jié)果不完全相同。受試對象診斷試驗陽性陰性診斷試驗結(jié)果與金標(biāo)準診斷結(jié)果的關(guān)系金標(biāo)準有病

無病

合

計診斷試驗陽性A真陽性B假陽性a+b陰性C假陰性D真陰性c+d合

計a+cb+dN=a+b+c+d真陽性、假陽性、假陰性和真陰性真陽性（Truepositive）表示用金標(biāo)準方法確診患某病而用新方法試驗亦判定為陽性者；假陽性（Falsepositive）是指用金標(biāo)準方法確診未患某病而用新方法試驗卻判定為陽性者；假陰性（Falsenegative）是指用金標(biāo)準方法確診患某病而用新方法試驗卻判定為陰性者；真陰性（Truenegative）是指用金標(biāo)準方法已確診未患某病，而用新方法試驗也判定為陰性者。三、診斷試驗評價的常用指標(biāo)真實性準確性預(yù)測值驗前概率（一）真實性-11、靈敏度與漏診率1）靈敏度(Sensitivity,SE)—真陽性率是表示用金標(biāo)準方法已確診患某病的試驗對象中，用新的試驗方法判定為陽性部分所占的比例。計算公式為：靈敏度(SE)=[a/(a+c)]×100%2）漏診率—假陰性率(falsenegativeproportion)：在金標(biāo)準方法已確診患某病組中，新試驗方法錯判為陰性的比例。計算公式為：漏診率=[c/(a+c)]×100%=100%－靈敏度。（一）真實性-22、特異度與誤診率1）特異度(Specificity,SP)

—真陰性率是指用金標(biāo)準方法確診的未患某病組中，用新試驗方法判定為陰性的部分所占的比例。計算公式為：特異度(SP)=[d/(b+d)]×100%2）誤診率—假陽性率(falsepositiveproportion)

：是指用金標(biāo)準方法已確診未患某病組中，用新試驗方法將其錯誤判定為陽性的比例。計算公式為：誤診率=[b/(b+d)]×100%=100%-特異度。（一）真實性一項好的診斷方法應(yīng)該既沒有漏診也沒有誤診，即100%的正確診斷。事實上這是不可能的。在醫(yī)療實踐工作中最好選擇靈敏度與特異度均高的診斷方法。一種診斷方法能否在實踐中應(yīng)用，一方面要看診斷試驗的靈敏度和特異度，另一方面還要考慮具體的實際。（一）真實性當(dāng)靈敏度—真陽性率高時，則漏診率—假陰性率低，試驗陰性時的結(jié)果更為可靠，有助于排除診斷。當(dāng)因漏診會造成不良后果時，應(yīng)選擇靈敏度高的試驗方法。（一）真實性當(dāng)特異度—真陰性率高時，則誤診率—假陽性率低。試驗陽性時的結(jié)果更為可靠，有助于肯定診斷。對于某些預(yù)后不良、治療本身會給病人造成很大危害的疾病，并且假陽性結(jié)果會給病人帶來很大風(fēng)險及較大的醫(yī)療支出時，應(yīng)選擇特異度高的試驗。（一）真實性在臨床診斷的實踐中，有時很難達到靈敏度和特異度均很高的結(jié)果，特別在用某些生化檢驗方法進行診斷試驗時。因為這些指標(biāo)往往是計量的，在進行診斷試驗結(jié)果的判定時，必然要確定一個劃分陽性與陰性的界值，隨著區(qū)別陽性與陰性界值的改變，靈敏度與特異度之間的關(guān)系則是當(dāng)其中一個升高時，另一個必然降低。19Ａ．理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布Ｂ．現(xiàn)實的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布202122（二）準確度準確度(accuracy,AC)又稱為符合率或粗一致性：是指診斷試驗所得的真陽性例數(shù)和真陰性例數(shù)之和占整個試驗對象的百分率，也就是說，診斷試驗的結(jié)果與金標(biāo)準診斷的結(jié)果的符合程度。它反映了診斷試驗正確診斷患者和非患者的能力。計算公式為：準確度(AC)=[(a+d)/N]×100%（三）預(yù)測值預(yù)測值（Predictivevalue,PV）也稱為驗后概率（Post-testprobability）分為兩種：陽性預(yù)測值(Positivepredictivevalue,PPV或PV+)陰性預(yù)測值(Negativepredictivevalue,NPV或PV-)（三）預(yù)測值-11、陽性預(yù)測值（Positivepredictivevalue,PPV或PV+）1）陽性預(yù)測值是診斷試驗結(jié)果為陽性的對象中真正病人（用金標(biāo)準確診患某病者）所占的百分率。對于一項診斷試驗來說，這個值越大越好。2）計算公式是：陽性預(yù)測值(PV+)=[a/(a+b)]×100%（三）預(yù)測值-22、陰性預(yù)測值(Negativepredictivevalue,NPV或PV-)

