病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培

關(guān)于病毒性肝炎的規(guī)范化診斷及治療新進展規(guī)培第一頁，共七十五頁，2022年，8月28日

提綱病毒性肝炎規(guī)范化診斷標準病毒性肝炎規(guī)范化治療研究新進展乙型肝炎抗病毒治療丙型肝炎抗病毒治療

第二頁，共七十五頁，2022年，8月28日2病毒性肝炎的診斷臨床診斷病原診斷病理診斷第三頁，共七十五頁，2022年，8月28日3臨床診斷急性病毒性肝炎(黃疸型/無黃疸型)慢性病毒性肝炎（輕/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭：急/亞急/慢加急/慢）肝硬化(代償/失代償)淤膽性肝炎（急/慢）第四頁，共七十五頁，2022年，8月28日4Hepatitis-DiseaseTerminologyAcutehepatitis Short-termhepatitis,duringwhichthebody’simmunesystemclearsthevirusfromthebodywithin6monthsChronichepatitis Long-termhepatitis,inwhichtheinfectionpersistsbeyond6monthsbecausethebody’simmunesystemcannotclearthevirusfromthebody第五頁，共七十五頁，2022年，8月28日5

病毒狀態(tài)成人嬰幼兒

急性清除90%10%

慢性攜帶10%90%第六頁，共七十五頁，2022年，8月28日

幾個臨床有關(guān)的問題重型肝炎的診斷標準：肝衰竭診療指南肝衰竭及其并發(fā)癥的處理慢重肝與慢肝重度的鑒別第七頁，共七十五頁，2022年，8月28日7Hoofnagle1994;Linnenetal.1996TypesofHepatitis（病原診斷）

Hepatitis HowDoYouAcquireIt? A Oralviacontaminatedfoodorwater B Blood/bodyfluidsandmother-to-child C Blood/bodyfluidsandmother-to-child D Blood/bodyfluids(onlyfoundwithhepatitisBvirus) E Oralviacontaminatedwater G Blood

第八頁，共七十五頁，2022年，8月28日8HepatitisB-DiagnosisTerminologyHBVDNA GeneticmaterialofthehepatitisBvirusHBeAg ViralproteinproducedwhenvirusreplicatesALT/AST Liverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage第九頁，共七十五頁，2022年，8月28日9

1234HBsAg++++HBsAb----HBeAg+-+-HBeAb-+-+HBcAb++++HBVDNA+--+

臨床意義？？？？第十頁，共七十五頁，2022年，8月28日10HepatitisC-DiagnosisTerminologyHCVRNA GeneticmaterialofthehepatitisCvirusALT/ASTLiverenzymes(proteins)-detectedathighlevelsinbloodwhenlivercellsaredamagedHistology Livertissuesampleseenunderthemicroscopetoassessliverdamage第十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日11RapidDiagnosisKitAvailable第十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日IMXAxSYM液相雜交

第十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日13

病理診斷急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎：分型重型病毒性肝炎：分型第十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日14HealthyLiverHepaticFibrosisCirrhosisLiverCancer第十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日15Healthy

LiverLiverFibrosisCirrhosisLiverCancer第十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日16病毒性肝炎的規(guī)范化治療保肝治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療第十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日17

保肝藥物維生素及一般護肝藥以降酶為主的藥物以退黃為主的藥物以改善蛋白代謝為主的藥物以改善脂肪代謝為主的藥物促肝細胞再生藥物改善微循環(huán)藥物抗纖維化藥物防治肝性腦病藥物降門脈壓藥物中成藥……第十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日18免疫調(diào)節(jié)類藥物免疫抑制劑：激素免疫增強劑：Tα1

胸腺五肽、胸腺肽多糖類其它：IL-2、轉(zhuǎn)移因子等第十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日乙型肝炎抗病毒治療第二十頁，共七十五頁，2022年，8月28日20乙型肝炎病毒感染及復(fù)制過程cccDNA是病毒復(fù)發(fā)的根源如何檢測cccDNA如何清除cccDNA第二十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日21“指南”中總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV

減輕病變防止并發(fā)癥提高生活質(zhì)量抑制？還是清除？清除病毒的關(guān)鍵是清除肝內(nèi)cccDNA第二十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日22病毒復(fù)制水平和肝硬化發(fā)展第二十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日23持續(xù)高HBV載量，乙肝肝癌的發(fā)生率最高基線HBVDNA≥104copies/mL(n=1376)02.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.第二十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日24抗病毒治療階段目標1.血清HBVDNA測不出;2.血清HBVDNA測不出;HBeAg轉(zhuǎn)換3.血清HBVDNA測不出;HBsAg轉(zhuǎn)換4.血清HBVDNA測不出;肝內(nèi)cccDNA消失第二十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日25抗病毒治療后血清轉(zhuǎn)換病情仍然進展Lam治療組隨訪3.8+/-1.4年應(yīng)答者發(fā)生肝硬變肝癌等2%

