血液和造血系統(tǒng)藥物

血液和造血系統(tǒng)藥物

抗微生物藥是一類能抑制或殺滅病原微生物用于防治感染性疾病的藥物。用于體內(nèi)抗微生物、寄生蟲感染及惡性腫瘤的藥物稱為化學(xué)治療藥，其治療方法稱為化學(xué)治療（簡稱化療）?；熤笖?shù)：CI=LD50/ED50或LD5/ED95是評價化學(xué)治療藥有效性與安全性的指標(biāo)。第一節(jié)概述藥物-病原體-機體三者之間的關(guān)系抗菌作用耐藥性防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過程抗病能力致病作用化療藥物病原體機體一、常用術(shù)語抗生素是指某些微生物（如放線菌、真菌、細菌）在代謝過程中產(chǎn)生的，具有抑制或殺滅其他病原微生物的化學(xué)物質(zhì)。包括天然抗生素和部分合成抗生素。抗菌譜是指抗菌藥物的抗菌作用范圍。根據(jù)抗菌譜的大小，將抗菌藥分為窄譜抗菌藥（如異煙肼）和廣譜抗菌藥（如第三、四代喹諾酮類藥）?？咕钚灾杆幬镆种坪蜌绮≡⑸锏哪芰?。抑菌藥是僅能抑制微生物生長繁殖而無殺滅作用的抗微生物藥（如四環(huán)素類）。殺菌藥是不僅能抑制微生物生長繁殖且具有殺滅作用的抗微生物藥（如青霉素）。耐藥性又稱抗藥性。少數(shù)是天然耐藥性。多數(shù)為獲得性耐藥性，指長期或反復(fù)用藥，特別是濫用藥物后，使化療藥物的抗菌作用減弱或消失?？咕笮?yīng)（PAE）指抗生素發(fā)揮抗菌作用后，血藥濃度低于最低抑菌濃度或被消除之后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。后效應(yīng)長的藥物可延長用藥間隔時間，且療效不減。

二、抗菌作用機制1.抑制細菌細胞壁的合成（β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素）2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素、兩性霉素B）——影響葉酸代謝（磺胺類、甲氧芐啶）——抑制核酸合成（喹諾酮類、利福平）——抑制蛋白質(zhì)合成（氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類）三、耐藥性產(chǎn)生的機制1.細菌產(chǎn)生滅活酶（水解酶、鈍化酶）預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的措施：嚴格按適應(yīng)癥選藥，防止濫用，避免不恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性應(yīng)用，合理的聯(lián)合用藥和積極開發(fā)新的抗菌藥物等。第二節(jié)抗生素

本類藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類和其他β-內(nèi)酰胺類。抗菌機制：①抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細菌細胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。②激發(fā)細菌自溶酶（autolysins）活性，促進菌體裂解死亡。為繁殖期殺菌劑。一、β-內(nèi)酰胺類二、分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物P259青霉素類(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)①產(chǎn)生水解酶。②缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。③β內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。④改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進入菌體內(nèi)。⑤加速藥物外排。⑥改變PBPs。使β內(nèi)酰胺類對PBPs親和力降低。細菌耐藥機制：（一）青霉素類青霉素G(PenicillinG)抗菌譜G+球菌 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌G+桿菌 白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌厭氧桿菌等G-球菌 腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體 梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體耐藥性一般不易產(chǎn)生耐藥性，但抗藥金葡菌易產(chǎn)生青霉素酶。天然青霉素【臨床用途】

