藥品質(zhì)量標準的制訂培訓教材

第十五章藥品質(zhì)量標準的制訂第一節(jié)概述制訂藥品質(zhì)量標準的目的和意義藥品質(zhì)量標準的分類藥品質(zhì)量標制訂的基礎藥品質(zhì)量標準制訂與起草說明的原則藥品質(zhì)量標準制訂工作的長期性一、制訂藥品質(zhì)量標準的目的和意義藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關系到用藥者的健康與生命安危。為了加強對藥品質(zhì)量的控制及行政管理，必須有個統(tǒng)一的藥品質(zhì)量標準。制定并貫徹統(tǒng)一的質(zhì)量標準，將對我國的醫(yī)藥科學技術生產(chǎn)管理、經(jīng)濟效益和社會效益產(chǎn)生良好的影響與促進作用二、藥品質(zhì)量標準的分類1、國家藥品標準2、臨床研究用藥品質(zhì)量標準3、暫行或試行藥品標準4、企業(yè)標準三、藥品質(zhì)量標準制定的基礎

根據(jù)藥品管理法的規(guī)定，未經(jīng)SFDA批準的新藥不得投入生產(chǎn)，批準新藥的同時即頒布其質(zhì)量標準。通常，研究及制訂新藥質(zhì)量標準的基礎工作可以從以下幾個方面著手：

·文獻資料的查閱及整理

·有關研究資料的了解

四藥品質(zhì)量標準修訂與起草說明的原則（一）藥品質(zhì)量標準修定的原則

1.安全有效

藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，主要表現(xiàn)為安全（即毒副反應?。?、有效（即療效肯定）。藥物的毒副反應，一方面是由藥物本身造成的；另一方面可能是有引人的雜質(zhì)所造成的。因此，對那些毒性較大的雜質(zhì)應嚴格控制。

2.先進性

在制定藥品質(zhì)量標準的過程中，所采用的方法與技術，在我國國情允許的情況下，應盡可能采用較先進的方法與技術。如果研制的藥物國外已有標準，那么國內(nèi)的標準應盡可能達到或超過國外的標準。

3.針對性

要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項目。要充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項目及確定合理的限度。

4.規(guī)范性制定藥品質(zhì)量標準，尤其是新藥的質(zhì)量標準時，要按照SFDA制定的基本原則、基本要求和一般的研究規(guī)則進行。

綜上所述，對藥品質(zhì)量標準的制定或修訂，必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)”安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則，使標準能起到提高藥品質(zhì)量、保證擇優(yōu)發(fā)展和促進對外貿(mào)易的作用。

（二）起草說明的原則1.原料藥質(zhì)量標準的起草說明應包括下列內(nèi)容（1）概況：說明本品的臨床用途;

我國投產(chǎn)歷史，有關工藝改革及重大科研成績；國外要點收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。（2）生產(chǎn)工藝：用化學反應式表明合成的路線或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精致方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。（3）標準制定的意見和或理由：按標準內(nèi)容依次說明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗結果的統(tǒng)計）。對檢查、鑒別和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻）說明其原理，特別是操作中的注意事項應加以說明。（4）與國外藥典及原標準進行對比，并對本標準的水平進行評價。（5）列出起草單位和復核單位對本標準的意見（包括本標準中尚存在的問題，以及今后的改進意見）。（6）列出主要的參考文獻。2.新增制劑標準的起草說明還應包括（1）處方：列出附加劑的品名和用量，如國內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時，應盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進行比較。（2）制法：列出簡要的制備方法。（3）標準制定的意見和理由:除了與新增原料藥要求相同外，還應有對制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說明。上版藥典已收載品種的修訂說明

