房顫合并腎功能不全患者的抗凝策略

房顫合并腎功能不全患者的抗凝策略病例女性，86歲，56kg，血肌酐80umol/L持續(xù)性房顫患者，合并心源性腦栓塞(后遺癥期)，高血壓病2級(極高危組)，糖耐量異常CHA2DS2-VASc評分6分，務(wù)必抗凝！HASBLED評分4分既往患者長期服用華法林，INR控制不佳，現(xiàn)在醫(yī)生擬給患者處方NOAC如何選用？首先要考慮什么問題？病例患者的腎功能該患者的血肌酐在正常范圍內(nèi)，而她的肌酐清除率經(jīng)計算僅有39ml/min，屬于中度腎功能不全在NOAC中，哪個是最佳的選擇？女性，86歲，56kg，血肌酐80umol/L持續(xù)性房顫患者，合并心源性腦栓塞(后遺癥期)，高血壓病2級(極高危組)，糖耐量異常CHA2DS2-VASc評分6分，務(wù)必抗凝！HASBLED評分4分既往患者長期服用華法林，INR控制不佳，現(xiàn)在醫(yī)生擬給患者處方NOAC如何選用？首先要考慮什么問題？有一個不能忽略的臨床問題--腎功能增齡性減退據(jù)報道，成人GFR每年下降0.4至2.6ml/min;機體步入老年以后，腎單位數(shù)目減少，GFR進(jìn)一步下降，70歲以后GFR以每年1.05ml/min的速率下降產(chǎn)生機制與慢性炎癥，氧化，RAAS系統(tǒng)對細(xì)胞的損傷以及使修復(fù)能力減弱，心血管疾病等相關(guān)表現(xiàn)為腎小球濾過率，鈉重吸收，鉀分泌，VitD3生成，酸性物質(zhì)的排泄，對激素的反應(yīng)以及調(diào)節(jié)作用等的下降Fehrman-EkholmI,etal.ScandJUrolNephrol.2004;38(1):73-7.Gekle,M.,Kidneyandaging—Anarrativereview,Exp.Gerontol.(2016),/10.1016/j.exger.2016.03.013目錄腎功能對房顫患者的影響在房顫合并CKD患者的循證證據(jù)NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用2014美國房顫指南

超過30%的房顫患者伴發(fā)CKDJAmCollCardiol.2014

Dec2;64(21):e1-76.

表3.房顫醫(yī)療保險受益人10大常見并發(fā)慢性病≥65歲<65歲%%高血壓83.0高血壓81.1缺血性心臟病63.8缺血性心臟病64.5高血脂癥62.1高血脂癥60.6心力衰竭51.4心力衰竭59.3貧血癥42.3糖尿病53.1關(guān)節(jié)炎39.8貧血癥45.6糖尿病36.5CKD40.3CKD32.3關(guān)節(jié)炎33.0慢性阻塞性肺病23.2抑郁癥33.0白內(nèi)障22.5慢性阻塞性肺病31.4腎功能不全增加房顫患者的卒中,出血和死亡風(fēng)險大型丹麥隊列研究(N=132,372)房顫伴慢性腎病(CKD)患者HR,1.4995%CI(1.38-1.59)P<0.001HR,1.3395%CI(1.16-1.53)P<0.001HR,2.3795%CI(2.30-2.44)P<0.001OlesenJBetal.NEnglJMed.2012;367(7):625–635.2015中國房顫患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范“對房顫合并輕-中度CKD患者，可以選擇NOACs進(jìn)行抗凝”2016ESC房顫指南

當(dāng)房顫患者起始抗凝治療,優(yōu)先推薦NOAC

JAmCollCardiol.2014

Dec2;64(21):e1-76.2015中國心房顫動患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范.2016ESCAFguideline,EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210眾多權(quán)威指南推薦房顫合并CKD患者進(jìn)行抗凝治療2014美國房顫管理治療指南

“NVAF合并中重度CKD患者，可以考慮減低劑量的NOACs”

目錄腎功能對房顫患者的影響在房顫合并CKD患者的循證證據(jù)NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用各研究或亞組研究終點事件比重HRIV，隨機，95%CIHRIV，隨機，95%CIGo2009IS,SE24.9%0.28(0.16，0.50)Hart2011IS,SE26.2%0.24(0.15，0.38)Cha2012IS,SE,TIA20.5%0.39(0.15，0.99)Olesen2012IS,SE,TIA28.4%0.84(0.70，1.01)總共(95%CI)100%0.39(0.18,0.86)異質(zhì)性：Tauz=0.56；Chiz=34.75，df=3(P<0.00001)；Iz=91%整體療效檢驗：Z=2.33(P=0.02)薈萃分析：

