慢性乙型肝炎知識

慢性乙型肝炎知識乙型肝炎病毒()感染呈全球性分布,全球60億人口20億人曾感染，占全球人口1/3慢性感染者3.5-4.0億，其中亞洲占2/3，中國占1/42540%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌.&,2004每年因感染相關死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位

全國感染的流行情況

根據1992年和2006年全國感染的血清流行病

學調查：

一般人群陽性率1992年為9.75%；2006年為

7.18％；

慢性乙型肝炎患者約2000萬~3000萬

中華醫(yī)學會肝病分會、感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學調查結果衛(wèi)生部網站2008G.1995;.1989;

K.J1998.肝硬化失代償期肝硬化肝細胞癌()20–23%6–15%12–20%慢性乙肝是進展性疾病

5年內慢性乙型肝炎的病情進展情況慢性乙肝死亡慢性乙型肝炎的難治性疾病▲不易清除，難以消除；

▲免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒；

▲病毒耐藥變異，對抗病毒藥產生耐藥；

▲與宿主細胞整合。

慢性乙肝的長期性疾病

慢性乙肝的長期性，表現為病程長和療程長。

慢性乙肝的治療目標

持久抑制及消除；

改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進展；

減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生；改善生活質量和提高生存率。

1..20072.20093.20084.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005”“如何達到慢乙肝治療目標持續(xù)病毒抑制可導致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、發(fā)生率降低死亡率持久抑制復制病毒抑制對肝病進展的影響通過長期抗乙肝病毒治療以期達到

不同的療效及治療終點組織學改善國內、外批準用于慢性乙肝的抗藥物干擾素■普通干擾素（）■聚乙二醇化干擾素()核苷（酸）類似物（1(t)）■拉米夫定()■阿德福韋酯()■恩替卡韋()■替比夫定()■替諾福韋(),美國、歐盟已批淮

α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強而快；不良反應少而輕微，可口服給藥，適應證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復發(fā)，病情惡化；血清學轉換率低；長期應用可產生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；干擾素有免疫調節(jié)和抗病毒作用;血清學轉換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應較明顯；需要注射給藥；適應證較窄，不適用于肝功能失代償患者。抗病毒藥優(yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進一步優(yōu)化治療提高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進展：提高病毒學應答；提高生化學應答；提高和血清學應答；提高組織學應答；減少和預防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對干擾素和核苷（酸）類似物具有共性。慢性乙肝的優(yōu)化治療實現優(yōu)化的個體化治療方案，應達到以下優(yōu)化指標。基線低載量和高水平；達到早期病毒學應答；提高和轉陰和血清轉換率；降低抗病毒耐藥率。

基線低載量和高水平，能提高抗病毒治療的療效患者比例(%)血清轉換=陰性,陽性姚光弼肝臟雜志2007年第12卷355284270237227拉米夫定長期治療,高較患者的血清轉換率高P.2008.896.狀態(tài)轉陰率(%)65P<.0001

95陽性陰性75P<.0001

92>8<8月基線020406080100036912020406080100036912月治療：基線低水平及

陰性患者病毒學應答率高77%61%0%20%40%60%80%100%≥2≥2和<9檢測不到的比例(％)29580.2007S..2007;46:4(.1):681A治療104周時,基線≥2和<910的陽性患者，檢測不到的比例更高56%全部病例458陽性患者

30%47%36%0%20%40%60%全部病例≥2<9血清轉換率%29580.2007S..2007;46:4(.1):681A

≥2458治療慢性乙肝104周時,基線水平增高和

載量低降患者血清轉換率增高陽性患者小結基線低載量或(和)高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標的改變是免疫清除期的表現，正是抗病毒治療的時機。這種基線指標的療效預測，是各種抗病毒藥所共有。

早期(24周)病毒應答，可以預測

慢性乙肝的療效及降低耐藥率早期病毒應答可預測持久病毒應答01020304050607080<400≥40061%31%治療12周水平()P<.001P,.J.2005;42(2):175.43/7033/1062a治療176例(-)慢性乙肝病人72周時<20,000病人數(％)拉米夫定治療(+)病人治療24周水平，預測52周的療效復常率52周應答率(%)<300300–103103–104>104,.2005;42(1):232A–233A(92)HBeAg轉陰率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治療24周血清水平()329115158259治療慢性乙肝，24周水平

預測2年病毒學應答2035783107178181610104周時轉陰率(%)61402088786320820102030405060708090100<33-4>4<33-4>4–24周時的(10)

A.2006;44(1):230A.112.<300183548110724周血清水平,10替比夫定治療陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應答預測治療2年血清學轉換率陽性患者2007300治療2年血清血清轉換率（%）早期病毒學應答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定29個月(中位數)的耐藥率48周時水平（拷貝）114(–)阿德福韋144周的耐藥率24周時水平（拷貝）159(+),.2001;34(4):785–791S,.J2005;42(2):17(36)8123264020406080100<200<3<4>4%耐藥率42667020406080100<33–6>6%