1）陰性預(yù)測值是診斷試驗為陰性結(jié)果中真正的非病人（金標(biāo)準確診未患某病者）所占的百分率。該值越大越好。2）計算公式是：陰性預(yù)測值(PV-)=[d/(c+d)]×100%（四）患病率1、患病率（prevalence,P）又稱為驗前概率（Pre-testprobability）是指試驗對象（一般為疑似病人）中患某病的概率，即經(jīng)金標(biāo)準方法確診患某病的病例數(shù)，占接受金標(biāo)準方法檢驗或檢查對象總數(shù)的百分率。2、計算公式是：

P=[(a+c)/N]×100%（四）患病率3、預(yù)測值與靈敏度、特異度、患病率的關(guān)系：陽性預(yù)測值PV+=（靈敏度×患病率）/[靈敏度×患病率+(1-特異度)×(1-患病率)]陰性預(yù)測值PV-=特異度（1－患病率）/[（特異度×（1-患病率）+(1－靈敏度)×患病率]（五）

似然比似然比（likelihoodratio,LR）也分兩種：陽性似然比（Positivelikelihoodratio,LR+）陰性似然比（Negativelikelihoodratio,LR-）似然比可通過靈敏度與特異度計算出來，它包含了靈敏度與特異度的綜合信息。故似然比也是反映診斷試驗真實性的指標(biāo)。（五）

似然比-11、陽性似然比（Positivelikelihoodratio,LR+）1）在診斷試驗中，陽性似然比為真陽性率與假陽性率的比值，這個比值越大，說明該診斷方法越好。2）其計算公式為：

LR+=[a÷(a+c)]/[b÷(b+d)]=SE/(1-SP)

（五）

似然比-22、陰性似然比

(Negativelikelihoodratio,LR-)1）在診斷試驗中，陰性似然比為假陰性率與真陰性率的比值，這個比值越小，說明該診斷方法越好。2）其計算公式為：

LR-=[c÷(a+c)]/[(d÷[b+d])=(1-

SE)/SP（六）約登指數(shù)約登指數(shù)（youden’sindex,r）又稱為正確診斷指數(shù)，是指靈敏度與特異度之和減1（100%）。該值越接近100%越理想，可用于兩種診斷方法的比較。計算公式為：

r=（靈敏度+特異度）－100%r=100%

－（假陽性率+假陰性率）第二節(jié)

