免疫學(xué)課件遼寧大學(xué)

免疫學(xué)課件遼寧大學(xué)

第一節(jié)免疫器官與組織

按其功能不同分為：中樞免疫器官---免疫細胞發(fā)生、分化和成熟的場所。包括：胸腺和骨髓(人和哺乳動物)；法式囊(禽類)。外周免疫器官及組織---細胞成熟的場所；

2.免疫應(yīng)答的發(fā)生部位。包括：淋巴結(jié)脾臟粘膜伴隨淋巴組織等。

一.中樞免疫器官

(一)骨髓

---造血組織，各類免疫細胞的發(fā)生場所。

A.造血干細胞（hematopieticstemcells）：骨髓中的原始細胞，具有多種分化潛能，可分化成為各種血細胞。

B.骨髓基質(zhì)細胞（stromalcell）：分泌多種細胞因子(如:IL-3、IL-4、IL-6、

IL-7、GM-CSF等)，促造血干細胞分化發(fā)育

(骨髓微環(huán)境)。

1.免疫細胞來源于骨髓造血干細胞

（1）髓樣前體細胞(myeloidprogenitor)

粒細胞（多形核白細胞）、巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、紅細胞、血小板;

（2）淋巴樣前體細胞(lymphoidprogenitor)

淋巴細胞：T淋巴細胞（T細胞）、

B淋巴細胞（B細胞）、NK細胞。

細胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育發(fā)育過程:（從鄰近骨內(nèi)表面的骨髓膜下區(qū)向骨髓腔中心移行并逐漸發(fā)育）。

淋巴樣前體細胞祖B細胞（pro-B）

前B細胞(pre-B)

未成熟B細胞成熟B

細胞(在外周免疫器官)。

骨髓基質(zhì)細胞在B細胞發(fā)育中的作用：

A.粘附性接觸---粘附分子：如VLA-4(前體細胞與

VCAM-1(基質(zhì)細胞）；

B.提供生長因子---SCF和IL-7等。

B細胞不同發(fā)育階段區(qū)別:A.免疫球蛋白的輕、重鏈基因重排及表達；

B.各階段發(fā)育特征性蛋白分子的表達---CD19、Igα(CD79a)、Igβ(CD79b)等。

未成熟B細胞自身耐受性的四種命運選擇：（1）導(dǎo)致B細胞克隆程序死亡，即克隆消除（clonaldeletion）；（2）通過受體編輯(receptor-editing)

產(chǎn)生新受體；（3）誘導(dǎo)永久性的對抗原無反應(yīng)狀態(tài)和克隆忽視（clonalignorance）；（4）進入外周淋巴組織發(fā)育為成熟B細胞。

（二）胸腺

1.胸腺為T細胞分化提供微環(huán)境

---影響胸腺內(nèi)T細胞的分化、增殖和選擇性發(fā)育。微環(huán)境構(gòu)成：（1）胸腺上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞；（2）細胞外基質(zhì)成分。

胸腺上皮細胞---影響胸腺細胞分化的兩種方式：

①細胞-細胞間相互接觸：如：MHC-Ⅰ類或Ⅱ類分子---TCR；②分泌細胞因子：如：IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、TNF-α和GM-CSF

等細胞因子，與胸腺細胞上的相應(yīng)受體結(jié)合。樹突狀細胞---較集中存在于皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處，表達高水平的MHC-Ⅱ類分子。

巨噬細胞---散在表達低水平的MHC-Ⅱ類分子。

細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix）：組成：多種膠原蛋白、網(wǎng)狀蛋白纖維、葡萄糖胺聚糖和糖蛋白（含昆布胺酸和纖維粘連蛋白）等。功能：

a.維持胸腺內(nèi)細胞的正常生理功能；

b.促進細胞-細胞間的相互接觸；

c.胸腺細胞移行成熟。

細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育發(fā)育過程：胸腺細胞（來自骨髓的淋巴樣干細胞）被膜下區(qū)皮質(zhì)區(qū)髓質(zhì)的移行成熟過程。（1）細胞表面分子的變化

