第九章系統(tǒng)性硬化課件

第九章系統(tǒng)性硬化課件2011-10-242第九章系統(tǒng)性硬化課件第九章系統(tǒng)性硬化人民醫(yī)院中醫(yī)、風(fēng)濕免疫科定義系統(tǒng)性硬化病(systemicsclerosis,SSc)曾稱硬皮病(scleroderma)、進行性系統(tǒng)性硬化，是一種原因不明，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，也可影響內(nèi)臟(心、肺和消化道等器官)的全身性疾病。2011-10-244第九章系統(tǒng)性硬化課件流行病學(xué)本病呈世界性分布?；疾÷?0-300/100萬人口，發(fā)病率每年2.3-22.8/100萬。發(fā)病高峰年齡30一50歲;兒童相對少見，女性多見，男女比例1:3-14。

2011-10-245第九章系統(tǒng)性硬化課件病因和發(fā)病機制（一）病因一般認為與遺傳易感性和環(huán)境因素等多因素有關(guān)。

1.遺傳尚不肯定。有研究顯示與HLA-1I類基因相關(guān)，如HLA-DR1,DR2,DR3,DRS,DR8,DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是與HLA-DR1相關(guān)性明顯。

2.環(huán)境因素目前已經(jīng)明確，一些化學(xué)物質(zhì)，如長期接觸聚氯乙烯、有機溶劑、環(huán)氧樹脂、L-色氨酸、博來霉素、噴他佐辛等可誘發(fā)硬皮樣皮膚改變與內(nèi)臟纖維化。該病在煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中發(fā)病率較高，這些都提示SSc的病因中，環(huán)境因素占有很重要地位。2011-10-246第九章系統(tǒng)性硬化課件3.性別本病育齡婦女發(fā)病率明顯高于男性，故雌激素與本病發(fā)病可能有關(guān)。