華法林顯著降低AF并CKD患者卒中/SE風(fēng)險AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暫性腦缺血發(fā)作非終末期CKD并AF患者中，華法林療效顯著0.20.5125風(fēng)險更低風(fēng)險更高薈萃分析：

NOAC較華法林顯著降低AF并CKD患者的卒中/SE風(fēng)險AmJCardiol.2014Aug15;114(4):646-53終點事件NOAC華法林HRHR研究或亞組研究事件總計事件總計比重M-H，混合，95%CIM-H，混合，95%CIConnlly

2009IS,HS,US,SE88242857112633.4%0.72(0.52，0.99)Granger2011IS,HS,SE54150269151529.4%0.79(0.56，1.12)Patel2011IS,HS,US,SE77149086145937.2%0.88(0.65，1.18)總共(95%CI)54204100100%0.80(0.66,0.96)總事件數(shù)219212異質(zhì)性：Chiz=0.81，df=3(P=0.67)；Iz=0%整體療效檢驗：Z=2.38(P=0.02)0.50.711.52NOAC更優(yōu)華法林更優(yōu)注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中非終末期CKD并房顫患者中，NOAC較華法林療效更優(yōu)(HR0.80,95%CI0.66to0.96,p=0.02)利伐沙班代謝清除途徑RivaroxabanSmPC;KreutzR.FundamClinPharmacol2012;26:27–32~33%

活性藥物通過腎臟清除50%無活性代謝物通過肝膽途徑排泄~67%

代謝

利伐沙班50%無活性代謝物通過腎臟途徑排泄

肝腎達(dá)比加群較沙班類藥物

用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯備注：

圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs.非頭對頭比較.依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.

DabigatranSmPC輕度中度重度輕度中度重度輕度中度重度備注：達(dá)比加群約80%原型通過腎臟排泄，生物利用度3-7%NOAC在腎功能不全時半衰期的變化不同EHRA2015update達(dá)比加群阿哌沙班艾多沙班利伐沙班CrCl＞80mL/min12–17h12h10–14h5–9h(青少年)11–13h(老人)CrCl：50–80mL/minCKDI期和II期~17h(+50%)14.6h(+16%)8.6h(+32%)SmPC8.7h(+44%)CrCl：30–50mL/minCKDIII期~19h(+320%)17.6h(+29%)9.4h(+74%)SmPC9.0h(+52%)CrCl：15–30mL/minCKDIV期~28h(+530%)17.3h(+44%)16.9h(72%)SmPC9.5h(+64%)CrCl≤15mL/minCKDV期且未透析NA–(+36%)–(+93%)SmPC–(+70%)達(dá)比加群在肌酐清除率下降的情況下，半衰期顯著延長；利伐沙班在肌酐清除了下降的情況下，半衰期延長不明顯利伐沙班對腎功能不全特定劑量進(jìn)行了驗證ROCKETAF1(n=14,264)ARISTOTLE2(n=18,201)ENGAGEAF3(n=21,105)RE-LY4(n=18,113)針對中度腎功能不全有特定劑量研究已驗證未驗證未驗證未驗證中度腎功能不全患者比例21%15%19%19%中度腎功能不全患者中，關(guān)于利伐沙班的研究較其他NOACs更多1.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365(10):883–891;2.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365(11):981–992;

3.GiuglianoRPetal.NEnglJMed.2013;369(22):2093–2104;4.ConnollySJetal.NEnglJMed.2009;361(12):1139–1151Timeafteradministration(hours)0481216202410020030040020mgod利伐沙班(CrCl>50ml/min)；

95%置信區(qū)間15mgod利伐沙班(CrCl≤50ml/min)；95%置信區(qū)間中度腎功能不全患者：選擇利伐沙班15mgod血藥濃度(μg/L)中度腎功能不全AF患者(CrCl

30–49mL/min)15mgod和20mgod(正?；蜉p度腎功能不全AF患者)暴露量相似MueckWetal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675–686.累積事件發(fā)生率(%)華法林利伐沙班利伐沙班15mg華法林(INR2-3)每100個病人年的卒中或栓塞事件發(fā)生率2.322.77HR0.84(95%CI0.57,1.23)天事件發(fā)生率為每年事件發(fā)生百分比基于符合方案治療人群中度腎功能不全患者(CrCL=30–49mL/min)KeithA.A.Fox,etaL.EuropeanHeartJournaL,2011中度腎功能不全患者：

