防突變濃度（課堂PPT）

從PK/PD角度

評價抗菌藥物的合理使用123456血漿半衰期

(PlasmaHalf-time,t1/2):指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。

表觀分布容積(ApparentVolumeofDistribution,Vd):藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。其本身不代表真實的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。

清除率

(Clearance,CL):指單位時間內(nèi)整個機體或某消除器官能消除相當多少毫升血中所含的藥物,即單位時間消除的藥物的表觀分布容積。血藥濃度-時間曲線下面積

(AreaUndertheCurve,AUC,簡稱曲線下面積):它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，常被用于評價藥物的吸收程度。藥峰濃度(PeakConcentration,Cmax):指藥物吸收過程中的最大濃度。藥峰時間(Peaktime,Tmax):指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間。生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）：是指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標。78最低抑菌濃度(MinimalInhibitoryConcentration,MIC);是指抑制細菌的抗菌藥物的最低濃度,是抗菌活性的重要指標。Sub-MIC是指亞最低抑菌濃度。最低殺菌濃度(MinimalInhibitoryBactericidal,MBC):是指殺滅細菌的抗菌藥物的最低濃度。聯(lián)合抗菌分數(shù)（FIC）：判斷聯(lián)合用藥的結(jié)果。FIC指數(shù)為≤0.5、0.5-1、1-2、≥2時兩藥聯(lián)合的效果分別為協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗；也可以利用殺菌曲線觀察聯(lián)合抗菌效應?？股氐暮笮?PostantibioticEffect,PAE)是指細菌在接觸抗生素后,即使抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應。它可被看作為病原體接觸抗生素后復蘇所需要的時間。9101112藥代動力學和藥效學結(jié)合模型（PK/PD模型）旨在研究某一藥物劑量相應的時間-效應過程。對抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程，這是抗菌藥效學的核心問題，與臨床療效有著直接的關(guān)系，它決定了達到成功治療的給藥劑量和給藥方法。131415161718192021222324殺菌/持續(xù)時間藥物治療目標PK/PD測定濃度依賴/持續(xù)作用時間很長氨基糖苷類，達托霉素，酮內(nèi)酯類，喹諾酮類，甲硝唑高血清藥物峰濃度24hAUC/MIC時間依賴/無持續(xù)作用青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類，單酰胺菌素延長給藥時間濃度在MIC以上的時間時間依賴/中-長時間的持續(xù)作用克林霉素，紅霉素/阿奇霉素/克拉霉素，利奈唑胺，四環(huán)素，萬古霉素增加給藥劑量24hAUC/MIC抗感染藥物的藥效學25濃度依賴的抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類和硝基咪唑類等）在給予高濃度時，殺菌效果增強，欲提高療效在于加大給藥量這類藥物常有較長的后效應，即當細菌暴露于高濃度的這類藥物后，在低于MIC的濃度下，復蘇較慢（PASME和PAE延長），因此給藥間隔適當延長并不會降低療效

可將1天的藥物劑量集中給予，以提高藥物的峰濃度，達到最高療效。2627濃度依賴的抗菌藥物氨基糖苷類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強，對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效耳、腎毒性較大，限制了臨床的廣泛應用評價該類藥物臨床療效的主要PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC28濃度依賴的抗菌藥物氨基糖苷類抗生素給藥方案：每日1次給藥1）獲得較高的Cmax/MIC，更好的臨床療效。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較一日多次給藥更大的Cmax，Cmax/MIC值更大，抗菌活性和臨床療效更好。2）使PAE延長氨基糖苷類對致病菌的PAE具有濃度依賴性。3）降低耐藥發(fā)生率，防止耐藥菌株的產(chǎn)生。4）降低適應性耐藥和耳、腎毒性發(fā)生率耳腎細胞攝取氨基糖苷類是一個飽和過程，在低濃度時已經(jīng)飽和。每日一次較同劑量一日多次給藥，維持時間更短，攝取量更少。

293031時間依賴的抗菌藥物PAE短（如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素等）-殺菌效力在低倍MIC時（通常4-5倍MIC）即已飽和，再此濃度以上，殺菌速度和強度不再因藥物濃度的增加而增加

-該類藥物沒有或幾乎沒有抗生素后效應，一旦除去藥物的作用，細菌很快復蘇

療效在于藥物濃度在MIC以上時細菌的暴露時間PAE長（如阿奇霉素）-PAE長，給藥間隔可適當延長

-濃度依賴性，可增加劑量提高療效

32時間依賴的抗菌藥物——評價該類藥物臨床療效的主要PK/PD參數(shù)為T>MICβ-內(nèi)酰胺類抗生素（包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等）給藥方案：通常增加給藥次數(shù)，頭孢唑林治療金葡菌感染中，T>MIC為55%時達到最大細菌清除率特殊情況：1）半衰期長的藥物，頭孢曲松半衰期8.5h；2）PAE長的藥物，亞胺培南，美羅培南等。