4.免疫異常SSc存在廣泛的免疫異常。移植物抗宿主病可誘發(fā)硬皮樣改變，提示與免疫異常有關(guān)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應(yīng)促使本病的發(fā)生，因此可能與感染有關(guān)?？梢姡静】赡苁窃谶z傳基礎(chǔ)上反復(fù)慢性感染導(dǎo)致自身免疫性疾病，最后引起的結(jié)締組織代謝及血管異常。2011-10-247第九章系統(tǒng)性硬化課件（二）發(fā)病機制尚不清楚。目前認為是由于免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，激活、分泌多種自身抗體、細胞因子等引起血管內(nèi)皮細胞損傷和活化，進而刺激成纖維細胞合成膠原的功能異常，導(dǎo)致血管壁和組織的纖維化。2011-10-248第九章系統(tǒng)性硬化課件病理受累組織廣泛的血管病變、膠原增殖、纖維化，是本病的病理特點。①血管病變主要見于小動脈、微細動脈和毛細血管。由于血管壁內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增生，以致血管腔狹窄，血流淤滯，至晚期指(趾)血管數(shù)量明顯減少。皮膚早期可見真皮層膠原纖維水腫與增生，有淋巴細胞、單核或(和)巨噬細胞、漿細胞和朗漢斯細胞散在浸潤。②隨著病情進展，水腫消退，膠原纖維明顯增多，有許多突起伸人皮下組織使之與皮膚緊密粘連，表皮變薄，附件萎縮，小動脈玻璃樣化。2011-10-249第九章系統(tǒng)性硬化課件③心臟可見心肌纖維變性和間質(zhì)纖維化，血管周圍尤為明顯。纖維化累及傳導(dǎo)系統(tǒng)可引起房室傳導(dǎo)障礙和心律失常?？梢姽跔顒用}小血管壁增厚和心包纖維素樣滲出。④腎損害表現(xiàn)為腎人球小動脈和葉間動脈內(nèi)皮細胞增生以及血管壁的纖維性壞死，以致腎皮質(zhì)缺血壞死。腎小球也可有病變。2011-10-2410第九章系統(tǒng)性硬化課件臨床表現(xiàn)（一）早期表現(xiàn)起病隱匿。約80%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，可先于本病的其他表現(xiàn)(如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累)幾個月甚至15年(大部分5年內(nèi))出現(xiàn)。（二）皮膚為本病標(biāo)志性特點，呈對稱性。一般先見于手指及面部，然后向軀干蔓延，下肢較少受累。典型皮膚病變一般經(jīng)過三個時期:①腫脹期:皮膚病變呈非可凹性腫脹，有些患者可有皮膚紅斑、皮膚瘙癢，手指腫脹像香腸一樣，活動不靈活，手背腫脹，逐漸波及前臂。2011-10-2411第九章系統(tǒng)性硬化課件②硬化期:皮膚逐漸變厚、發(fā)硬，手指像被皮革裹住，皮膚不易被提起，兩手不能握緊拳頭。面部皮膚受損造成正常面紋消失，使面容刻板、鼻尖變小、鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內(nèi)收，口周有皺褶，張口度變小，稱“面具臉”，為本病特征性表現(xiàn)之一。③萎縮期:經(jīng)5一10年后進人萎縮期。皮膚萎縮，變得光滑但顯得很薄，緊緊貼在皮下的骨面上，關(guān)節(jié)屈曲攣縮不能伸直，還可出現(xiàn)皮膚潰瘍，不易愈合。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失，頭發(fā)毛囊處沒有色素，形成黑白相間改變稱“椒鹽征”，也可有毛細血管擴張，皮下組織鈣化。指端由于缺血導(dǎo)致指墊組織喪失，出現(xiàn)下陷、潰瘍、瘢痕，指骨溶解、吸收。2011-10-2412第九章系統(tǒng)性硬化課件2011-10-2413第九章系統(tǒng)性硬化課件（三）關(guān)節(jié)、肌肉60%一80%的病例關(guān)節(jié)周圍肌腱、筋膜、皮膚纖維化可引起關(guān)節(jié)疼痛。關(guān)節(jié)炎少見，只有少數(shù)病例出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎。腕腱鞘纖維性增厚可表現(xiàn)為腕管綜合征。晚期由于皮膚和腱鞘纖維化，發(fā)生攣縮而使關(guān)節(jié)僵直固定在畸形位置，關(guān)節(jié)屈曲處皮膚可發(fā)生潰瘍。主要見于指間關(guān)節(jié)，但大關(guān)節(jié)也可發(fā)生。皮膚嚴重受累者常有肌無力，為失用性肌萎縮或累及肌肉，后者有以下兩種類型:一為無或僅輕度肌酶升高，病理表現(xiàn)為肌纖維被纖維組織代替而無炎癥細胞浸潤;另一種則為典型多發(fā)性肌炎表現(xiàn)。2011-10-2414第九章系統(tǒng)性硬化課件（四）胃腸道約70%的患者出現(xiàn)消化道異常。食管受累最常見，表現(xiàn)為吞咽食物后有發(fā)噎感，以及燒心感、夜間胸骨后痛，這些均為食管下段功能失調(diào)、括約肌受損所致。反流性食管炎還可引起狹窄。胃部和腸道可出現(xiàn)毛細血管擴張，引起消化道出血。胃部擴張的黏膜下毛細血管在內(nèi)鏡下呈寬條帶，被稱為“西瓜胃”。十二指腸與空腸、結(jié)腸均可受累，因全胃腸低動力癥，使蠕動緩慢、腸道擴張，腸道憩室，腸內(nèi)容物淤滯，有利于細菌繁殖，導(dǎo)致吸收不良綜合征。偶有憩室穿孔而出現(xiàn)急腹癥，以及肛門括約肌受損而引起大便失禁。2011-10-2415第九章系統(tǒng)性硬化課件（五）肺病2/3以上的患者有肺部受累，是本病最主要的死亡原因。早期多數(shù)沒有癥狀。最早出現(xiàn)的癥狀為活動后氣短。最常見的肺部病變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，導(dǎo)致肺功能下降以至通氣障礙。另一較為多見的病變是肺動脈高壓，是由于肺動脈和微動脈內(nèi)膜纖維化和中膜肥厚導(dǎo)致狹窄和閉塞造成。最終進展為右心衰竭。其預(yù)后非常差，平均生存期不到2年。肺間質(zhì)纖維化多見于彌散型，而肺動脈高壓則多見于CREST綜合征中。2011-10-2416第九章系統(tǒng)性硬化課件CREST綜合征CREST綜合征是SSc的一個亞型