對修訂部分，根據(jù)下列情況分別說明：（1）對附錄方法有實質(zhì)性修改的項目（如崩解時限檢查法、栓劑、氣霧劑等），應說明照新附錄對產(chǎn)品進行考核的結果，并列出具體數(shù)據(jù)；（2）對原標準的檢驗方法進行過修改的項目，或新增的檢驗項目，要說明增修訂的理由、方法的來源，并寫出產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)，含量測定方法的修改要附有專題研究材料；對原標準限度的修改，要說明理由并列表說明當時產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)，以及與國外藥典相應項目的比較。對于不修訂部分，要寫出綜合材料說明不修訂的理由。4.其他起草說明中應闡明曾經(jīng)做過的有關實驗，包括不成熟的、尚未完善的或失敗的，暫未或不能收載于正文的檢定方法的理由，并提供相關的實驗資料，以便有關部門審查其實驗設計是否合理，已確定為主觀或客觀原因，從而判定是否需要做進一步的實驗。起草說明的書寫格式應按質(zhì)量標準項目依次予以說明，與其研究報告不同，不能以綜述性討論代替。五、藥品質(zhì)量標準制定工作的長期性一個藥品的質(zhì)量標準，隨著科學技術和生產(chǎn)水平的不斷發(fā)展與提高，也將相應地提高。如果原有的質(zhì)量標準不足以控制藥品質(zhì)量時，可以修訂某項指標、補充新的內(nèi)容、增刪某些項目，甚至可以改進一些檢驗技術。一個藥品的質(zhì)量標準僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變?？傊幤焚|(zhì)量標準的制定是一項長期的不斷完善的研究工作，它在新藥的研制和對老藥的再評價中均具有相當重要的意義。第二節(jié)節(jié)藥藥品品質(zhì)量量標準準的主主要內(nèi)內(nèi)容一、名名稱稱我國藥藥典委委員會會和《新藥審審批辦辦法》對新藥藥命名名原則則規(guī)定定：藥品的的名稱稱應明明確、、簡短短、科科學，，不用用代號號、政政治性性名詞詞、容容易混混同或或夸大大療效效的名名稱。。避免采采用可可能給給患者者以暗暗示的的有關關藥理理學、、治療療學或或病理理學的的藥品品名稱稱。如如：風風濕靈靈、抗抗癌靈靈如：：風濕濕靈、、抗癌癌靈外文名名（拉拉丁名名或英英文名名）應應盡量量采用用世界界衛(wèi)生生組織織編訂訂的國國際非非專利利名稱稱（INN）以便便國際際交流流。中文名名應盡盡量與與外文文名相相對應應，即即音對對應、、意對對應或或音意意對應應，一一般以以音對對應為為主。?；瘜W學名名應應根根據(jù)據(jù)科科學學出出版版社社1984年出出版版的的中中國國化化學學會會編編的的《化學學命命名名原原則則》，并并參參考考國國際際理理論論和和應應用用化化學學聯(lián)聯(lián)合合會會（（簡簡稱稱IUPAC）。。無機機化化學學藥藥品品，，如如化化學學名名常常用用且且較較簡簡單單，，應應采采用用化化學學名名；；如如化化學學名名不不常常用用，，可可采采用用通通俗俗名名。。如如碳碳酸酸氫氫鈉鈉，，不不用用““重重””字字。。有機機化化學學藥藥品品，，其其化化學學名名叫叫簡簡單單者者，，可可采采用用化化學學名名，，如如：：苯苯甲甲酸酸，，以以習習用用的的通通俗俗名名，，如如符符合合要要用用情情況況可可盡盡量量采采用用，，如如：：甘甘油油等等；；化化學學名名較較冗冗長長者者，，一一般般以以音音譯譯法法為為主主。。音譯譯如如：：Morphine嗎啡啡意譯譯如如：：chloroquinum氯喹喹天然然藥藥物物提提取取物物，，其其外外文文明明根根據(jù)據(jù)其其植植物物來來源源命命名名者者，，中中文文名名可可結結合合其其植植物物屬屬種種名名命命名名，，如如：：Artemisininum青蒿蒿素素鹽類類藥藥品品，，酸酸名名列列前前，，鹽鹽基基列列后后。。