診斷試驗評價的設(shè)計原則

一、確定合適的金標(biāo)準

確定合適的金標(biāo)準是進行診斷試驗的前提，如果金標(biāo)準選擇不當(dāng)，就會造成對受試者診斷分類上的錯誤，使整個試驗的評價失去準確性的基礎(chǔ)，因此金標(biāo)準的選擇至關(guān)重要。所選的金標(biāo)準即要準確，又要可行。一、確定合適的金標(biāo)準臨床常用的金標(biāo)準包括：1、組織病理學(xué)檢查2、外科手術(shù)所見3、特殊的影像學(xué)檢查4、病因?qū)W診斷方法5、以及因缺乏特異性診斷方法而采用的醫(yī)學(xué)權(quán)威機構(gòu)頒發(fā)的或臨床醫(yī)學(xué)共同制定的公認的診斷二、選擇合適的試驗對象研究對象應(yīng)為臨床某病的疑似病例；病例組應(yīng)該包括所研究疾病的各臨床類型，如輕中重型，典型與非典型，病程長與短等，以使病例組對該病患者群體有較好的代表性。在未患該病的對照組中，應(yīng)該納入與病例組有相似臨床表現(xiàn)的其他臨床易混淆的疾病患者，以利于測試診斷試驗的鑒別診斷能力。三、進行可靠性試驗—預(yù)試驗在進行正式診斷試驗之前，應(yīng)在不同時間、或由不同觀察者重復(fù)進行該試驗，檢驗新試驗在觀察者內(nèi)或觀察者之間的變異情況，如計算變異系數(shù)和一致率等，如果觀察者內(nèi)或觀察者間的變異系數(shù)較小或檢測結(jié)果的一致率較高，說明這個診斷試驗方法的可靠性較好。三、進行可靠性試驗—預(yù)試驗在正式試驗前，還應(yīng)檢查試驗條件、儀器、試劑等是否符合標(biāo)準。還應(yīng)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施，對觀察者要進行嚴格的培訓(xùn)。只有達到設(shè)計的要求時，才能正式開展診斷性試驗的研究。四、盲法判定試驗結(jié)果觀察者對診斷試驗的結(jié)果的判斷應(yīng)采取盲法，要在不知道金標(biāo)準診斷結(jié)果的情況下，觀察試驗結(jié)果，以避免過高或過低估計診斷試驗與金標(biāo)準的符合程度，避免觀察者偏倚。五、如實報告試驗結(jié)果臨床診斷性試驗研究，可能使用特殊的儀器設(shè)備或試劑。在檢測中如出現(xiàn)不能解釋的結(jié)果或現(xiàn)象，均應(yīng)如實報告，以便研究者檢查試驗研究措施的可靠性或試驗執(zhí)行中的技術(shù)性偏差。如對試驗方法、結(jié)果等不能如實報道，就會影響該試驗的可重復(fù)性及真實性。六、樣本含量的估計診斷試驗同樣需要一定數(shù)量的樣本，如果受試對象人數(shù)過少，診斷指標(biāo)就可能不穩(wěn)定，影響對診斷試驗結(jié)果的評價。樣本含量的估算公式如下：n=uα2p(1-p)/δ2

公式中p為靈敏度或特異度，δ為容許誤差，α為第一類錯誤的概率，u值由界值表查得。病例組樣本量由靈敏度估計，對照組樣本量由特異度估計。七、確定診斷試驗的閾值許多診斷試驗，特別是實驗室診斷多為連續(xù)性的生化指標(biāo)，對于這種連續(xù)變量需要選擇一個區(qū)分正常與異常的診斷臨界值。在診斷試驗中經(jīng)常用到的確定界值的方法有下列幾種：（一）均數(shù)加減標(biāo)準差法確定正常和異常的界限時，正常值范圍常用均數(shù)±2SD表示，意為測量值為正態(tài)分布時，95%測量值均在正常范圍，兩端各2.5%是異常的，在測量值只有過高或過低為異常時，則其單側(cè)5%是異常的。（二）百分位數(shù)法適用于偏態(tài)分布類型或分布類型尚不能確定的數(shù)據(jù)，將觀察值從小到大排列，累積計數(shù)次序，以第2.5-97.5百分位數(shù)表示雙側(cè)正常值范圍，以第5或95百分位數(shù)界定單側(cè)正常值。（三）臨床判斷法

按照大量臨床觀察或系列追蹤觀察某些致病因素對健康損害的閾值，作為診斷正常水平的分界值。如血清膽固醇≤6.5mmol/L定為正常，高于這種診斷界值則定為異常。血糖水平≤7.0mmol/L定為正常，高于這個界值則定為異常。對機體測量指標(biāo)的界值則是通過大量臨床研究確定的，如收縮壓≥140mmHg為異常，舒張壓≥90mmHg為異常，這個界值標(biāo)準就是通過長期的高血壓病的治療實踐得出的公認的結(jié)論。（四）ROC曲線法ROC曲線（receiveroperatorcharacteristiccurve）,也稱為受試者工作特性曲線。診斷性試驗用計量資料表達結(jié)果時，將測量值按大小順序排列，并將診斷試驗的連續(xù)變量設(shè)定出多個不同的臨界值，從而計算出一系列的靈敏度/特異度對子，再以靈敏度為縱坐標(biāo)，1－特異度（誤診率）為橫坐標(biāo)繪制出曲線，這個曲線就是ROC曲線。CK診斷心梗的ROC曲線