“雙陰性”(CD4-

CD8-）胸腺細胞

---胸腺被膜下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū)；

“雙陽性”（CD4+CD8+）胸腺細胞

---主要存在于皮質(zhì)深區(qū)；

“單陽性”(CD4+或CD8+)TCRαβT細胞

---皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)。

（3）陽性選擇與陰性選擇

①陽性選擇（positiveselection）：指發(fā)育中的雙陽性胸腺細胞表達的TCR同胸腺上皮細胞表達的自身MHC分子相互作用，導(dǎo)致大部分胸腺細胞死亡，少部分胸腺細胞存活繼續(xù)發(fā)育成熟的過程。陽性選擇的生物學(xué)意義：決定T細胞對抗原應(yīng)答的MHC限制性。

發(fā)生機制（尚不完全清楚）：

---實驗指出：

A.胸腺皮質(zhì)的上皮細胞在介導(dǎo)陽性選擇中起重要作用；

B.僅少數(shù)表達同自身MHC分子結(jié)合的TCR

的胸腺細胞存活、發(fā)育成熟；

C.陽性選擇決定細胞表面CD4或CD8的表達和成熟T細胞的潛在效應(yīng)功能；

D.陽性選擇決定自身MHC遺傳特異性的受體庫(receptorrepterious)。

②陰性選擇：經(jīng)過陽性選擇的T細胞與樹突狀細胞和巨噬細胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或I類分子復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細胞克隆清除或形成克隆不應(yīng)答狀態(tài)。反之，繼續(xù)分化發(fā)育為具有識別非己抗原能力的單陽性細胞的過程。陰性選擇的生物學(xué)意義：決定T細胞自身耐受性。誘導(dǎo)自身耐受性的主要機制：

A.對自身抗原反應(yīng)性的T細胞于胸腺內(nèi)凋亡。

B.骨髓來源的樹突狀細胞和巨噬細胞是驅(qū)動陰性選擇的最重要的細胞。

發(fā)育部位表面標志細胞類型

被膜下區(qū)

CD4-

CD8-

“雙陰性”

皮質(zhì)區(qū)CD4+CD8+

“雙陽性”皮質(zhì)、髓質(zhì)

CD4+或CD8+

“單陽性”交界處

髓質(zhì)區(qū)成熟T細胞T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育細胞主要表面標志的變化陽性選擇陰性選擇

細胞程序死亡（programmedcelldeath），即細胞凋亡（apoptosis）：

---一種自身調(diào)節(jié)死亡細胞表面分子受到誘導(dǎo)因子刺激并將信號傳入細胞內(nèi)部，觸發(fā)細胞內(nèi)部某些酶類的活化及相關(guān)基因的表達，導(dǎo)致細胞死亡。

二.外周免疫器官與組織（一）淋巴結(jié)

T細胞約占75%，B細胞約占25%。

1.淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)：被膜皮質(zhì)：淺皮質(zhì)區(qū)---

主要由淋巴濾泡構(gòu)成，B細胞區(qū)；深皮質(zhì)區(qū)(副皮質(zhì)區(qū))---

主要含T細胞和樹突狀細胞,T細胞區(qū)。

髓質(zhì)：主要由髓索構(gòu)成。實質(zhì)

2.特異性免疫應(yīng)答發(fā)生：

A.病原體樹突狀細胞攝取輸入淋巴管淋巴結(jié)*游離抗原淋巴液淋巴結(jié)巨噬細胞吞噬**

(樹突狀細胞和巨噬細胞)處理、遞呈抗原

T淋巴細胞

T細胞活化、分化成效應(yīng)T細胞。細胞識別特異性抗原活化、分化成漿細胞特異性抗體。

（二）脾

T細胞：占45%；B細胞：占55%。被膜白髓：T細胞分布：動脈周圍淋巴鞘（PALS)---白髓內(nèi)靠近中央動脈；

B細胞分布：PALS的外周構(gòu)成的濾泡。紅髓功能：a.收集來自血液的抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的發(fā)生；

b.破壞衰老紅細胞的場所。

（三）粘膜伴隨淋巴組織

(mucosal-associatedlymphoidtissue，MALT)：指存在于呼吸道、腸道和泌尿生殖道粘膜上皮下的散在淋巴組織和一些帶有淋巴濾泡的器官化的淋巴組織。腸伴隨淋巴組織（gut-associatedlymphoidtissue,GALT）：包括：扁桃體、增殖腺、闌尾和派氏集合淋巴結(jié)（Peyerpatches）。（三）淋巴細胞再循環(huán)初始T、B淋巴細胞(未接觸抗原，骨髓和胸腺)血液循環(huán)經(jīng)毛細血管外周淋巴組織淋巴管血液。

