激素與免疫抑制劑在腎小球腎炎中實(shí)際實(shí)際應(yīng)用

激素與免疫抑制劑在腎小球腎炎中實(shí)際實(shí)際應(yīng)用腎小球疾病發(fā)病機(jī)制腎臟組織血液循環(huán)機(jī)體清除原位免疫復(fù)合物形成(InSitu)循環(huán)免疫復(fù)合物沉積(CIC)抗原(Ag)+抗體(Ab)↑↓Ag-Ab復(fù)合物+補(bǔ)體↓Ag+Ab+C復(fù)合物Fc受體C3受體單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng)腎小球細(xì)胞免疫復(fù)合物動(dòng)態(tài)變化及致病原理抗原外源性：藥物/食物/微生物/原蟲內(nèi)源性：胞漿/胞膜/胞核/免疫球蛋白/腫瘤/腎小球小管抗體IgG、IgA、IgM免疫復(fù)合物Insitu/CIC+組織沉積啟動(dòng)炎癥反應(yīng)釋放炎癥介質(zhì)組織損傷(腎炎/血管炎)糖皮質(zhì)激素

在腎小球疾病中的應(yīng)用抗炎作用：抑制感染或非感染炎癥抑制炎性細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)，阻止炎性介質(zhì)(緩激肽、組織胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、補(bǔ)體等)發(fā)生反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜等免疫抑制作用：藥理劑量激素影響多個(gè)免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除顆粒的作用，溶解淋巴細(xì)胞，降低自身免疫性抗體水平抗毒作用：對(duì)抗內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害抗休克作用：對(duì)中毒、低血容量、心源性休克效果好代謝影響：升高血糖，蛋白分解代謝增加血液系統(tǒng)影響：全血細(xì)胞增加，縮短凝血時(shí)間

糖皮質(zhì)激素

在腎小球疾病中的應(yīng)用阻止抗體生成清除或封閉已生成的抗體阻斷炎性介質(zhì)的作用糖皮質(zhì)激素

在腎小球疾病中的應(yīng)用血漿半衰時(shí)間(h)生物半衰時(shí)間(h)抗炎作用水鈉潴留抗炎等效劑量(mg)

氫化可的松可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍地塞米松倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5------20255540.750.75不同激素類藥相對(duì)效價(jià)及等效劑量8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天甲基強(qiáng)的松龍隔天地塞米松正常生物?18-36h生物?36-54h糖皮質(zhì)激素

在腎小球疾病中的應(yīng)用長效類：對(duì)體內(nèi)類固醇的分泌產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制，持續(xù)48小時(shí)以上。長期使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎上腺的萎縮，腎上腺功能的喪失，增加癥狀改善后撤藥的危險(xiǎn)和疾病的反跳一旦患者出現(xiàn)應(yīng)激或突然停藥，由于自身被抑制的HPA軸不能恢復(fù)功能而分泌糖皮質(zhì)激素，將出現(xiàn)臨床上的“腎上腺危象”，危及生命。短效類：生物半衰期短，水鈉潴留較明顯中效類：清晨頓服，恰好接近皮質(zhì)激素分泌的高峰，因而對(duì)外源性激素的負(fù)反饋?zhàn)畈幻舾?，?duì)腎上腺皮質(zhì)抑制最少一般均使用中效類激素治療腎小球疾病強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍(有肝功能損害者應(yīng)選用)和甲基強(qiáng)的松龍。糖皮質(zhì)激素

在腎小球疾病中的應(yīng)用禁忌證：抗菌藥物所不能控制的細(xì)菌或真菌感染癥狀明顯的消化性潰瘍病新近胃腸吻合術(shù)精神病產(chǎn)褥期角膜潰瘍嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕婦慎用對(duì)具體病人，如有使用激素的禁忌證，仍需考慮療效及不良反應(yīng)之比必須使用激素者，仍應(yīng)使用激素，而同時(shí)給予禁忌癥相應(yīng)處理，使其不良反應(yīng)盡可能減輕糖皮質(zhì)激素的用法和用量腎病綜合征：首量要足，減量要慢，維持要長起始足量：強(qiáng)的松1mg/kg/d，8-12周期間不得減量，包括蛋白尿陰轉(zhuǎn)者緩慢減量：足量治療后每2周左右減量10%（有些單位每周減量為原先每日劑量的10％），20－30mg/d后減量更慢小劑量：成人約為每日隔日晨頓服劑量愈少，減量愈慢長期緩解：以最小劑量(10mg/d)維持6-12個(gè)月，甚至終生服藥沖擊治療用于重癥和進(jìn)展迅速疾病，快速糾正嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。適應(yīng)癥:原發(fā)性：急進(jìn)性腎炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)繼發(fā)性：…甲強(qiáng)龍沖擊治療方案：