鈣質(zhì)沉積（Calcinosis，C）

雷諾現(xiàn)象（Raynaudphenomenon，R）食管功能障礙（Esophagealdysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）

毛細血管擴張（Telangiectasia，T）常伴有抗著絲點抗體（ACA）陽性。內(nèi)臟受累少，病情輕，進展慢，病程長，預(yù)后好2011-10-2417第九章系統(tǒng)性硬化課件（六）心臟包括心包、心肌、心傳導(dǎo)系統(tǒng)病變，與心肌纖維化有關(guān)。最常見為緩慢發(fā)展的無癥狀心包積液，發(fā)生率約為16%一40%。心肌受損多見于彌漫皮膚型，表現(xiàn)為呼吸困難、心悸、心前區(qū)痛等。還可見不同程度的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。臨床心肌炎和心包填塞不多見。有心肌病變者預(yù)后差。2011-10-2418第九章系統(tǒng)性硬化課件（七）腎臟腎臟損害提示預(yù)后不佳，應(yīng)引起早期重視。多見于彌漫型的早期(起病4年內(nèi))。表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、高血壓、內(nèi)生肌醉清除率下降等。有時可突然出現(xiàn)急進性惡性高血壓和(或)急性腎衰竭。上述兩種情況均稱為硬皮病腎危象(renalcrisis)，也是本病的主要死亡原因。2011-10-2419第九章系統(tǒng)性硬化課件（八）其他本病常伴眼干和(或)口干癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)受累多見于局限型，包括三叉神經(jīng)痛、腕管綜合征、周圍神經(jīng)病等。本病與膽汁性肝硬化及自身免疫性肝炎密切相關(guān)。約半數(shù)出現(xiàn)抗甲狀腺抗體，可伴甲狀腺功能低下及甲狀腺纖維化。2011-10-2420第九章系統(tǒng)性硬化課件分型SSc根據(jù)皮膚受累情況，可分為四種亞型。(一)彌漫皮膚型SSc(diffusecutaneoussystemicsclerosis)

特點為皮膚纖維化除累及肢體遠端和近端、面部和頸部外，尚累及胸部和腹部皮膚。本型病情進展快，預(yù)后較差，10年生存率50%左右。多伴有內(nèi)臟病變?？筍cl-70抗體陽性率高，抗著絲點抗體(ACA)少見。2011-10-2421第九章系統(tǒng)性硬化課件(二)局限皮膚型SSc(limitedcutaneoussystemicsclerosis)

特點為皮膚病變局限于肘(膝)的遠端，可有顏面和頸部受累。該型進展慢。CREST綜合征為本病的一種特殊類型，ACA陽性率高，表現(xiàn)為軟組織鈣化(calcinosis)、雷諾現(xiàn)象(Raynaudphenomenon)、食管運動功能障礙(esophagealdysmotility)、硬指(sclerodactyly)及毛細血管擴張(tel-angiectasis)。2011-10-2422第九章系統(tǒng)性硬化課件(三)無硬化病的SSc(systemicsclerosissinescleroderma)

具有SSc的雷諾現(xiàn)象、特征性的內(nèi)臟器官表現(xiàn)和血清學(xué)異常，但臨床無皮膚硬化的表現(xiàn)。(四)硬皮病重疊綜合征(sclerodermaoverlapsyndrome)

