可治性罕見病-X-連鎖淋巴增生癥

可治性罕見病—X-連鎖淋巴增生癥一、疾病概述X一連鎖淋巴增生癥(X-Iinked lymphoproliferativedisease，XLP)是一種罕見的、常常是致死性的原發(fā)性免疫缺陷病，于1975年由Purtilo等首次報[1]。該綜合征的發(fā)病常與EB病毒(Epstein-Barr感染密切相關(guān)患兒EBVEB病毒EBXLP的各種臨床表型[2]雜，但是大多數(shù)XLP患者有3個共同的表現(xiàn)：爆發(fā)性傳染性單核細胞增多癥(fulminantinfectiousmononucleosisFIM)Iymphohistiocytosis，HLH)、淋巴組織增生性疾?。馨土鲆匝磕[病等[3,4]。目前，XLP歸為免疫失調(diào)性疾病，已經(jīng)確定兩個致病基因，根據(jù)致病基因XLP2XLP11個發(fā)現(xiàn)的，由SH2D1AXq25-26(signalingIymphocyticactivationmolecule，SLAM)(SLAMassociatedprotein，SAP)XLP60%的XLP[5]XLP2是由編碼蛋白分子X連鎖凋亡抑制劑(X-Iinkedinhibitor-of-apoptosis，XIAP)2006XLP相關(guān)的分子缺陷[6]。XLP1XLP2有共同的臨床表現(xiàn)，但又各有特點。P1～3/100萬[719XLP20165XLP患兒的臨床特征和基因突變進行了分析，發(fā)現(xiàn)XLP患兒特點有重要意義[8]病預后不良，70%XLP1040歲。二、臨床特征XLPIXLP1[9]（1。FIM/HLH：FIMXLP1EB病毒60%XLP13歲(0.5～40歲1～290%，有報4歲（0.5～40歲。肝衰竭所導致的肝性腦病或中樞FIM的癥狀和體征與一般的傳90%FIMHLH（3個階段：最初是輕度的全血細胞減少和骨髓增生；2～3HLHXLP1中的發(fā)病機制尚不清楚，并且在部分XLP可能是唯一的表現(xiàn)[10]。30%XLP1病毒感染不是丙種球蛋白異常血癥主要的觸發(fā)因素，在EB的升高[11]。淋巴增生性疾病和淋巴瘤：其發(fā)病率與丙種球蛋白異常血癥類似，可并發(fā)有丙種球蛋白異常血癥和（或，淋巴瘤發(fā)病的中位年齡在EBV+EBV-5歲（2～19歲）8歲（3～33歲35%EBV的感染情況，EBV+6（2～32歲V-17（4～39歲XLP120075%90%BTEB病毒XLP1EBEB病毒感染不是XLP1患者發(fā)展成淋巴瘤的先決條件[10,11]。（（3皮膚和腦部等多個臟器；肺淋巴瘤樣肉芽腫病等（3。XLP2XLP2EBVHLH、脾大、低丙種球蛋白血癥及消化道表現(xiàn)，如結(jié)腸炎或炎癥性腸病等（2）[12,13]。三、診斷病史及臨床表現(xiàn)EBVEBV或其他病毒誘發(fā)的HLH、低丙種球蛋白血癥、淋巴組織增殖性疾病或淋巴瘤及①生長發(fā)育史：反復感染導致的生長發(fā)育遲滯是XLP體格檢查外，還應注意出血點、皮疹、淋巴結(jié)和肝脾大情況。實驗室檢查XLPiNKT細胞(invariantnaturalkillerTcells)XLP1XLP2，XLPliNKTXLP2iNKT細胞數(shù)目正?；蜉p度減少[14]。EBVEBV相關(guān)抗體陽性或DNA擴增陽性，部分患兒可出現(xiàn)CD4/CD8降低。HLHIL2rα升高及骨髓涂片可見嗜血細胞。SAPXIAPTNK細胞表SAPXIAPXLP的方法之一[15]。4．基因診斷XLP基因檢測：對于臨床表現(xiàn)典型且流式細胞術(shù)檢測SAPXIAP明顯SH2D1AXIAP基因檢測。