酯類類藥藥品品，，可可直直接接命命名名為為XX酯季銨銨類類藥藥品品，，一一般般將將氯氯、、溴溴置置于于銨銨前前如如：：苯苯扎扎溴溴銨銨放射射性性藥藥品品在在藥藥品品名名稱稱中中的的核核素素后后，，加加直直角角方方括括號號注注明明核核素素符符號號及及其其質(zhì)質(zhì)量量數(shù)數(shù)。。對沿沿用用已已久久的的藥藥名名，，一一般般不不輕輕易易變變動動，，如如必必須須變變動動，，應應將將原原有有名名作作為為副副名名過過渡渡，，以以免免造造成成混混亂亂。。藥品可有有專用的的商品名名。藥名中的的集團關關系，盡盡可能采采用通用用的詞干干加以體體現(xiàn)二、性狀狀（一）外外觀與臭臭味外觀是對對藥品的的色澤和外表的感官規(guī)規(guī)定。由由于要點點對本項項目沒有有有嚴格格判斷標標準，因因此禁用用文字對對正常的的外觀性性狀做一一般性的的描述。。嗅味嗅嗅應是是指藥物物本身固有有的味道，，如出現(xiàn)現(xiàn)不應有有的異臭臭，就說說明其質(zhì)質(zhì)量存在在問題（二）理理化常數(shù)數(shù)理化常數(shù)數(shù)是指溶溶解度、、熔點、、餾程、、相對密密度、凝凝點、比比旋度、、折光率率、黏度度和吸收收系數(shù)等等。應用用精制品品測出，，而不是是臨床藥藥品來測測定。（1）熔點定義：ChP(2000)規(guī)定：熔熔點系指指一種物物質(zhì)由固固體熔化化成液體體的溫度度，熔融融同時分分解的溫溫度，或或在熔化化時自初初熔至全全熔的一一段溫度度。（2）比旋度比旋度具具有有光學異異構體的的藥物有有相同的的物理性性質(zhì)和化化學性質(zhì)質(zhì)，但它它們的旋旋光性能能是不同同的，一一般分為為左旋體、、右旋體體和消旋旋體，在有些些藥物中中，兩種種光學異異構體的的藥理作作用相同同，如氯氯喹、可可待因，，但有很很多藥物物的生物物活性并并不同，，如奎寧寧左旋體體治療瘧瘧疾，奎奎尼丁右右旋體治治療心律律不齊。。(3)溶解度溶溶解解度的藥藥品的一一種物理理性質(zhì)。。個藥品品項下選選用的部部分溶劑劑及其在在該溶劑劑中的溶溶解性能能，可提提供凈值值過制備備溶液時時參考，，遇到又又對在特特定溶劑劑中的溶溶劑性能能續(xù)作質(zhì)質(zhì)量控制制是，應應在該藥藥品檢查查項下另另作具體體規(guī)定。。（4）折光率率對于液體體藥品，，特別是是植物油油，是一一種具有有定性、、純度檢檢查作用用的物理理常數(shù)。。（5）吸收系數(shù)數(shù)吸光物質(zhì)質(zhì)在單位位濃度、、單位液液層厚度度時的吸吸收度摩爾吸收收系數(shù)(a):溶液濃度度1mol/l液層厚度度1cm百分吸收收系數(shù)(E):溶液濃度度1%(g/ml)液層厚度度1cm1%1cm（6）餾程（（液體藥藥品）在標準壓壓力下，，由第5滴→剩3～4ml溫度范圍圍純度高的的藥品餾餾程短純度低的的藥品餾餾程長（7）凝點液體凝結結為固體體時，在在短時間間內(nèi)停留留不變的的最高溫溫度（8）相對密密度20℃液體藥物物密度/水密度三、鑒別別1、常用的的鑒別方方法的特特點化學法操操作簡便便、快速速、實驗驗成本低低，應用用廣，但但專屬性性比儀器器分析法法差。紅紅外光譜譜具有特特征性強強、操作作簡便、、實驗成成本低等等優(yōu)點。。在鑒別別實驗中中，TLC法是色色譜法法中應應用最最廣的的一種種方法法。2、鑒別別法選選用的的基本本原則則①方法要要有一一定的的專屬屬性、、靈敏敏性、、且便便于推推廣②化學法法與儀儀器法法相結結合③盡可能能采用用藥典典中收收載的的方法法示例見見《藥物分分析》第六版版P453四檢檢查查《中國藥藥典》（2005年版））凡例例中規(guī)規(guī)定：：“檢檢查項項下包包括安全性性、有效性性、均一性性和純度要求四四個方方面””。（一））雜質(zhì)質(zhì)檢查查的內(nèi)內(nèi)容1、一般雜雜質(zhì)：是指在在自然然界中中分布布較廣廣泛，，在多多種藥藥物的的生產(chǎn)產(chǎn)和貯貯藏過過程中中容易易引入入的雜雜質(zhì)。。如：酸、堿堿、水水分分、氯氯化物物、硫硫酸鹽鹽、重重金屬屬、砷砷鹽等。