假陽性率

（誤診率）真陽性率（靈敏度）ROC曲線下的面積反映了診斷試驗的準確性，面積越大準確性越高，這對兩個以上診斷試驗的比較很有意義。應(yīng)用ROC曲線確定診斷試驗的閾值，對臨床醫(yī)生做出合理選擇很有幫助。CK和EKG診斷心梗ROC曲線比較

假陽性率（誤診率）真陽性率（靈敏度）ROC曲線的優(yōu)點是簡單、直觀、圖形化、能直觀表示靈敏度及特異度。ROC應(yīng)用于診斷試驗的理論研究最近幾年發(fā)展較快，有關(guān)實際應(yīng)用的報道還不多見。有關(guān)方法的原理和應(yīng)用請參考相關(guān)專業(yè)書籍。ROC曲線的用途用來決定最佳臨界點;比較兩種或兩種以上診斷試驗的價值。第三節(jié)

提高診斷試驗效率的方法

一、增加驗前概率預(yù)測值的大小受診斷試驗靈敏度、特異度及待診疾病患病率（驗前概率）的影響。但當(dāng)靈敏度和特異度一定時，主要受患病率影響。診斷試驗的靈敏度、特異度是相對穩(wěn)定的指標(biāo)。在臨床上，患病概率為50%左右時最需要應(yīng)用診斷試驗以達到確診或排除診斷的目的，在這種情況下進行診斷試驗，診斷效能也較高。二、聯(lián)合試驗為了提高臨床診斷效率，根據(jù)診斷的客觀需要及可能性，可采用聯(lián)合診斷試驗方法。聯(lián)合診斷試驗有兩種方法，平行試驗和系列試驗。多個診斷試驗平行并聯(lián)使用時，任一個診斷試驗結(jié)果為陽性都是存在疾病的證據(jù)。多個診斷試驗系列使用時，當(dāng)上一個試驗結(jié)果陽性時才進行下一個試驗，一旦試驗出現(xiàn)陰性結(jié)果即作無病處理，將中止試驗。（一）平行試驗平行試驗（Paralleltest）也叫并聯(lián)試驗，在臨床急需作出診斷時，可采取平行聯(lián)合試驗。其結(jié)果是靈敏度增加，不易漏診，陰性預(yù)測值提高，有利于排除其他診斷。但其代價是特異度降低，假陽性率升高，容易造成誤診。（一）平行試驗如果兩個診斷試驗彼此完全獨立，則可采用下列公式計算并聯(lián)診斷試驗的靈敏度和特異度：平行試驗的靈敏度=A試驗的靈敏度+B試驗的靈敏度×（1－A試驗的靈敏度）平行試驗的特異度=A試驗的特異度×B試驗的特異度（一）平行試驗（二）系列試驗

系列試驗（serialtest）也叫串聯(lián)試驗，當(dāng)使用的幾種診斷方法的特異度均較低時，可選用系列試驗以提高診斷的特異度，減少誤診。系列試驗使特異度增加，陽性預(yù)測值增加，其代價是靈敏度降低，漏診率增加。（二）系列試驗兩項系列試驗的靈敏度和特異度計算公式為：靈敏度

=A試驗的靈敏度×B試驗的靈敏度特異度

=A試驗的特異度+B試驗的特異度×（1－A試驗的特異度）（二）系列試驗在應(yīng)用系列試驗時，如果兩個試驗的費用、安全性相近，則先使用特異度較高的試驗，效率較高，因為假陽性病例較少，更少的病人需接受多種診斷試驗；但當(dāng)一個試驗更便宜，危險性更小則應(yīng)先應(yīng)用這一個試驗。第四節(jié)