33343536373839符合某一藥物動力學參數(shù)分布藥物敏感性MIC分布藥動藥效學靶（%T>MIC）蒙特卡洛模擬志愿者/病人病人中分離在體動物感染模型中靶概率4041424344454647484950515253

病原體/耐藥性治療選擇糞腸球菌E.對萬古霉素+鏈霉素/慶大霉素耐藥（最小抑菌濃度>500ug/ml）；β-內(nèi)酰胺酶陰性(JAC40:161,1997)青霉素G或氨芐西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉素（僅限于泌尿道感染）。通常對奎奴普丁-達福普汀耐藥對青霉素耐藥（產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶）萬古霉素，氨芐西林-舒巴坦屎腸球菌E.對萬古霉素+鏈霉素和慶大霉素高度耐藥（最小抑菌濃度>500ug/ml）青霉素G或氨芐西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉素（僅限于泌尿道感染）對青霉素、氨芐西林萬古霉素耐藥，對鏈霉素和慶大霉素高度耐藥（NEJM342:710,2000）利奈唑胺600mgpo或ivq12h和奎奴普丁-達福普汀7.5mg/kgivq8h對屎腸球菌多數(shù)菌株有抑制作用?？蓢L試將作用于細胞壁的抗生素和其他藥物（包括氟喹諾酮類、氯霉素、利福平或多西環(huán)素）合用。單用氯霉素對某些菌血癥病例有效（ClinMicroInf7:17,2001）。呋喃妥因或磷霉素對泌尿道感染可能有效某些高度耐藥細菌的治療選擇54

金黃色葡萄球菌S.對甲氧西林耐藥（與醫(yī)療相關(guān)的）（CID32:108,2001）與社區(qū)相關(guān)的MRSA感染萬古霉素[用萬古霉素或替考拉寧仍持續(xù)菌血癥（≥7天）]對萬古霉素和甲氧西林耐藥（VISA和VRSA）（CID32:108,2001；MMWR51:902,2002；NEJM348:1342,2003；CID46：668,2008）未知，但即使大劑量的萬古霉素也可能無效。利奈唑胺、奎奴普丁-達福普汀、達托霉素和特拉萬星體外有效表皮葡萄球菌S對甲氧西林耐藥萬古霉素（+利福平和慶大霉素治療人工瓣膜心內(nèi)膜炎）對甲氧西林、糖肽類耐藥（AAC49:770,2005）奎奴普丁-達福普汀(見屎腸球菌說明)和利奈唑胺、達托霉素一樣，通常在體外有活性某些高度耐藥細菌的治療選擇55

肺炎球菌S.pneumoniae對青霉素G耐藥（最小抑菌濃度>0.1,<=2.0）頭孢曲松或頭孢噻肟。大劑量青霉素（≥1000萬U/d）或氨芐西林（阿莫西林）對非腦膜部位的感染（如肺炎）很可能有效，泰利霉素對青霉素G耐藥（最小抑菌濃度≥4.0）（萬古霉素±利福平）非腦膜感染可選用：頭孢曲松/頭孢噻肟，大劑量氨芐西林，厄他培南，亞胺培南，美羅培南或一種有活性的氟喹諾酮：（吉米沙星，莫西沙星，左氧氟沙星），泰利霉素對青霉素、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、TMP-SMX耐藥萬古霉素±利福平；（吉米沙星，莫西沙星，或左氧氟沙星）；泰利霉素（非腦膜感染）鮑曼不動桿菌對亞胺培南、有抗假單胞活性的注射用三代頭孢菌素，抗假單胞青霉素、抗假單胞氨基糖苷類抗生素、氟喹諾酮類耐藥氨芐西林-舒巴坦（CID34:1425,2002。單用舒巴坦對部分鮑曼不動桿菌有效（JAC42:793，1998）。多粘菌素E對多重耐藥菌株多數(shù)有效（CID36:1111,2003:；JAC54:1085,2004；CID43：S89,2006）氨芐西林/舒巴坦比多粘菌素E似乎更有效（JAC61:1369,20008）某些高度耐藥細菌的治療選擇56

空腸彎曲菌對氟喹諾酮類耐藥紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、多西環(huán)素、克林霉素大腸桿菌E.對口服頭孢菌素、TMP-SMX、氟喹諾酮類耐藥尿路感染（此類病菌最常導致的感染）：磷霉素、呋喃妥因、厄他培南（AAC53:1278,2009）肺炎克雷伯菌(產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)對