第二節(jié)免疫細胞

一.T淋巴細胞（T細胞）胸腺依賴性淋巴細胞（thymus-dependentlymphocyte）：外周血：約占淋巴細胞總數(shù)的65%～75%；胸導(dǎo)管：高達95%以上。

（一）TCR-CD3復(fù)合物組成：TCR、CD3分子和ζ鏈。

T細胞抗原受體(T-cellantigenreceptor,TCR

）

---T細胞表面特異性識別抗原的結(jié)構(gòu)。兩類：

TCRαβ：由α鏈和β鏈組成；

TCRγδ：由γ鏈和δ鏈組成。肽鏈構(gòu)成：膜外區(qū)---V區(qū)和C區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)TCR基因構(gòu)成：

α鏈基因位點：Vα(約50)、Jα(約70)、Cα（1）

β鏈基因位點：Vβ(約75)、Dβ（2）、Jβ（2）、

Cβ（2）

γ鏈基因位點：Vγ(8)、Jγ（5）、Cγ（2）

δ鏈基因位點：Vδ(4)、Dδ（3）、Jδ（3）、

Cδ（1）

CD3分子：組成：γ鏈(1條)、δ鏈(1條)、ε鏈(2條)

均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序

(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，

ITAM)。

功能:(1)參與T細胞發(fā)育過程中的

TCR的膜表面表達；

(2)介導(dǎo)TCR與抗原接觸后產(chǎn)生的活化信號的傳遞；

(3)成熟T細胞表面的表面標志，用于成熟T細胞的檢測。

ζ鏈：同質(zhì)二聚體組成特點：每條ζ鏈含有三個ITAM序列；胞外區(qū)較短（9個氨基酸殘基），胞漿區(qū)較長（113氨基酸殘基）。功能：有助于TCR-CD3復(fù)合體啟動的信號的最大轉(zhuǎn)導(dǎo)。

(二)T細胞其它主要表面膜分子分子和CD8分子外周血：CD4＋T細胞約占65%，CD8＋T細胞約占35%。

組成：CD4分子：單體肽鏈(55Kd)---

胞外部分含有4個Ig樣的功能區(qū)。

CD8分子：---兩種

CD8αβ：α鏈(32Kd)和β鏈(34Kd)；

CD8αα：α鏈和α鏈。每條鏈的胞外部分均含有一個IgV

區(qū)樣的功能區(qū)。

CD4分子功能：（1）協(xié)同受體：分子和TCR結(jié)合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽復(fù)合物---CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合，TCR與抗原肽結(jié)合；分子增加TCR對MHC-Ⅱ類分子遞呈的抗原的敏感性；

C.促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。（2）人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體。（3）鑒定T細胞亞群（CD4）的標志。

CD8分子功能：（1）協(xié)同受體：分子與MHC-Ⅰ類分子的α2功能區(qū)結(jié)合，可增加TCRαβ對MHC-Ⅰ

類分子遞呈的抗原的敏感性；

B.促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復(fù)合體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。（2）鑒定T細胞亞群（CD8）的標志。

分子：又稱LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴細胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體(綿羊紅細胞受體)。組成：單一肽鏈分布：成熟T細胞、雙陽性胸腺細胞、部分雙陰性胸腺細胞及NK細胞?；罨疶細胞表達水平升高。配體：LFA-3(CD58分子)

功能：(1)介導(dǎo)T細胞與抗原遞呈細胞間的粘附作用，刺激T細胞非特異性活化；

(2)介導(dǎo)胸腺細胞的發(fā)育成熟。

3.LFA-1(淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1)：

---整合素家族成員組成：α鏈(αL,1條)β鏈(β2,1條)

分布：全部白細胞，活化T細胞增加表達。配體：ICAM-1(intercellularadhesionmolecule,

細胞間粘附分子，CD54)；功能：（1）介導(dǎo)T細胞的移行；（2）在T細胞同APC或靶細胞間起粘附作用。

分子和CTLA-4(cytotoxiclymphocyteantigen-4,CD152)：組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個IgV樣功能區(qū)(兩者同)。配體：B7分子(兩者同)。分布：CD28分子---主要表達于人外周T細胞；