+球菌感染如化膿性鏈球菌感染所致的咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、心內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥熱、猩紅熱等首選青霉素。也常用于肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、腦膜炎、支氣管炎及葡萄球菌的敏感菌株引起的癤、癰等。-球菌感染如淋病奈瑟菌引起的淋病，腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎。+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽等，因青霉素對這些細菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o作用，故應(yīng)及時合用相應(yīng)的抗毒素。4.螺旋體感染如鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。5.放線菌感染如放線菌引起的局部肉芽腫樣炎癥、膿腫、多發(fā)性瘺管及肺部感染、腦膿腫等，常需大劑量長程用藥。氣性壞疽癰—金黃色葡萄球菌【不良反應(yīng)】4.過敏反應(yīng)（最為常見）①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等②過敏性休克（最嚴重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。1.局部刺激：出現(xiàn)疼痛、局部紅腫、硬結(jié)等。2.青霉素腦病：頭痛、昏迷、反射性肌肉震顫。3.赫氏反應(yīng)：全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心跳加快、咽痛、肌痛等。預(yù)防過敏反應(yīng)措施(1)詢問病史（用藥史、過敏史、家族史）。(2)皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。(3)注意:注射液應(yīng)現(xiàn)配；避免過分饑餓時給藥；注射器不得混用。(4)注射后觀察20~30分鐘。(5)準備搶救藥物（腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、）。

天然青霉素的特點1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱。2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱。3.對人和動物毒性小，對真菌無效。4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。小結(jié)

本類藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法合成的一類青霉素。其抗菌機制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過敏反應(yīng)。分類常用藥物特點及應(yīng)用耐酸不耐酶青霉素類青霉素V非奈西林口服吸收好，在胃酸中不被破壞，但不耐酶。用于輕度和中度感染。耐酸耐酶青霉素類苯唑西林氯唑西林口服易吸收，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。廣譜青霉素氨芐西林阿莫西林對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均具有殺菌作用，但對銅綠假單胞菌無效，且耐酸不耐酶。主用于傷寒、副傷寒、呼吸道、泌尿道和膽道感染。抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類羧芐西林磺芐西林替卡西林不耐酸不耐酶，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有作用，對銅綠假單胞菌作用強。主用于革蘭陰性桿菌引起的感染，特別是銅綠假單胞菌引起的嚴重感染。主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類美西林替莫西林主要用于敏感的革蘭陰性菌感染的治療。如大腸埃希菌、肺炎桿菌、變性桿菌引起的泌尿道、軟組織感染。部分合成青霉素（二）頭孢菌素類分類及代表藥抗菌譜對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代頭孢氨芐、~唑啉~噻吩、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌↓、G-菌部分厭氧菌較穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌↓↓、G-↑菌厭氧菌銅綠假單胞菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴重感染第四代~吡肟、~匹羅G+菌、G-桿菌更穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染本類藥是以7-氨基頭孢烷酸聯(lián)接不同側(cè)鏈而成的部分合成抗生素。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、腎損害、胃腸反應(yīng)、二重感染等。

1.碳青酶烯類亞胺培南，體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活。

亞胺培南+西司他丁→泰寧。美洛培南，單用。

2.頭霉素類頭孢美唑、頭孢西丁，二者抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相似。

3.氧頭孢稀類拉氧頭孢、氟氧頭孢，廣譜。

（三）其他-內(nèi)酰胺類

4.單環(huán)類氨曲南，抗菌譜窄，具有耐酶、低毒、體內(nèi)分布廣、青霉素、頭孢菌素類很少交叉過敏等特點。

5.內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦

該類藥本身沒有或很弱的抗菌活性，但與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用則可發(fā)揮抗菌增效作用。如：克拉維酸+阿莫西林→奧格門??；克拉維酸+替卡西林→泰門??；舒巴坦+氨芐→優(yōu)立新，舒巴坦+頭孢哌酮鈉→舒巴哌酮；他唑巴坦+哌拉西林。二、大環(huán)內(nèi)酯類一、大環(huán)內(nèi)酯類（一）代表藥物：紅霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等。（二）共同特點：抗菌作用：抗菌譜較廣（與青霉素比），為抑菌藥。作用機制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。耐藥性：同類不完全交叉耐藥與-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥性。臨床應(yīng)用：呼吸道感染(替代)、軟組織感染。不良反應(yīng)：消化道癥狀、肝損害。紅霉素(erythromycin)