panelXLP的患兒，可通過建立基因panel（包括上述2種基因及需要鑒別的基因）的方法，篩查相關(guān)基因。PID套餐，并可發(fā)現(xiàn)某些XLP突變類型。泛美免疫缺陷學組和歐洲免疫缺陷學會在1999年推薦的診斷標準如下[16]：①明確診斷標準：SH2D1AEB病毒感染、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細胞組織細胞疾病。①疑似診斷標準：急性EB病毒感染后男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病、EB病毒感染后也有過相似的診斷。①EB免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細胞組織細胞疾病。四、鑒別診斷普通可變型免疫缺陷病CVID)2BCVIDHLH的疾病HLHHLHXLP非常相似，流式細胞術(shù)或基因檢測方可資鑒別。Chediak-Higashi綜合征除了嚴重的免疫缺陷外，可表現(xiàn)為局部白化病，輕度出血傾向，該疾病由LYSTXLP大外泌小體，皮膚活檢可見黑素體，且為常染色體隱性遺傳。ITK缺陷XLPSAP/XIAP蛋白及基因檢測可鑒別。五、治療一般治療HLHHLH時，證實大劑量的免疫球蛋白、抗病毒藥物如阿昔洛韋、免疫抑制劑、αIFNγIFN效果并不理想。VP16XLPFIMEBVB細胞。XLP患者發(fā)生反復的感染，但是并不能預防其他臨床表型的發(fā)生。XLP的其他表型。造血干細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)XLP的方法，成功率接近80%[17]HSCT成功與否首先取決于HSCT時的年齡、移植前的感染情況及移植前是否發(fā)生患兒，男，311個月，浙江省義烏市人，因“3年余”就診。患42天患“肺炎”1個月起接種麻疹疫苗后患“中耳炎”1~2次，抗3歲時，出現(xiàn)反復咳嗽，伴間斷發(fā)熱，持續(xù)1個月，予抗感染治療后無好轉(zhuǎn)，擬“肺炎”收入院?；純合礕1P1,1歲后自行好轉(zhuǎn)。8個月時因“血小板減少”IVIG和“出血點歲后發(fā)作兩次“高熱驚厥”，治療后好轉(zhuǎn)；有“哮喘、過敏性鼻炎”病史；否認藥物過敏史；無外傷史，曾于3個月時行疝氣手術(shù)。父母體健，非近親結(jié)婚，否認傳染病史及傳染病26個月時因“EBV感染”死亡；患兒母親一姨表兄2歲時因敗血癥13歲時因腳部感染（見圖1頸部可捫及腫大淋巴結(jié)，1cm×2cm1205cm3cm2cm經(jīng)系統(tǒng)陰性。血常規(guī)：EBV-DNA1.95X105copies肝功能總蛋白(GLB):42.5g/L↑，總膽紅素(TBIL)：4.7μmmol/L，直接膽紅素(DBIL):4.1μmmol/L,ALT:25U/L,AST:96U/L↑，血尿素氮(BUN):7.16(LDH):1114U/L↑，肌酸激酶(CK)：81U/L，鈣：2.43mmol/L，磷：0.49mmol/L↓，甘油三酯(TG):0.24mmol/L0.61mmol/L。ILpg/mLILpg/mLIL-6：36.6pg/mL↑,humanIL-10:236.9pg/mL↑,humanTNF:3.6pg/mL,humanIFN-γ:3191.1pg/mL。g/Lg/LC3：0.98g/L，C4：0.21g/L，總免疫球蛋白E：44.9IU/mL。3+56.863+4+36.143+8+18.34、CD3CD4+與CD3+CD8+比值1.97,NK2.05%、CD1931.3%