CTLA-4分子---表達于活化T細胞。功能：CD28分子與表達在APC上的B7分子結(jié)合，為初始T細胞提供協(xié)同刺激信號，促使T細胞活化和增殖。

CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號給活化T

細胞，阻止T細胞的增殖，限制T細胞分泌IL-2。

5.CD40L(CD40ligand，又稱gp39分子)：分布：活化T細胞表面的糖蛋白。

功能：（1）CD40L同APC表面的CD40結(jié)合，信號給活化T細胞；（2）活化APC表達B7分子；（3）T細胞表面的CD40L與B細胞表面的

CD40相互作用,產(chǎn)生Ig類轉(zhuǎn)換。

（三）T細胞亞群及其功能

T細胞亞群：

A.按表達TCR類型不同：αβT和γδT細胞；

B.按CD分子不同：CD4＋T和CD8＋T細胞；

C.按功能不同：輔助性T細胞(Th)、細胞毒性T細胞(CTL或Tc)和抑制性T細胞(Ts)；

D.按對抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同：初始T細胞、活化T細胞和記憶性T細胞；細胞。

細胞和TCRγδT細胞

(1)αβT細胞：主要是經(jīng)胸腺發(fā)育成熟的T細胞。①CD4＋T細胞：

CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細胞亞群。

作用特點：

A.識別抗原時受MHC-Ⅱ類分子限制；

B.通過分泌細胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能；

＋T細胞(部分)也具有細胞殺傷功能。

Th細胞功能性亞群：

---依據(jù)產(chǎn)生細胞因子的不同區(qū)分為Th1和Th2Th1細胞---主要分泌IL-2、IFN-γ和INF-β(又稱淋巴毒素，LT)；功能：

Ⅰ.主要輔助細胞免疫效應(yīng)：

a.活化巨噬細胞；

b.誘導(dǎo)B細胞活化,分泌調(diào)理性抗體；

c.抗胞內(nèi)寄生微生物。

Ⅱ.免疫調(diào)節(jié)作用，如IFN-γ

可促進Th0細胞向Th1細胞分化。

Th2細胞---主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。功能：Ⅰ.主要輔助體液免疫效應(yīng)：

a.誘導(dǎo)B細胞活化、分泌中和性抗體；

b.抗胞外寄生微生物；

c.中和毒素。

Ⅱ.免疫調(diào)節(jié)作用，如IL-4可促進Th0細胞向

Th2細胞分化。

CD4+CTL：

Ⅰ.主要通過自身表達的FasL介導(dǎo)殺傷表達

Fas分子的靶細胞；

Ⅱ.清除分泌自身抗體的B細胞。

②CD8+T細胞：表型：CD3+CD4-CD8+,主要為CTL細胞亞群。功能：a.具有細胞殺傷作用;b.免疫調(diào)節(jié)作用,如釋放IFN-γ、TNF-α

和TNF-β等細胞因子。作用特點：

a.具有MHC-Ⅰ類限制性;b.殺傷靶細胞有抗原特異性。殺傷機制：

a.釋放細胞毒性蛋白質(zhì)，使靶細胞裂解；

b.誘導(dǎo)靶細胞程序死亡。③Ts細胞（supperesserTcell）：又可稱為調(diào)節(jié)性T細胞(regularoryTcell,Tr細胞)。

---按其功能命名的亞群功能：具有特異性抑制免疫應(yīng)答作用。

Ts細胞亞群被包含于CD4+T細胞和CD8+T細胞，如:Th1細胞和CD8CTL。

IFN-γ可抑制Th2細胞功能;TNFβ可抑制B細胞的活化增殖。

Th2細胞

IL-4、IL-10和TGFβ

抑制Th1細胞的功能。

(2)γδT細胞：分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織；腸粘膜伴隨淋巴組織：約占T細胞的40%。