不耐酸、口服需用腸溶片及酯類化合物廣泛分布于組織、體液中難通過血腦屏障主要經(jīng)肝代謝，膽汁排泄。抗菌譜比青霉素略廣，對耐藥金葡菌、幽門螺桿菌有效。臨床應(yīng)用：首選用于治療支原體肺炎、百日咳、彎曲菌所致的腸炎以及軍團菌病等，亦用于厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、衣原體等引起的呼吸道、泌尿生殖道感染。不良反應(yīng)：局部刺激性、肝損害、耳毒性、過敏反應(yīng)。本類是一類具有14~16碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。項目天然品部分合成品常用藥紅霉素、麥迪霉素、麥白霉素、螺旋霉素阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素特點①抗菌譜較青霉素廣，主要作用于G+菌、某些厭氧菌及軍團菌、彎曲菌、衣原體和支原體等。②對胃酸不穩(wěn)定；口服生物利用度低，pH<4時幾無抗菌活性。③血藥濃度較低，組織中相對較高，但不易透過血-腦屏障。④主要經(jīng)膽汁排泄，對膽道感染效果好。⑤本類藥物之間有交叉耐藥性①抗菌譜廣，對G-菌抗菌活性增高。對金葡菌、化膿性鏈球菌有良好的抗菌后效應(yīng)。②對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高。③血藥濃度高，組織滲透性好。④半衰期較長，用藥次數(shù)少。⑤本類藥物之間有交叉耐藥性臨床應(yīng)用用于對β-內(nèi)酰胺類耐藥的金葡菌和青霉素過敏者；是軍團菌、肺炎、百日咳、白喉帶菌者、支原體肺炎、彎曲菌所致的腸炎或敗血癥、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎或嬰兒肺炎的首選藥。主用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織及耳鼻喉部位的感染。主要不良反應(yīng)局部刺激、肝損害、耳毒性、過敏反應(yīng)偽膜性腸炎較天然品少而輕。有胃腸道反應(yīng)及偶可見肝功能異常與外周白細胞下降等。三、林可霉素類林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。不與紅霉素合用。臨床用途：急慢性敏感菌引起的骨、關(guān)節(jié)感染需、厭氧菌引起的混合感染。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、偽膜性腸炎。四、萬古霉素類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，為殺菌藥作用機制：阻礙細胞壁合成。臨床應(yīng)用：青霉素過敏患者或?qū)η嗝顾啬退幍慕鹌暇鷩乐馗腥?。不良反?yīng)：毒性較大，嚴重為聽力損害。替考拉寧可肌內(nèi)注射，維持時間較長?？咕V、抗菌機制及臨床應(yīng)用與萬古霉素相似。但本藥抗菌活性更強、不良反應(yīng)較小。五、氨基糖苷類aminoglycosides天然氨基糖苷類 鏈霉素(streptomycin)

