腹腔熱灌注化療的基礎理論與臨床(終)

崔書中廣州醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院腹腔熱灌注化療

的理論基礎與臨床應用進展提綱 一、研究背景 二、理論基礎 1.熱療 2.熱化療 3.腹腔熱灌注化療 三、臨床應用進展

一、研究背景陳少江治療前.MPG發(fā)生率高晚期標志預后較差難題之一腹膜種植性轉移疾病5年腹腔轉移率5年生存率胃癌90％<10％結直腸癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常見腫瘤的腹腔種植轉移Sugarbaker等2003年提出的胃癌種植機制Sugarbaker,etal.SeminarsinSurgicalOncology2003;21:233–248其他腫瘤類似胃癌術后種植轉移機制：侵犯漿膜+手術創(chuàng)傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術中出血腹腔內游離癌栓纖維包裹癥細胞滲透生長因子激發(fā)腫瘤種植血行轉移胃癌原發(fā)灶脫落種植淋巴結轉移種植的機制種植的過程FCC癌結節(jié)胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水

“腹腔種植”：早、多、重、差！最常見、多發(fā)、嚴重，主要死亡原因之一解決方案：腹腔熱灌注化療概念：將含化療藥物液體、恒溫充盈到腹腔、維持一定的時間（恒溫浸泡腹腔）針對性預防和治療腹腔種植轉移關鍵詞：溫度、時間、容量、藥物

（HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC）二、理論基礎1.腫瘤熱療(Hyperthermia)

加熱使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度(42℃～43℃)，

引起腫瘤細胞死亡，而又不損傷正常細胞的一種治療方法

公元前400年西醫(yī)之父古希臘Hippocrates:

疾病首先以手術治療，手術不能治療的則用藥物治療，藥物

不能治療的可用熱療，熱療不能治療則真的沒有辦法。

TerashimaH．FukuokaIgakuZasshi.2004;95(4):89-97.

HILDEBRANDTB,eta1．CritRevOncolHematol，2002，43(1)

1975年、美國華盛頓、第一屆國際腫瘤熱療會議：

Storm將熱療定為第五種治療方法手術放療化療生物治療熱療（1）直接殺傷

惡性細胞：43～45℃產生致死效應；

正常組織：47℃下能耐受1h以上，腫瘤細胞能耐受的溫度僅為43℃；

通而不暢

易出血

血管床全部開放

血管壁缺乏神經感受器

（2）選擇性殺傷相對滯熱5-10℃（3）化療增敏（4）放療增敏（5）增強免疫功能

熱療可增加化療敏感性，具有協(xié)調作用，機制：

①增加細胞膜通透性，加重DNA損傷；

②細胞無氧孝解增加，pH值降低，殺傷力提高；

③減少或防止癌細胞產生耐藥性；

④腫瘤周邊血供豐富，更高的藥物濃度和療效。

CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．

湯睿，朱正綱，等．世界華人消化雜志，2006，14(2)：144-151.

2.熱化療

熱化療增敏在相同的時間、濃度下，應用5-FU，DDP，THP進行CHPP，癌細胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和（1+1?2）

40℃～42℃:增敏作用1+1=2

43℃～45℃:協(xié)同作用1+1>2CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．湯睿等對6株人胃癌細胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC7901、SNU-1和SNU-16)和臨床病例來源胃癌細胞，分常溫對照、溫熱、常溫化療和溫熱化療4組進行處理，評價溫熱化療對人胃癌細胞的體外殺傷作用。湯睿，朱正綱等.腫瘤，2007；27（6）：419-424結論：溫熱和化療抑制胃癌細胞增殖具有協(xié)同作用，溫熱增強胃癌細胞對化療的敏感性；溫熱化療殺傷胃癌細胞包括誘導凋亡和壞死兩種形式，其中凋亡是主要形式。

熱效應下產生的自我保護蛋白（抗體？）

HSP70家族是最豐富和最重要當人體在高溫下，HSP70合成明顯增加3、熱休克蛋白(heatshockprotein，HSP)

研究：熱耐受性的消退與HSP70的降解呈平行關系ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.徐明波等[2]研究發(fā)現(xiàn)，人宮頸癌HeLa細胞受熱應激后產生HSP73/70蛋白的合成呈現(xiàn)一定的規(guī)律：受熱后4h為其合成高峰，10h后明顯減少，24h恢復正常，隨著HSP合成消失，正常蛋白質合成逐漸恢復。徐明波，程素琦.熱休克蛋白代謝過程中HeLa細胞熱耐受性的變化.中國應用生理學雜志.1991：7(1)：39-42.腹腔熱灌注化療的間隔時間HPS70降解規(guī)律：24小時太長時間：影響恢復需要HPPC時HPS的資料（正在研究）間隔時間：24小時是科學的43℃直接殺傷腫瘤細胞，大容量清除直徑5mm以下腹膜轉移灶；（對術后預防意義重大）熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個腹腔內，提高化療藥物的穿透力，進入腫瘤深部；腹膜-血漿屏障可以調節(jié)化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗癌藥物的清除，減輕化療毒性。