7－15mg/kg/d（一般500－1000mg/d）×3d間隔7天繼續(xù)第2、3個(gè)療程（我院1g3-5天）

糖皮質(zhì)激素的用法和用量糖皮質(zhì)激素的副作用感染消化性潰瘍水電解質(zhì)失調(diào)水、鈉潴留、高血壓、心衰低血鉀增加鈣磷排泄，減少鈣的吸收，長期大量引起骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折和無菌性股骨頭壞死神經(jīng)精神癥狀：激動(dòng)、失眠、精神病抑制生長發(fā)育：小兒長期應(yīng)用激素者類似腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、紫紋、多毛、無力代謝：糖尿?。杭に啬艽龠M(jìn)糖原異生，降低組織對(duì)葡萄糖的利用氮質(zhì)血癥、負(fù)氮平衡：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解而抑制其合成對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制作用

白內(nèi)障、青光眼、傷口愈合不良、血栓形成癥和栓塞癥、多汗和夜汗，以及月經(jīng)失調(diào)

細(xì)胞毒類藥物常與激素同時(shí)應(yīng)用目的可能減少激素的用量和療程，從而減少激素的副作用對(duì)激素治療無效，經(jīng)激素治療不能完全緩解者，或激素依賴型或反復(fù)發(fā)作型，加用之有可能得到緩解常用的免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢霉素AFK506霉酚酸酯雷公藤苯丁酸氮芥…環(huán)磷酰胺（CTX）經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450作用后氧化為具有活性的4-羥基CTX、氯乙基和醛磷酰胺烷化劑作用于C2期即DNA合成后期、有絲分裂前期。通過抑制細(xì)胞DNA合成、干擾細(xì)胞增殖殺傷免疫細(xì)胞，阻止其繁殖而抑制免疫反應(yīng)。主要?dú)鏐細(xì)胞，降低B淋巴細(xì)胞的功能，抑制抗體形成還能抑制T細(xì)胞環(huán)磷酰胺（CTX）早期副作用嚴(yán)重的骨髓抑制：血白細(xì)胞減少多在用藥過程中的10-14天出現(xiàn)，但在停藥2周后常可恢復(fù)感染出血性膀胱炎：與劑量呈正相關(guān)脫發(fā)：50％，停藥后會(huì)恢復(fù)消化系統(tǒng)癥狀：惡心，嘔吐，肝功能損害過敏遠(yuǎn)期副作用

睪丸生精能力損害：與本藥的療程長短呈正相關(guān)劑量應(yīng)少于每日3mg/kg，療程<90天，累積劑量應(yīng)<250mg/kg?？v使發(fā)生精子缺乏，也可能恢復(fù)女性生殖系統(tǒng)：副作用較輕，偶停經(jīng)，卵巢纖維化發(fā)生惡性腫瘤：常見的是膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病。急性白血病者，其累積總劑量常>25g環(huán)磷酰胺（CTX）每日2-3mg/kg累積總劑量150mg/kgCTX間歇靜脈滴注治療8-10mg/(kg·次)每2-4周一次用藥后1-2周檢查血白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、肝功能如血白細(xì)胞≤3×109/L，應(yīng)減少本藥的劑量或暫停使用硫唑嘌呤抗核酸合成代謝藥抑制DNA、RNA蛋白合成，抑制基因復(fù)制，主要抑制T淋巴細(xì)胞單用本藥對(duì)大多數(shù)腎小球疾病效果不佳主要用于維持性治療每日劑量為50-100mg硫唑嘌呤副作用對(duì)骨髓抑制作用比對(duì)淋巴細(xì)胞強(qiáng)，WBC、PLT減少腫瘤消化系統(tǒng)：肝毒性、阻塞性黃疸（可皮膚瘙癢）、胰腺炎。小于2mg/kg/d安全。停藥后最多6月恢復(fù)。脫發(fā)少見：過敏性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性腎炎或肺炎霉酚酸酯（MMF）抗代謝免疫抑制劑霉酚酸的前體，霉酚酸是嘌呤合成途經(jīng)限速酶－單磷酸次黃嘌呤脫氫酶的可逆、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞增生和B淋巴細(xì)胞增生抑制腎小球系膜細(xì)胞增生抑制血管粘附分子，對(duì)血管炎癥亦有較好的抑制作用原發(fā)性腎炎中主要用于難治性腎病綜合征（MCN、MesPGN、MN、FSGS需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素劑量為1.5g/d,個(gè)別體重超大或病情嚴(yán)重者可予每天分兩次空腹服用維持量為在腎功能損害時(shí)GFR<25ml/min避免使用霉酚酸酯（MMF）副作用相對(duì)CTX和CsA輕感染骨髓抑制：白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，后二者少見胃腸道癥狀:

藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉，多在減量后好轉(zhuǎn)肝功能異常：一過性ALT升高環(huán)孢霉素A(CsA)鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑抑制T淋巴細(xì)胞增殖，降低Th細(xì)胞功能，減少IL-2和其他淋巴細(xì)胞因子生成和釋放