慶大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀霉素(spectinomycin)部分合成氨基糖苷類阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)（一）氨基糖苷類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：均由氨基糖分子和非糖部分的苷元通過氧橋連接而成的。2.體內(nèi)過程相似：口服難吸收，僅用于腸道感染，全身感染必須注射給藥。主要分布細胞外液，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中濃度很高，且在該部位半衰期極長，與其腎損害及耳毒性直接相關(guān)；不易通過血-腦屏障，但可通過胎盤，孕婦慎用。約90%以原形經(jīng)腎排泄，利于泌尿道感染治療。堿化尿液，可增強抗菌活性。3.抗菌作用相似：抗菌譜較廣，對G-菌作用強于革蘭陽性菌。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強，鈣、鎂等陽離子可抑制其抗菌活性。慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素對銅綠假單孢菌敏感。結(jié)核分枝桿菌對鏈霉素敏感，對阿米卡星、慶大霉素也有一定敏感度。4.抗菌機制相似：屬靜止期殺菌藥。阻礙細菌蛋白質(zhì)的各個階段，抑制蛋白質(zhì)合成或造成蛋白質(zhì)合成紊亂，同時細菌細胞膜通透性發(fā)生改變，造成細菌死亡。5.耐藥性：細菌對各藥間有部分或完全交叉耐藥性。耐藥機制相似。6.不良反應(yīng)相似：主要有耳毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)、阻斷神經(jīng)肌肉麻痹。（二）常用藥物鏈霉素主要用于：①抗結(jié)核病的一線藥物。②鼠疫、兔熱病，首選。③與青霉素配伍用于溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌等引起的心內(nèi)膜炎。慶大霉素主要用于： ①嚴重G-桿菌感染，首選。②與羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染。③與青霉素、羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療心內(nèi)膜炎。④口服用于腸道感染或結(jié)腸術(shù)前準備。⑤與克林霉素、甲硝唑合用可減少結(jié)腸手術(shù)后的感染等。阿米卡星為該類抗菌譜最廣，對鈍化酶穩(wěn)定性極強。尤適用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌及葡萄球菌所致感染等，并對結(jié)核及其它非典型分枝桿菌感染有效。奈替米星的腎、耳毒性在氨基糖苷抗生素中最輕，主用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、傷口等部位感染。大觀霉素僅限于對青霉素、四環(huán)素耐藥或?qū)η嗝顾剡^敏的淋病治療。多粘菌素polymyxin抗菌作用多數(shù)G-桿菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、沙門菌屬有強大的殺滅作用。作用機制

與G-桿菌細胞膜中的磷脂結(jié)合，使細胞膜通透性增加，營養(yǎng)成分外漏，導(dǎo)致細菌死亡，對生長繁殖期和靜止期的細菌均呈殺菌作用。臨床應(yīng)用局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮膚、粘膜感染及燒傷后銅綠假單胞菌感染。不良反應(yīng)腎毒性，神經(jīng)系統(tǒng)毒性，神經(jīng)肌肉阻滯，過敏反應(yīng)六、四環(huán)素類和氯霉素（一）四環(huán)素類1.天然四環(huán)素類四環(huán)素(tetracycline)、土霉素(terramycin)體內(nèi)過程口服可吸收，易受食物影響，易與多價陽離子形成絡(luò)合，影響吸收。四環(huán)素吸收較土霉素好，但半衰期稍短，兩者口服給藥均為一日4次，每次，增加劑量并不增高血藥濃度。吸收后分布廣泛，與血漿蛋白結(jié)合率較低，易與骨和牙等組織結(jié)合，不易透過血-腦屏障。易滲入胎兒循環(huán)及乳汁中。主要以原形（約60%）經(jīng)腎排泄，腎功能損害者因可加重氮質(zhì)血癥而不宜應(yīng)用。有肝腸循環(huán)，使作用時間延長。抗菌作用抗菌譜廣。對其敏感的G+菌、G-菌和某些厭氧菌有較強抑制作用。對肺炎支原體、立克次體、衣原體、螺旋體亦有強大抑制作用。能間接抑制阿米巴原蟲。對銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、傷寒沙門菌及病毒無效?？咕鷻C制特異性的與敏感菌核蛋白30s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。臨床應(yīng)用斑疹傷寒、恙蟲病等立克次體病及支原體肺炎，首選。對布魯桿菌感染及霍亂衣原體所致鸚鵡熱也有明顯療效。【不良反應(yīng)】①局部刺激癥狀：胃腸反應(yīng)②二重感染（菌群交替癥）廣譜抗生素長期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機在體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染。常見疾病

以白色念珠菌引起的鵝口瘡、腸炎多見，可用抗真菌藥制霉菌素治療。嚴重者可致假膜性腸炎，對免疫功能低下的老年病人及幼兒尤易發(fā)生，此與腸道難辨梭菌所產(chǎn)生的毒素有關(guān)，表現(xiàn)為腸壁壞死、體液滲出、劇烈腹瀉甚至脫水或休克等。一旦發(fā)生，立即停藥，并采用萬古霉素或甲硝唑等相應(yīng)的抗菌藥及時治療。③影