未應(yīng)答10%；IFN治療組隨訪6+/-2.7年應(yīng)答者發(fā)生肝硬變肝癌等5%

未應(yīng)答16%

末治者18%第二十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日26那項指標和cccDNA相平行？第二十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日27隱匿性肝炎血清HBsAg陰性并不能說明cccDNA己清除,病情仍然不斷進展。可以發(fā)展為肝硬化及肝癌。第二十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日28HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝內(nèi)仍可殘存cccDNA第二十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日29cccDNA能被清除嗎？目前沒有任何直接作用于的藥物,但有些核酸類似物(Lam,ADV,ETV)通過抑制病毒的轉(zhuǎn)錄可以降低cccDNA水平.人體的先天免疫分子及特異性免疫細胞可以清除cccDNA,但不廣易獲得有效的適度的多特異性細胞免疫，低效的持續(xù)免疫應(yīng)答可以引起肝損害.采用不同作用機理的藥物聯(lián)合治療可能是唯一途徑。第三十頁，共七十五頁，2022年，8月28日30抗病毒藥物有哪些？打針：干擾素吃藥：核苷（酸）類似物第三十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日31干擾素長效干擾素：派羅欣180ugihqw,6-12月普通干擾素：賽若金，因特芬等

5Mihqod,12月第三十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日32

干擾素1的優(yōu)缺點1：中國慢性乙型肝炎防治指南

療程固定

HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換較高

HBsAg可能陰轉(zhuǎn)

需注射，冷藏，使用欠方便流感樣癥狀、骨髓抑制等副作用不適用于肝硬化失代償患者第三十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日33影響干擾素療效的因素病程患者免疫狀況：ALT2-10倍（正常值）HBVDNA載量HBV基因變異患者肝細胞基因表達差異。。。。第三十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日34

IFN-α治療慢乙肝無應(yīng)答機制：

病毒：HBV基因型、HBV基因突變、病毒對IFN誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的干擾作用、病毒的逃逸機制等

宿主：基因表達差異、宿主遺傳多態(tài)性（SNPs）、與IFN治療有關(guān)的基因及細胞因子第三十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日35

Preactivationoftheinterferonsignalinginliveriscorrelatedwithnon-responsetointerferonalphatherapyinpatientschronicallyinfectedwithhepatitisBvirus

--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e10第三十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日36--XiaoC,QinB*,etal.JournalofViralHepatitis.2012Feb;19(2):e1-e10第三十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日37--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-5第三十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日38--YanlingZhu，Bo

Qin*，etal.DigestiveDiseasesandSciences.2012May15；DOI10.1007/s10620-012-2169-5第三十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日39個體化治療是未來發(fā)展的方向評估患者的基線狀態(tài)評估治療應(yīng)答，判斷治療結(jié)局根據(jù)治療應(yīng)答調(diào)整治療方案個體化治療為患者換取最大經(jīng)濟獲益促進實現(xiàn)清除HBsAg這一最接近治愈的目標

第四十頁，共七十五頁，2022年，8月28日4010年來口服抗病毒藥物在中國陸續(xù)問世拉米夫定上市1999200520052007阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第四十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日41核苷類似物優(yōu)缺點口服，方便耐藥副作用小HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換低HBVDNA下降快HBsAg不陰轉(zhuǎn)療程不固定第四十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日42抗病毒藥物作用機理直接抗病毒藥物包括：核酸類似物siRNA核酶,反義核酸可能作用于吸附及病毒包裝的藥物中藥如青蒿素等通過免疫發(fā)揮抗病毒作用：特異性如治療性疫苗,DNA疫苗非特異性如干擾素,細胞因子IL12,胸腺肽等第四十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日43抗病毒作用靶位吸附病毒逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNA病毒包裝宿主免疫第四十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日44逆轉(zhuǎn)錄酶核酸類似物主要靶位拉米夫定及恩曲他濱（FTC）-負鏈延伸的終止者。阿德福韋-抑制”引發(fā)作用”，也”抑制負鏈的延伸”。德洛和維的作用機理相似。替比夫定（LdT）抑制正鏈合成。恩替卡韋-抑制病毒的”引發(fā)作用”及”負鏈延伸作用”?？藖矸蚨?抑制HBVDNA”正鏈的合成”。第四十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日45作用靶位和抗病毒活性強度無明顯關(guān)系第四十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日46核酸類似物耐藥性機理和藥物作用機理無關(guān)，和藥物的構(gòu)形分類有關(guān)。病毒學(xué)因素病毒基因突變細胞因素第四十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日47核酸類似物交叉耐藥性第四十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日48抗病毒藥物耐藥性出現(xiàn)時間第四十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日49新版指南對抗病毒治療療程的建議1：中國慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e抗原陽性e抗原陰性HBVDNA陰性ALT正常e抗體出現(xiàn)再鞏固治療1年總療程達2年停藥延長療程可減少復(fù)發(fā)HBVDNA陰性ALT正常再鞏固治療1年半總療程達2年半停藥停藥后復(fù)發(fā)率較高可以延長療程第五十頁，共七十五頁，2022年，8月28日50需要定期檢測的指標有哪些？血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白凝血酶原時間（PT）及PTA每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次肝功能的相關(guān)指標HBVDNAHBeAg抗-Hbe治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次乙肝病毒相關(guān)指標血常規(guī)血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6個月檢測一次藥物安全性的指標藥物療效不良反應(yīng)第五十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日51干擾素和核苷類似物各有利弊