主要用于難治性腎病綜合征（MCN、FSGS、MN、IgAN，非IgA系膜增生性腎炎）治療起始劑量為4-5mg/(kg·d)分2次給藥全血藥物血濃度的谷值在100-200ng/ml一般在用藥后2-8周起效療程一般為3-6個(gè)月血肌酐在以上(2.5mg/dl)，應(yīng)禁用環(huán)孢素環(huán)孢霉素A(CsA)腎毒性：多數(shù)累及血管間質(zhì)血管內(nèi)膜增厚，管腔變窄或阻滯，因缺血致腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高，嚴(yán)重時(shí)尤濃度>15mg/kg/d時(shí)可肝細(xì)胞壞死，ALP升高。停藥后可恢復(fù)。神經(jīng)毒性：最常見不自主手細(xì)微震顫，為過量的一個(gè)標(biāo)志。有時(shí)可手掌和足底灼燒感，意識(shí)障礙（嗜睡）和抽搐（抽搐、癲癇樣大發(fā)作或小發(fā)作）少見，可有。術(shù)后12月內(nèi)或<5mg/kg/d少見。免疫抑制過度：感染和腫瘤并發(fā)癥相對(duì)AZA較輕。CsA偶可引起溶血性貧血。代謝：5高1低：高血壓、高血糖（對(duì)胰島β細(xì)胞毒性）、高血脂、高尿酸（分泌減少）、高血鉀（醛固酮減少和腎小管對(duì)ALD反應(yīng)性減低）、低血鎂（排Mg過多）其他：多毛癥，面部、上肢、軀干多見。牙齦增生，多應(yīng)用3月以上環(huán)孢霉素A(CsA)血藥濃度CsA肝內(nèi)代謝免疫抑制作用毒性藥物↑↓↑抗生素（大環(huán)內(nèi)脂類，酮康唑）、鈣拮抗劑（異搏定、合心爽）、激素（糖皮質(zhì)激素、男性激素）、甲氫米胍↑增加藥效率↑滅吐靈↓↑↓抗生素（RFP、INH）、神經(jīng)科用藥（苯妥英鈉、苯巴比妥）--（增加毒性）↑對(duì)腎毒性藥物如抗生素（二性霉素、氨基糖甙類、TMPco）、NSAIDs、造影劑藥物相互作用：與P450酶系統(tǒng)有關(guān)FK506結(jié)構(gòu)與CsA不同，作用類似，配體是FK結(jié)合蛋白，作用比CsA強(qiáng)100倍主要用于MN副作用較CsA少糖尿病發(fā)生率高無多毛，可毛發(fā)脫落雷公藤多甙抗炎作用非特異免疫抑制作用抑制白介素22(IL-2)的產(chǎn)生及其受體效應(yīng)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡干擾淋巴細(xì)胞的生活周期抑制核因子κB(NFκB)的活性,有一定的抗炎作用20mgtid(1mg/kg/d)，也有多用于蛋白尿不大的慢性腎炎（24小時(shí)尿蛋白尿1-3g）誘導(dǎo)緩解后的維持治療(15-20mg/d)雷公藤多甙副作用肝臟損害粒細(xì)胞減少長期應(yīng)用可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化生殖系統(tǒng)育齡婦女服用半年后約50%以上患者閉經(jīng)，閉經(jīng)與用雷公藤多甙的總劑量明顯相關(guān),總量小于2g者閉經(jīng)發(fā)生率約為5.5%,而總量達(dá)8g以上時(shí)閉經(jīng)發(fā)生率則高達(dá)95%影響精子生成,表現(xiàn)為精子減少或無精子癥,但對(duì)精原細(xì)胞影響不大,一般停藥后,生殖系統(tǒng)功能有望恢復(fù)一般于用藥6個(gè)月后停藥或換用其它藥物苯丁酸氮芥機(jī)理與環(huán)磷酰胺相同國內(nèi)、我院少用難治性原發(fā)性腎病綜合征定義：微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型激素依賴：應(yīng)用皮質(zhì)激素有效，但撤藥過程中復(fù)發(fā)2次或以上，或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗：應(yīng)用潑尼松或相當(dāng)于潑尼松1mg/kg/d以上達(dá)8周以上無效經(jīng)常復(fù)發(fā)：最初緩解后6月內(nèi)復(fù)發(fā)2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次微小病變腎病我院：足量激素8W，減量慢，開始10mg/M，30mg/d以下5mg/M，10mg/d以下維持1年復(fù)發(fā)：足量激素，待蛋白尿轉(zhuǎn)陰后3d可改40mg/1.73m2qd×6W難治性：病理錯(cuò)誤？？CTXCsA（激素減到）－經(jīng)濟(jì)允許易木蘭、驍悉－－效果欠佳?MN我科：相當(dāng)積極？NS腎功能減退、HTN、小管間質(zhì)病變重老年、男性足量激素+CTX半量激素+CsAMP沖擊：1g/d×3d，Pred0.4mg/kg/d×2