4.腹腔熱灌注化療(HPPC)的理論基礎對順鉑的藥代動力學研究表明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后1～1.5h達到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65％的順鉑留在體內。

熱可增強卡鉑細胞毒作用，當以800～1200mg/m2進行HPPC時，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的8～15倍。KunisakiC,etal.Hepatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．HPPC對直徑5mm以下病灶有效HPPC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.主要對象：游離癌細胞和5mm以下病灶（預防意義大）應盡量切除受累腹膜，減少腫瘤負荷Samel等對9例胃癌已有腹膜轉移灶者行胃大部切除和淋巴結清掃術后HPPC治療（方案：絲裂霉素+順鉑）：

據(jù)此，他們認為HPPC僅對小的轉移灶有殺滅作用，對大的轉移灶作用不大。因此，不少學者提出行HPPC前應盡量切除肉眼可見的癌灶以減輕腫瘤負荷。SamelS.EurJSurgOneol.2000;26:222-226．

Glehen等[6]將減瘤術切除后的狀態(tài)分為5類R0：無可見癌灶殘留，細胞學陰性，切緣陰性；

R1：無可見癌灶殘留，細胞學陽性，切緣陽性；

R2a：術后腹膜表面殘留腫瘤結節(jié)直徑<5

mm；

R2b：術后腹膜表面殘留腫瘤結節(jié)直徑5-20

mm；

R2c：術后腹膜表面殘留腫瘤結節(jié)直徑>20mm。GlehenO,MithieuxF,OsinskyD,eta1.JClinOncol,2003,21(5):799-806.

MoranBJ,MukherjeeA,SextonR.BrJSurg,2006,93(1):100-104.

Moran等發(fā)現(xiàn)，腹膜癌很難達到R0切除，R1與R0預后相似將R0和R1稱為完全減瘤術，將R2稱為不完全減瘤術。三、臨床應用進展1980年，Spratt

最早設計并應用了第1個原始腹腔熱灌注裝置，治療腹膜假性黏液瘤伴腹水，減瘤術后，灌注2.5L林格氏液，1.5小時后升至42℃，注射化療藥物，8天后重復一次結果：CEA由126.5mg/ml---22.6mg/ml

腹水消失，隨訪8個月未復發(fā)1988年，F(xiàn)ujimoto等在腹腔化療的基礎上，首次利用HPPC療技術治療胃腸惡性腫瘤，為胃腸癌的治療提供了新途徑目前，HPPC在預防和治療胃癌腹膜種植轉移的作用已得到了國外學者的廣泛肯定。應敏剛等報告848例胃癌患者，隨機分成HPPC組及對照組。HPPC方法：恒溫水浴器從右上腹引流管持續(xù)注入恒溫(45℃)生理鹽水3000ml+順鉑80mg/m2+絲裂霉素20mg/m2，每小時灌注1000ml，維持3h，控制水溫在43～45℃。應敏剛，等.中國臨床醫(yī)學2005;12（2）:88-90.結果表明：II期、III期、Ⅳ期胃癌及腫瘤浸潤至漿膜的胃癌術后早期腹腔持續(xù)溫熱灌注化療可減少局部復發(fā)率和遠處轉移率，提高3年生存率。1、進展期胃癌相關研究病期例數(shù)局部復發(fā)率遠處轉移率CHPP對照組P值CHPP對照組P值Ⅰ期910000Ⅱ期1102.78%16.22%0.045.56%20.27%0.04Ⅲa期1807.94%20.51%0.0309.52%21.37%0.045Ⅲb期18813.16%26.79%0.02519.74%33.93%0.039Ⅳ期27962.14%73.86%0.040未浸潤漿膜1462.27%6.86%0.2634.55%9.80%0.288浸潤至漿膜70216.29%30.00%0.01248.08%57.01%0.021降低局部復發(fā)率、遠處轉移率提高1年生存率、3年生存率比較病期例數(shù)1年生存率3年生存率CHPP對照組P值CHPP對照組P值Ⅰ期9196.15%96.92%0.865292.31%93.87%0.7984Ⅱ期11088.89%75.68%0.209666.67%45.95%0.0451Ⅲa期18060.32%46.15%0.619744.44%29.06%0.0473Ⅲb期18847.37%33.93%0.033734.21%20.54%0.0438Ⅳ期27924.27%14.77%0.00110.6%84.55%0.0001未浸潤漿膜14690.91%84.31%0.308581.82%72.56%0.1734浸潤至漿膜70244.62%36.43%0.00426.15%19.46%0.003提高5年生存率HPPC提高3、5年生存率11-29%、24-29%HPPC能夠有效清除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手術后生存率比較：KaibaraN.NipponGeka

GakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.FCC(-)患者(190)根治性手術后生存率比較：

CHPPC(-)組CHPPC(+)組5年生存率:4.2%33.3%

CHPPC(-)組CHPPC(+)組5年生存率:47.4%52.6%Kaibara等報告234例FCC(-)/(+)的AGC

Fujimura等對58例胃癌術后分為三組進行對照研究

HPPC組:術后行IHCP+DDP300mg、MMC30mg/m2

化療,灌注液鹽水10L加熱到41～42℃常溫組：腹腔化療+灌注鹽水加熱到37～38℃手術組：僅行手術治療結果：生存率1年2年3年

HPCC組22例95%89%68%

常溫灌注組18例81%75%51%單純手術組18例43%23%23%

結論：IHCP能明顯提高胃癌1、2、3年生存期

VerwaalVJ等報告105例結腸癌腹膜癌，隨機分全身化療組51例和減瘤術加HPPC組54例，中位生存分別12.6、22.2個月

IF:17.157

JClinOncol,2003;21(20):3737-3743.

2、結直腸癌相關研究VerwaalVJ等報告117例結直腸癌腹膜癌行減瘤術+CHPP者，MMC（35mg/m2），40-41℃，90min，中位生存期21.8個月。生存率1年3年5年

n

117例75%28%19%59例(完全減瘤)94%56%43%IF：3.898AnnSurgOncol，2005，12(1)：65-71

2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會，美國和歐洲55家醫(yī)院專家對“結腸癌腹膜癌”形成治療指南：減瘤術+HPPC

IF：3.898AnnSurgOncol.2007;14(1):128-33減瘤術+減瘤術+傳統(tǒng)治療組HPPC組中位生存期:20（月）42（月）北美、法國、意大利、德國、荷蘭、西班牙、英國及澳大利亞等廣泛開展這項技術。

IF：8.46AnnSurg，2006，224(4)：632-633.意大利、法國、荷蘭、美國等國已將CRS聯(lián)合HPPC作為結直腸癌腹膜癌的標準治療方法。3、卵巢癌Ryu

報告117例IC-III卵巢癌患者治療組57例CRS＋HPPC對照組60例CRS＋以鉑類為基礎的化療結果HPPC

對照組中位無瘤生存期48.7月19.4月5年生存率63.4％52.8％結論：HPPC

可改善生存期，降低復發(fā)率

Zanon等報告IIIB–IIIC卵巢癌60例，隨機分為兩組，腹膜的殘留結節(jié)≤2.5mmIHCP組：30例，CRS+1次IHCP，DP150mg/m2

4～5L、41～43℃--60分鐘對照組：CRS隨后兩組治療方法相同

結果：無瘤生存期（月）中位生存期（月）對照組17.128.1

IHCP組24.437.8Hager等前瞻性研究：36例腹腔廣泛播散的耐藥或復發(fā)性卵巢癌、17例合并腹水，平均已行12.5次化療IHCP：48～49℃，維持腹腔42～43℃

-1h

結果:所有癌性腹水均消失累計生存時間平均為19月1年累計生存率為65%

5年生存率為16%4、HPPC—腹膜假性黏液瘤（PMP）

IF

7.446AnnSurg.2007;245(1):104-109CRS+HPPC中位生存期：

51.5（月）無病生存率：43.6%（3年）

37.4%（5年）生存率：70.9%（3年）59.5%（5年）Smeenk

報告,

荷蘭癌癥研究中心報告，1996~2004年，103例PMP行CRS+HPPC：90分鐘，40～44℃IF:4.13BarattiD.AnnSurg

Oncol,2008,15(2)：526-534.

Baratti等報告104例PMP，CRS+HIPEC：CRS42.5℃-60分鐘，4-6L，700ml/min,DDP+MMC

IF:4.13BarattiD.AnnSurg

Oncol,2008,15(2)：526-534.隨訪：1-120個月，中位37分組n5年10年OSPFS

OSPFS

CRS+HIPEC

95

79.8%

42.6%

71.9%

42.6%僅行探查或CRS9

29%

0%0%0%OS：總體生存率；PFS：疾病無進展生存期

OS與PFS明顯提高5、HPPC--惡性腹水崔書中等報告，應用腹腔鏡輔助HPPC治療16例胃癌伴惡性腹水，43℃，CR90.5%，PR9.5%

IF：2.08WorldJGastroenterol

2010April21;16(15):1901-1907

Facchiano

等報告：應用腹腔鏡輔助CHPP治療5例胃癌術后惡性腹水，45℃，CR100%

IF：2