口服抗病毒要堅持長期才能避免復(fù)發(fā)

治療的目標：減少肝硬化和肝癌發(fā)生堅持長期抗病毒，避免復(fù)發(fā)，減少肝硬化、肝癌開始抗病毒第1個月檢測肝功能第2個月檢測肝功能第3個月檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標之后每半年檢測肝功能乙肝病毒藥物安全性指標半年是治療關(guān)鍵點第五十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日52錯誤觀點：乙肝病毒一轉(zhuǎn)陰，馬上停藥乙肝病毒下降了，藥物可以不用天天吃了發(fā)現(xiàn)乙肝病毒上升了，馬上換藥乙肝病毒雖然是轉(zhuǎn)陰了，但還是大三陽，就不想堅持治療了隨意用藥，沒有及時追蹤隨訪第五十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日53治療性疫苗包括基因重組疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治療性疫苗要取得療效,可能要探討急性肝炎康復(fù)及慢性化病人免疫應(yīng)答的差異第五十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日54Mancini-Bourgine等第一次用HBVDNA疫苗治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者DNA疫苗(pCMV-S2.S)1毫克2個月內(nèi)3次肌注，9例HBeAg陽性，1例HBeAg陰性.2例出現(xiàn)一過性HBsAg特異性T細胞增殖反應(yīng)。1例出現(xiàn)較強HBV特異性干擾素g細胞反應(yīng)出現(xiàn)病情復(fù)燃，其余病人多數(shù)較治前均有HBV特異性干擾素g細胞反應(yīng)增強。第五十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日55HBVDNA疫苗人體試驗第五十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日56慢性乙型肝炎病毒攜帶者多呈免疫耐受現(xiàn)象，和轉(zhuǎn)基因鼠及正常人體的免疫應(yīng)答不同。未見明顯抗病毒效果。和細胞因子佐劑合用?和核酸類似物合用?第五十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日57YangSHetal采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用第五十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日58治療后52周隨防，12例中6例血清HBV仍維持在測出水平以下治前3例HBeAg陽性者出現(xiàn)抗HBe轉(zhuǎn)換ALT均較治前下降(158+/-111,50+/-32)。第五十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日59本試驗有一個較大的突破，但效果也僅50%，如何提高療效，克服免疫耐受，必須注意肝臟是一個免疫器官，克服肝臟的免疫耐受，深入了解肝臟內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機制如細胞的免疫抑制作用等。第六十頁，共七十五頁，2022年，8月28日60正在進行/完成臨床試驗的新藥第六十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日61展望1、核酸類似物進展較快，不斷有新產(chǎn)品進行臨床前及臨床試驗，目前認為較為特殊的為恩替卡韋。正在試驗中的藥物克來夫定的持續(xù)療效值得注意，特洛福韋同時具有較強抗病毒能力及耐藥性較低的特點，替比夫定具有較強抗病毒能力。2、聚乙二醇干擾素抗病毒作用較強，副作用己顯著減輕，有較好的前景。第六十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日623、要達到清除乙型肝炎病毒的目標，目前還沒有一個藥物可以達到目標，聯(lián)合治療應(yīng)為今后研究的方向。不同核酸類似物聯(lián)合應(yīng)用對減少耐藥性可能有一定好處，似未見協(xié)同作用。聚乙二醇干擾素和核酸類似物合用也未見協(xié)同作用，改變用藥方法能否提高效果有待進一步研究。4、疫苗和核酸類似物合用己出現(xiàn)可喜苗頭，己成為大家關(guān)注的焦點，關(guān)鍵在于如何提高迅速清除病毒的機率，持續(xù)不完全免疫可能造成慢性肝損害。5.疫苗的選擇有待進一步研究。第六十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日63丙型肝炎抗病毒治療第六十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日64丙肝標準治療

治療目的清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活質(zhì)量（SVR：治療結(jié)束至少隨訪24周，HCV定性陰性或HCV定量<最低檢測值）第六十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日65丙肝標準治療

治療藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療

PEG-IFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFNα或IFNα治療第六十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日66丙肝標準治療

治療適應(yīng)證和禁忌證只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也可治療治療禁忌癥同既往普通干擾素病毒唑方案第六十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日67丙肝標準治療方案

基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/mlPEGIFNα－2a180ug+利巴韋林1000mg/d48周12周早期病毒學(xué)反應(yīng)>=2logHCVRNA<2logHCVR