生物學(xué)功能：①細胞毒作用：

---介導(dǎo)粘膜局部細胞性免疫應(yīng)答；②免疫調(diào)節(jié)作用：

---釋放細胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、

INF-γ、GM-CSF和TNF等）促B細胞分化、產(chǎn)生抗體；活化單核-巨噬細胞；③損傷粘膜的修復(fù)作用：

NKG2D與MIC-A和MIC-B（損傷粘膜細胞）結(jié)合受損粘膜細胞凋亡，被正常細胞代替。

識別抗原特點：

a.識別抗原無MHC限制性，不與APC遞呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。

b.直接與其識別的抗原配體（游離的或表達在細胞表面的）結(jié)合。

配體：熱休克蛋白(heatshockprotein)、

MHCIB分子和細菌脂類抗原等。+T細胞表達NKR.PIC(NK1.1)的一個T細胞亞群

(多數(shù):TCRαβCD4T細胞；少數(shù):TCRαβCD8T細胞)。分布：淋巴組織識別抗原特點：識別由CD1分子遞呈的脂類和糖脂類抗原。生物學(xué)功能：（1）免疫調(diào)節(jié)作用+T細胞+DC+Mφ決定免疫的類型；

a.病毒和某些細菌DC+MφIL-12活化+T

細胞IFN-γ+IL-12Th0Th1細胞分化增殖；

b.寄生蟲激活+T細胞IL-4Th0Th2分化IgE和IgG1；（2）細胞毒作用---殺傷腫瘤細胞。

3.記憶T細胞抗原（初次）機體初始T細胞活化效應(yīng)T細胞(大部分,短壽命)；記憶T細胞（小部分,長壽命），參與增強性的再次免疫應(yīng)答。

表面標志：記憶T細胞---CD45RO分子；初始T細胞---CD45RA分子。

二.B淋巴細胞（B細胞）骨髓依賴性淋巴細胞（bonemarrow-dependentlymphocyte）：外周血約占淋巴細胞總數(shù)的5%～15%；胸導(dǎo)管<1%。（一）BCR復(fù)合體組成：BCR(mIg)Igα(CD79a)Igβ(CD79b)BCR：---B特異識別抗原的結(jié)構(gòu)。功能：識別抗原；

B細胞的主要標志。成熟B細胞:主要表達mIgM和mIgD。

Igα和Igβ分子：結(jié)構(gòu)特點：各含一個ITAM結(jié)構(gòu)。功能：

a.傳導(dǎo)BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號（為主要信號傳導(dǎo)分子）；

b.參與mIg合成后的轉(zhuǎn)運和表達。

（二）B細胞其它主要表面膜分子和CD21分子：

CD19CD21（CR2）

CD81(TAPA-1)

功能：（1）增強BCR識別抗原產(chǎn)生的信號補體系統(tǒng)活化

C3d片段與Ag結(jié)合同CD21和BCR結(jié)合協(xié)同受體與BCR交叉連接增強BCR識別抗原產(chǎn)生的信號。（2）B細胞重要標志，表達于前B細胞到成熟B細胞各發(fā)育階段。復(fù)合體---B細胞協(xié)同受體

分子---TNF受體家族成員分布：B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。生物學(xué)功能：（1）同CD40L(活化T細胞)結(jié)合促B細胞對

TD-Ag應(yīng)答；（2）誘導(dǎo)Ig同種型的類別轉(zhuǎn)換；（3）同BCR交叉連接，再通過與T細胞直接接觸維持生發(fā)中心B細胞的存活。

受體：主要為FcγRⅡ-B1分子，含一個ITIM(immuno-receptortyrosine-basedinhibitorymotifs)

基序。

FcγRⅡ（CD32）：FcγRⅡ-A、FcγRⅡ-B1

和FcγRⅡ-B2

功能：FcγRⅡ-B1+IgG抗體（可溶性的）結(jié)合，抑制初始B細胞對抗原應(yīng)答的活化。

4.補體受體：表達：CR1(CD35)和CR2(CD21)

功能：

(1)CR1+C3b(或C4b、iC3b)

調(diào)節(jié)B細胞的活化增殖。細胞協(xié)同受體組成分子;b.與iC3b、C3d和C3dg結(jié)合

促進B細胞活化；病毒的受體。

分子---協(xié)同刺激分子至少兩種：（CD80）（CD86）分布：成熟B細胞

---初始B細胞低表達;

活化B細胞高表達。功能：高水平表達B7分子的B細胞

---有效抗原遞呈細胞。（二）B細胞亞群及其功能根據(jù)對抗原的刺激狀態(tài)：初始B細胞活化B細胞記憶B細胞依據(jù)CD5分子表達：

B1細胞（CD5B細胞）---CD5+

；

B2細胞---CD5