利伐沙班有效預(yù)防卒中或全身性栓塞FoxKA,

PicciniJP,

WojdylaD,etal.EurHeartJ,

2011,32(19):2387-94.ROCKETAF納入中度腎功能不全(CrCl30-49ml/min)患者中使用利伐沙班為15mg，患者數(shù)為1474例，華法林組患者1476例，中度腎功能不全亞組患者年齡更大(平均79歲)且存在更高的出血事件發(fā)生率(與研究藥物無關(guān))腎功能不全：利伐沙班顯著減少致死性出血N=2,950出血事件發(fā)生率(%/年)HR0.55(95%CI0.30-1.00)HR0.81(95%CI0.41-1.60)HR0.39(95%CI0.15-0.99)RRR61%腎功能不全房顫患者：

利伐沙班血栓事件風(fēng)險顯著低于華法林一項回顧性隊列研究，納入39,872例(其中3,572例伴腎功能不全)接受利伐沙班治療和48,637例(其中8,230例伴腎功能不全)接受華法林治療的非瓣膜性房顫患者(NVAF)主要療效終點為缺血性卒中，安全性終點為住院時發(fā)生的大出血，旨在比較在真實世界實踐中，利伐沙班和華法林用于不同腎功能NVAF患者的有效性和安全性WeirMR,etal.ClinNephrol.2017Dec12.doi:10.5414/CN109281.大出血無腎功能不全缺血性卒中血栓復(fù)合終點大出血腎功能不全缺血性卒中血栓復(fù)合終點發(fā)生率低于華法林發(fā)生率高于華法林***血栓復(fù)合終點包括靜脈血栓栓塞癥或心肌梗死或缺血性卒中Circulation2016年5月公布了

ROCKETAF研究腎功能進(jìn)行性下降亞組的結(jié)果

利伐沙班vs華法林用于腎功能進(jìn)行性下降患者的應(yīng)用研究目的：旨在探討腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者，服用利伐沙班與華法林治療，發(fā)生主要療效事件(卒中或全身性栓塞)和安全性事件(大出血和臨床相關(guān)性非大出血)的風(fēng)險定義：WorseningRenalFunction（WRF）定義為：在研究期間，與入組時相比，CrCl下降＞20%StableRenalFunction(SRF)定義為：任何時間均無WRFWRF：腎功能進(jìn)行性下降患者；SRF：腎功能穩(wěn)定患者在SRF和WRF患者中，主要療效和安全性終點事件相當(dāng)

部分次要療效終點SRF組發(fā)生率顯著低于WRF組結(jié)果SRF，事件率/100患者-年(95%CI)(總事件數(shù)，n)WRF，事件率/100患者-年(95%CI)(總事件數(shù)，n)HR(95%CI)WRFvsSRFP值療效結(jié)果卒中或全身性栓塞1.82(1.60–2.04)(262)2.37(1.68–3.07)(45)1.25(0.89–1.75)0.19血管死亡1.41(1.21–1.60)(203)2.21(1.54–2.88)(42)1.47(1.05–2.06)0.026MI0.93(0.77–1.09)(134)1.22(0.72–1.72)(23)1.19(0.75–1.90)0.47卒中/栓塞/血管死亡/MI3.87(3.55–4.19)(557)5.66(4.59–6.74)(107)1.40(1.13–1.73)0.0023全因死亡1.93(1.70–2.15)(279)3.10(2.31–3.89)(59)1.49(1.12–1.98)0.0067缺血性卒中1.24(1.06–1.42)(179)1.63(1.06–2.21)(31)1.25(0.83–1.87)0.29安全性結(jié)果大出血或NMCR11.44(10.87–12.01)(1529)11.97(10.34–13.61)(206)1.05(0.90–1.21)0.55大出血3.16(2.87–3.45)(451)3.69(2.82–4.56)(69)1.08(0.83–1.40)0.59致死性出血0.28(0.19–0.36)(40)0.26(0.03–0.49)(5)0.98(0.37–2.56)0.96重要器官出血0.98(0.82–1.14)(141)0.74(0.35–1.12)(14)0.68(0.38–1.21)0.19ICH0.63(0.50–0.76)(91)0.68(0.31–1.05)(13)1.00(0.54–1.83)0.99FordyceCB.et.al.Circulation.2016Jul5;134(1):37-47.WRF患者中，