診斷試驗的評價原則

一、是否與金標(biāo)準同時進行試驗并實施盲法判斷：要看研究對象是否同時接受金標(biāo)準試驗及新的診斷試驗。所用的金標(biāo)準是否是公認的準確性高的診斷方法。是否進行了盲法的判斷（即研究者不知金標(biāo)準試驗結(jié)果時加以判定）。二、試驗對象的選擇是否合理病例組是否包括了各類型的病人，非病例組是否包括了易與所診斷疾病相混淆的其他疾?。耗苷_診斷各種類型、病情嚴重程度各不相同的患者，能正確鑒別出有類似臨床表現(xiàn)的其他疾病患者，這個診斷試驗才有臨床應(yīng)用價值。三、樣本含量是否足夠只有在選擇的試驗對象滿足了一定的要求，并且樣本數(shù)量足夠大時，這個樣本才真正具有代表性。對于診斷試驗而言，病例組和對照組的樣本量至少應(yīng)該在30例以上，否則保證不了樣本具有代表性。四、對研究地點、環(huán)境、試驗對象等是否作了充分描述試驗的地點、環(huán)境、試驗對象的來源等不同，就可能影響到驗前概率（患病率）。如在不同等級的醫(yī)院或不同性質(zhì)的醫(yī)院，前來就診的病人其患病率可能會有較大差異，這將直接影響診斷試驗對疾病的預(yù)測值，所以，在對診斷試驗結(jié)果進行評價時，應(yīng)詳細地報告試驗的地點、環(huán)境、試驗對象的特征等，以便讀者判斷該研究是否適應(yīng)于自己的情況，確定可否應(yīng)用于自己的病人或進行重復(fù)驗證。五、診斷試驗的可重復(fù)性一項診斷試驗作為診斷某病的標(biāo)準，應(yīng)在不同的時間地點具有可重復(fù)性，即應(yīng)有良好的精密度或可靠程度。針對同一疾病所進行的診斷試驗，觀察者反復(fù)多次測量或不同觀察者進行測量，均應(yīng)等到同樣結(jié)果。因此，要求在試驗的過程中，應(yīng)該嚴格控制試驗條件，將觀察者變異控制在一定范圍內(nèi)。六、診斷閾值或診斷標(biāo)準的規(guī)定

是否準確合理對診斷閾值或診斷標(biāo)準的規(guī)定直接影響診斷試驗的靈敏度、特異度等指標(biāo)，也影響診斷試驗本身的真實性及其應(yīng)用價值，故在評價診斷試驗時，應(yīng)分析確定閾值的方法是否合理，所確定的診斷閾值的是否合理和可靠。七、聯(lián)合診斷試驗時是否對每一個診斷試驗的靈敏度與特異度等重要指標(biāo)都進行了測量只有對聯(lián)合試驗中每一個單獨的診斷試驗進行全面評價，才能準確判斷聯(lián)合試驗的真實性，并為讀者提供了解及應(yīng)用這些試驗的客觀依據(jù)。八、是否交代了具體操作步驟一個好的診斷試驗的價值還體現(xiàn)在它能否被普及應(yīng)用，使更多的病人得到更方便更準確診斷及治療。因此，在有關(guān)診斷試驗的報告中，要詳細介紹診斷試驗的操作步驟及所用儀器、設(shè)備、試劑、試驗條件等，以利于推廣和應(yīng)用。九、是否對使用價值作了實事求是的評價一個診斷方法的推廣和應(yīng)用是一個十分嚴肅的事情，因為它關(guān)系到眾多患者的切身利益。一個好的診斷方法應(yīng)該是簡便、安全、準確。研究者應(yīng)該以高度負責(zé)的態(tài)度對待診斷試驗的結(jié)果，給予診斷試驗的價值實事求是的評價。具體講，就是對診斷試驗?zāi)壳暗脑\斷價值、應(yīng)用前景、可能帶來的社會經(jīng)濟效益、安全性等到做出評價。一、概念與應(yīng)用

概念

篩檢（screening）是運用快速、簡便的