替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應答與治療2年的耐藥率明顯相關24周血清水平（）陽性患者陰性患者A,,E,.,2006,44(4,1):230A.112.300核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據早期病毒應答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現優(yōu)化的個體化治療。開始治療

初始應答:從基線下降≥1核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

12周病毒學應答的管理流程繼續(xù)治療至24周再評估療效

原發(fā)性無應答:從基線下降<1依從性差依從性好教育患者應加用或換用有效抗病毒藥12周:評估初始療效-排除原發(fā)性無應答*2007*原發(fā)性無應答：經初始治療12周，水平較基線下降<11核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學應答的管理流程完全病毒應答<60(<300)部分病毒應答≥60–<2000

(≥300–<10000)不充分病毒應答>2000(≥10000)評估24周病毒學應答2007繼續(xù)治療每6個月監(jiān)測一次高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個月監(jiān)測一次，至48周病毒仍陽性應加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥低耐藥基因屏障抗病毒藥?，可加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥應加用或換用其它抗病毒藥應加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥?指、*指、、理想應答≤103拷貝陽性患者≥2×和<109拷貝/毫升國內對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖24周水平評估加用阿德福韋酯并進行療效及耐藥監(jiān)測部分應答>103拷貝繼續(xù)單藥治療并進行療效及耐藥監(jiān)測陰性患者<107拷貝/毫升12周治療評估病毒學應答，排除原發(fā)性無應答**應答不理想的患者應首先評估依從性問題

中華傳染病雜志2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等.中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.小結早期病毒應答可預測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據早期病毒應答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現優(yōu)化的個體化治療。檢測應盡可能使用敏感性高，重復性好的實時法檢測。早期病毒應答應使降至最低的檢測水平。提高血清轉換率及轉陰率和血清轉換率血清轉換是重要的療效指標

.1981;.1986.

.1987;.NJ1996.

.2002;.2004.血清轉換(自發(fā)治療后)疾病緩解(↓;↓)治療終點消失/血清轉換(理想治療終點)減少/阻止肝硬化、發(fā)生提高生存率和清除可降低的發(fā)生率

2002 調整的相關危險性 + + 60.2(35.5-102.1) + 9.6(6.0-15.2) 1.011893例臺灣患者隨訪10年.J1998消失是最接近臨床康復的指標伴和不伴清除的患者存活率0 2 4 6 8101214年不伴

清除20406080100存活率(%)伴

清除P<0.001309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年.2005J2007*p對照隨訪時間:平均11年(中位數6.6年;范圍:1.1到16.5年)治療亞洲陽性慢乙肝患者的長期預后11年隨訪結果*停藥6個月后的應答,..2007;45:507-539.,.2007.6.不同抗病毒藥物治療1年的血清轉換率

（未按基線分層）血清轉換率(%)100806040200

21122132*4-62221非頭對頭;不同患者人群及研究設計59/6914/1031..NJ2005;2..2006派羅欣停藥后1年的血清轉換率達到42％172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究):69例患者應答和103例患者沒有應答86%的起始應答患者在1年后維持應答01020304032%患者(%)87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應答的患者在治療后6-12月出現延遲應答42%總體應答率24周時水平與治療后一年的效應相關()<15001500–20,000>20,00032%52%16%在24周時<1500的病人51%獲得治療后1年的血清學轉換及轉陰和血清轉換率增高38.50102030405060總數HBeAgseroconversion(%患者).2009083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例-2a單藥治療24周定量的價值

（優(yōu)于定量的預測）

(263)52%(137)21%(54)27%(72)血清轉換72周()

24周52%(71/137)20%(11/54)>100<1010-1004%(3/72)NPV=96%.2008.治療中水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應答者和復發(fā)者以及無應答者應答者(12)無應答者(18).2009

治療治療應答者(12)復發(fā)者(18)核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的耐藥管理抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導致肝臟疾病進展；病毒學突破()、生化學突破()、血清學逆轉及組織學惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產生耐藥；療效降低耐藥率升高產生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播?,.2006,26:163幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率基因型耐藥2(+)患者234655716502040608010012345耐藥率(%)年數(+)及(-)患者基因型耐藥0204060801001234年數累積耐藥發(fā)生概率(%)0.20.51.251.21.2基因型耐藥3(-)患者0311182902040608010012345年數耐藥累積發(fā)生概率(%)020406080100年數耐藥率(%)(+)(-)基因型

耐藥與病毒學突破4,552521112345663278149120108N=998796688592N=458222458222N=對現有數據的綜合(非直接比較性數據)1.,.2008;288–A89,2008.2.A,.2003;125:

1714–1722.3.S,.2006;131:1743–17