2、特殊雜雜質(zhì)；是指在在個別別藥物物的生生產(chǎn)和和貯藏藏過程程中容容易引引入的的雜質(zhì)質(zhì)。如：阿阿斯匹匹林中中的游游離水水楊酸酸，腎腎上腺腺素中中的腎腎上腺腺酮。（二））雜質(zhì)質(zhì)檢查查方法法的基基本要要求對雜質(zhì)質(zhì)檢查查的基基本要要求是是：要要研究究方法法的基基本原原理、、專屬屬性、、靈敏敏性、、試驗驗條件件的最最佳化化。（三））確定定雜質(zhì)質(zhì)檢查查及限限量的的基本本原則則1、針針對性性2、合合理性性五含含量測測定含量測測定通通常是是指對對藥品品中有效成成分的含量量測定定。藥藥品的的含量量是評評價藥藥品質(zhì)質(zhì)量、、保證證藥品品療效效的重重要手手段。。含量量測定定必須須在鑒鑒別無無誤、、雜質(zhì)質(zhì)檢查查合格格的基基礎上上進行行。（一））含量量測定定常用用的法法定方方法及及其特特點1、容量量分析析方法法簡便、、快速速、較較準確確、儀儀器設設備易易得、、在藥藥品檢檢驗中中具有有很大大的使使用價價值專屬性性不高高，適適于高高、中中含量量的測測定2、重量量分析析法它是根根據(jù)生生成物物的重重量來來確定定被測測物質(zhì)質(zhì)組分分含量量的方方法。。在重重量分分析中中一般般是先先使被被測組組分從從試樣樣中分分離出出來，，轉(zhuǎn)化化為一一定的的稱量量形式式,然后用用稱量量的方方法測測定該該成分分的含含量。。準確度度高，，精密密度好好。操作繁繁瑣，，需時時較長長，樣樣品重重量較較多3、分光光光度度法（1）紫外外分光光光度度法準確度高，，精密度較較好，操作作簡便，快快速（2）熒光分析析法專屬性高于于紫外（3）原子吸收收分光光度度法專屬性，靈靈敏度均較較高4、色譜法（1）氣相色譜譜法（GC）(2)高效液相色色譜法(HPLC)(3)薄層色譜法法(TLC)5、其他方法法（1）抗生素微微生物鑒定定方法（2）酶分析法法（3）放射性藥藥品鑒定法法（4）氮測定法法（5）旋光度測測定法（6）電泳法（二）選擇擇含量測定定方法的基本原則1、原料藥（（西藥）的的含量測定定應首選容容量分析法法2、制劑的含含量測定應應首選色譜譜法3、對于酶類類藥品應首首選酶分析析法4、在上述方方法均不適適合時，可可考慮使用用計算分光光光度法5、對于新藥藥的研制，，其含量測測定應選用用原理不同同的兩種方方法進行對對照性測定定。（三）含量量測定方法法的驗證1、對實驗室室等內(nèi)容的的要求2、分析方法法的驗證（1）容量分析法法的驗證：1）精密度：：RSD一般不大于于0.2%。2）準確度：：以回收率率表示?；鼗厥章试?9.7%~100.3%之間。（n=5）(2)UV法的驗證：1）精密度：：RSD一般不大于于0.2%。2）測定制劑劑需考察輔輔料干擾，，回收率一一般在98%~102%之間3）線性關系系：吸光度度A一般在0.2~0.7,濃度點n=5。用濃度C對A作線性回精精密度歸處處理，得一一直線，r應達到0.9999（n=5）4)靈敏度：以以本法實際際的最低檢檢測濃度表表示。（3）HPLC法的驗證：1）RSD<2%。2)準確度：回回收率在98%~102%。3）線性范圍圍：濃度C對峰高h或峰面積A或被側(cè)物的的響應值之之比進行回回歸處理，，建立回歸歸方程，r應大于0.999。4）專屬性：：如輔料有有關物質(zhì)或或降解產(chǎn)物物對主藥的的色譜峰有有干擾，應應排除。5）靈敏度：：以S/N=3時最低檢測測濃度或最最小檢出量量表示。（四）含量量限度的確確定1、根據(jù)不同同的劑型2、根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)的實際水水平3、根據(jù)主要要含量的多多少總之，藥品品含量限度度應根據(jù)具具體情況而而定。標準準太高，生生產(chǎn)上難以以達到；藥藥品質(zhì)量標標準太低，，藥品質(zhì)量量無法保證證。應本著著既能保證證藥品質(zhì)量量，又能實實現(xiàn)大生產(chǎn)產(chǎn)的原則而而合理地確確定