利伐沙班組卒中或SE事件率低于華法林組根據(jù)腎功能分組結(jié)果HR95%CIInteraction

p-valueHR(95%CI)大出血/臨床相關(guān)非大出血

0.61WRF1.060.80–1.39SRF0.980.89–1.08大出血

0.13WRF1.450.09–2.35SRF0.980.82–1.18卒中/SE

0.05WRF0.50.27–0.93SRF0.970.76–1.24Fordyceetal,Circulation2016;134:37–47Favours

rivaroxabanFavours

warfarinRCTWRF患者卒中或SE事件率：利伐沙班組vs華法林組1.54vs3.25/100患者-年結(jié)論FordyceCB.et.al.Circulation.2016Jul5;134(1):37-47.抗凝治療對于腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者是安全的，治療過程中，患者發(fā)生出血的風(fēng)險，與腎功能穩(wěn)定的房顫患者相當(dāng)在接受抗凝治療的腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者中，與華法林相比,利伐沙班降低主要療效終點(卒中或SE)事件的發(fā)生率，且不增加安全性終點(復(fù)合出血)事件的發(fā)生率，表明利伐沙班對于伴有腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者是安全、有效的抗凝治療藥物利伐沙班的安全性在整個研究中均一致，

不受腎功能影響（ROCKETAF研究亞組）大出血（倍數(shù)）CrCl(mL/min)1.51.11.0CHADS2-Score3.7Lindneretal.EuropeanHeartJournal(2015)36(AbstractSupplement),1083注：以肌酐清除率≥80ml/min的大出血發(fā)生率3.1%/年為基數(shù)1，按不同腎功能情況換算出大出血發(fā)生率的倍數(shù)隨著腎功能的降低達(dá)比加群大出血發(fā)生率增加

（RELY研究亞組）大出血（倍數(shù)）CrCl(mL/min)HijaziZetal.Circulation2014;129(9):961-970.注：以肌酐清除率≥80ml/min的大出血發(fā)生率1.48%/年為基數(shù)1，按不同腎功能情況及不同達(dá)比加群用量換算出大出血發(fā)生率的倍數(shù)2016年美國腎臟雜志發(fā)表文獻(xiàn)

VKA轉(zhuǎn)換為達(dá)比加群后出血風(fēng)險與腎功能的關(guān)系A(chǔ)mJNephrol2016;44:11–18人群：大于65歲持續(xù)使用華法林至少6個月，然后轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群150mgbid或者繼續(xù)使用華法林抗凝的患者，通過傾向性匹配評分，達(dá)比加群組1例患者匹配華法林組2例患者結(jié)果華法林轉(zhuǎn)為達(dá)比加群組864人，繼續(xù)華法林抗凝1710人，兩組匹配后基線特征基本相當(dāng)，平均年齡73歲，最近一次eGFR均值為70ml/min在Crcl為50-80ml/min的從VKA轉(zhuǎn)換為達(dá)比的患者中（大于65歲），其GI的發(fā)生率是繼續(xù)使用VKA的3倍左右（4.1vs1.3/100患者年，HR2.94，P=0.015）結(jié)論：即使在達(dá)比加群被認(rèn)為能安全使用的腎功能（肌酐清除率）范圍，從華法林轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群仍需十分謹(jǐn)慎達(dá)比加群轉(zhuǎn)換為VKA后出血風(fēng)險與腎功能的關(guān)系A(chǔ)mJNephrol2016;44:11–18目錄腎功能對房顫患者的影響在房顫合并CKD患者的循證證據(jù)NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用不推薦卒中風(fēng)險評估CrCl≥50mL/min<15mL/minCrCl15–29mL/min慎用利伐沙班，此推薦基于藥代藥效學(xué)研究ROCKETAF臨床研究中CrCl<30mL/min是排除條件15mgod20mgod15?49mL/min*利伐沙班劑量調(diào)整原則：根據(jù)肌酐清除率利伐沙班說明書《柳葉刀》文章指出：

合并腎臟疾病的患者，推薦使用Xa因子拮抗劑特征考慮建議服用的NOAC高卒中風(fēng)險，低出血風(fēng)險降低缺血性卒中效果最好的藥物/劑量達(dá)比加群150mg既往卒中史(二級預(yù)防)使用經(jīng)最佳驗證的藥物或最大限度減少再次卒中的藥物利伐沙班阿哌沙班合并腎臟損害依賴腎臟清除少的藥物利伐沙班阿哌沙班CAD，既往MI病史，或高危ACS/MI風(fēng)險對ACS效果較好的藥物利伐沙班合并冠狀動脈疾病唯一降低ACS死亡率的NOAC利伐沙班GI不適/失調(diào)無報告GI并發(fā)癥的藥物/劑量利伐沙班阿哌沙班既往有GI出血，或目前存在高危GI出血風(fēng)險GI報告出血發(fā)生率最低的藥劑阿哌沙班擬行電復(fù)律唯一與華法林對比有前瞻性研究的NOAC利伐沙班患者意愿每日一