上述三種情況中的任意一種與診斷明確的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎同時出現(xiàn)。2011-10-2423第九章系統(tǒng)性硬化課件實驗室檢查及影像學(xué)血沉正?；蜉p度升高，可有免疫球蛋白增高，90%以上ANA陽性?？雇負洚悩?gòu)酶I(Scl-70)抗體是本病的特異性抗體，見于20%一56%的病例。ACA陽性多見于局限型，尤其在CREST綜合征較多見?？筍c170陽性者較陰性者肺間質(zhì)纖維化多見?？购巳士贵w陽性率約30%-40%，包括抗RNA聚合酶I/M抗體、抗PM-Scl等?？筊NP、抗SSA抗體亦時有出現(xiàn)，但抗dsDNA抗體陽性少見。2011-10-2424第九章系統(tǒng)性硬化課件食管受累者吞鋇透視可見食管蠕動減弱、消失，以至整個食管擴張或僵硬。肺間質(zhì)纖維化的患者常規(guī)胸片顯示蜂窩狀變化，高分辨CT對早期病變最為敏感。無創(chuàng)性超聲心動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。2011-10-2425第九章系統(tǒng)性硬化課件診斷和鑒別診斷（一）診斷根據(jù)雷諾現(xiàn)象、皮膚表現(xiàn)、特異性內(nèi)臟受累以及特異性抗核抗體(抗Scl70抗體和ACA)等，診斷一般不難。1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)可供參考。

1.主要指標(biāo)近端皮膚硬化:對稱性手指及掌指(或跖趾)關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊硬，不易提起。類似皮膚改變可同時累及肢體的全部、顏面、頸部和軀干。

2.次要指標(biāo)①指端硬化:硬皮改變僅限于手指;②指端凹陷性瘢痕或指墊變薄:由于缺血導(dǎo)致指尖有下陷區(qū)，或指墊消失;③雙肺底纖維化:標(biāo)準(zhǔn)立位胸片雙下肺出現(xiàn)網(wǎng)狀條索、結(jié)節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀，并已確定不是由原發(fā)于肺部的疾病所致。具備上述主要指標(biāo)或≥2個次要指標(biāo)者，可診斷為SSc。2011-10-2426第九章系統(tǒng)性硬化課件（二）鑒別診斷

1.局部硬皮病特點為皮膚界限清楚的斑片狀(硬斑病)或條狀(線狀硬皮病)硬皮改變，主要見于四肢。累及皮膚和深部組織而無內(nèi)臟和血清學(xué)改變。

2.嗜酸性粒細胞性筋膜炎多見于青年人，劇烈活動后發(fā)病。表現(xiàn)為四肢皮膚腫脹，繃緊并伴有肌肉壓痛、松弛。無雷諾現(xiàn)象，無內(nèi)臟病變，ANA陰性，血嗜酸性粒細胞增加。皮膚活檢也可鑒別。

3.其他內(nèi)臟損害性疾病SSc有內(nèi)臟損害者(如消化道、呼吸系統(tǒng)等)應(yīng)與神經(jīng)性胃無力、原發(fā)性肺纖維化、遺傳性出血性毛細血管擴張癥鑒別。

4.其他食用毒油或長期接觸二氧化硅、聚氯乙烯,L一色氨酸等可發(fā)生硬皮樣綜合征。2011-10-2427第九章系統(tǒng)性硬化課件治療本病尚無特效藥物。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期治療的目的在于改善已有的癥狀。應(yīng)注意治療的個體化。

1.雷諾現(xiàn)象的治療戒煙，手足保暖。用藥可參閱本篇第十章。

2.糖皮質(zhì)激素可減輕早期或急性期皮膚水腫，但不能阻止皮膚的纖維化。對炎性肌病、間質(zhì)性肺部疾病的炎癥期有一定療效;糖皮質(zhì)激素與SSc腎危象的風(fēng)險增加有關(guān)，應(yīng)用時需仔細監(jiān)測血壓和腎功能。2011-10-2428第九章系統(tǒng)性硬化課件

3.免疫抑制劑主要用于合并臟器受累時。常用的有環(huán)抱素A、環(huán)磷酞胺、硫哇嗦吟、甲氨蝶呤等，有報道甲氨蝶呤可改善早期彌漫型SSc的皮膚硬化，與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，常可提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量。

4.傳統(tǒng)的抗纖維化治療有D-青霉胺，早期使用可能減輕硬皮、減少腎受累和肺間質(zhì)纖維化。目前對其療效還有質(zhì)疑。其他如秋水仙堿、γ干擾素等為試驗性治療。2011-10-2429第九章系統(tǒng)性硬化課件

5.肺間質(zhì)纖維化早期可用糖皮質(zhì)激素以抑制局部免疫反應(yīng)，同時靜脈用藥或口服環(huán)磷酰胺，連續(xù)2年，可能有