生物醫(yī)用高分子知識(shí)點(diǎn)總結(jié)

載體材料要求（1）一定機(jī)械強(qiáng)度，加工性能（2）生物相容性與生物降解性（3）根據(jù)使用要求，其它一些特殊性能，例如pH響應(yīng)性、靶向性等載體材料分類根據(jù)材料的來(lái)源：天然與合成高分子材料根據(jù)材料的降解性能：降解與非生物降解高分子材料根據(jù)材料在水中的溶解性：疏水與水溶性高分子材料根據(jù)材料對(duì)外界信號(hào)響應(yīng)性：刺激響應(yīng)與惰性材料根據(jù)材料化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（以疏水性生物降解材料為例）（1）聚酯：PLGA、PCL、聚碳酸酯等（2）聚酸酐（3）聚氨基酸（4）聚膦腈（5）聚磷酸脂典型非生物降解疏水性高分子：聚氨酯典型疏水性生物降解材料－1.聚酯聚(丙交酯-材料，這主要?dú)wco-乙交酯)(PLGA)是一類應(yīng)用最早、最為廣泛的合成疏水性生物生物降解聚酯的合成開(kāi)環(huán)聚合（以聚乳酸PLA的合成為例）分子量可從幾千到幾百萬(wàn)廣泛可調(diào)采用手性單體聚合可得到旋光性聚合物，具有很高的機(jī)械強(qiáng)度，可作為骨替代材料其它生物降解聚酯如聚已內(nèi)酯、聚(三甲基碳酸酯)等均采用類似的合成路線縮合聚合：合成可生物降解塑料的方法，但目前還僅能得到低分子量的產(chǎn)物生物降解聚酯研究進(jìn)展：

PEG-b-PLA合成PEG-b-PLA的性質(zhì)：溫敏性避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬持續(xù)釋放藥物典型疏水性生物降解材料－2.聚酸酐類開(kāi)環(huán)聚合僅適用于環(huán)己二酸酐的聚合，其它環(huán)狀酸酐例如琥珀酸酐、戊二酸酐由于環(huán)較穩(wěn)定，還不能通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合得到聚酸酐。所得聚已二酸酐分子量較低，一般在5,000以下。熔融縮聚

1.除熱不穩(wěn)定、易成環(huán)二酸單體外，其它所有二酸

均可通過(guò)這種方法聚合

2.聚酸酐分子量與二酸結(jié)構(gòu)以及聚合條件有關(guān)，單

體柔性越大、真空度越高，聚合物分子量越大脫三甲基氯硅烷法溶液縮聚

1.適用于熱不穩(wěn)定二酸單體

2.聚酸酐分子量在幾千左右微波聚合合成聚酸酐優(yōu)點(diǎn)1）無(wú)需真空2）反應(yīng)時(shí)間短3）預(yù)聚－縮合一步完成聚(酰亞胺-酸酐)提高常規(guī)聚酸酐力學(xué)強(qiáng)度，有可能用作骨替代材料主鏈型高分子前體藥物：水楊酸光交聯(lián)聚酸酐單體與預(yù)聚物觀察不到熒光主鏈中僅當(dāng)亞甲基數(shù)為2的聚酸酐可發(fā)熒光苯環(huán)上取代基團(tuán)對(duì)熒光激發(fā)與發(fā)射波長(zhǎng)有影響熒光強(qiáng)度基本隨聚合物分子量增大線性增強(qiáng)與其它二酸單體共聚，熒光波長(zhǎng)會(huì)發(fā)生偏移，其中脂肪族二酸發(fā)生藍(lán)移，而芳香二酸發(fā)生紅移共聚物序列結(jié)構(gòu)對(duì)熒光性質(zhì)影響不大疏水性生物降解高分子材料的兩種降解方式：本體降解表面降解降解方式的決定因素聚合物基質(zhì)的水化速度（Vhydro)與聚合物分子鏈的降解速度（Vdeg）聚合物酸催化與酸抑制機(jī)理聚酯與聚酸酐的比較典型水溶性聚合物－兩種藥物控釋方式高分子前體藥物：藥物通過(guò)水不穩(wěn)定共價(jià)鍵連接到水溶性聚合物側(cè)基或疏水性生物降解高分子的主鏈上，通過(guò)共價(jià)鍵的降解釋放出藥物藥物通過(guò)物理混合作用，包埋在水凝膠中，通過(guò)聚合物降解、溶脹作用釋放出藥物。聚氨基酸類

水溶性生物降解高分子聚氨基酸類合成方法NCA法開(kāi)環(huán)聚合：合成聚氨基酸的普適方法熔融縮聚：合成聚天冬氨酸及其衍生物聚蘋果酸天然生物大分子蛋白質(zhì)類:明膠、膠原等多糖類:纖維素、殼聚糖、海藻酸、右旋糖酐、透明質(zhì)酸等化學(xué)交聯(lián)離子交聯(lián)立體復(fù)合物包合物交聯(lián)蛋白質(zhì)相互作用交聯(lián)疏水－親水共聚物:結(jié)合兩者優(yōu)點(diǎn)PLA-b-PEG多糖/聚酯接枝共聚物各種刺激響應(yīng)高分子材料溫度敏感pH響應(yīng)光響應(yīng)磁響應(yīng)溫度敏感疏水相互作用：溫度升高，疏水相互作用加強(qiáng)2.氫鍵相互作用：溫度升高，氫鍵受到破壞PAA/Poly(acrylamide)pH與電場(chǎng)響應(yīng)光響應(yīng)概念：根據(jù)機(jī)體需要，通過(guò)把藥物包埋或共價(jià)鍵合到高分子載體上，控制其釋放速度或地點(diǎn)。研究對(duì)象：載體材料藥物制劑形式釋放控制（平緩釋放、脈沖釋放以及釋放地點(diǎn)的控制）釋放機(jī)理注射劑藥物/水溶性高分子共軛體在體液環(huán)境中藥物通過(guò)與水溶性高分子之間連接鍵的水解而釋放高分子膠束藥物或者通過(guò)共價(jià)鍵合到膠束內(nèi)核疏水性鏈段側(cè)基上，或者通過(guò)疏水相互作用/靜電相互作用復(fù)合在高分子膠束內(nèi)部可注射凝膠藥物與聚合物溶液直接注射入皮下或肌肉組織中，聚合物因接觸到人體體液或體溫環(huán)境而凝膠化高分子膠束1984年，Rinsdorf首次提出將高分子膠束應(yīng)用于藥物控制釋放Kataoka與Kabanov提出復(fù)合物膠束的概念拓寬了高分子膠束的應(yīng)用范圍疏水性小分子藥物：

聚天東氨酸芐酯-b-聚乙二醇

(PBASP-b-PEG）高分子膠束的特殊應(yīng)用腦部給藥：pluronic膠束能通過(guò)血腦屏障，從而增加靜脈給藥時(shí)腦內(nèi)藥物濃度超聲波響應(yīng)釋藥:用于化療藥物腫瘤部位局部給藥降低腫瘤組織對(duì)化療藥物的抗藥性可注射凝膠控釋微球概念：粒徑在100nm~1mm的球形粒子，藥物可以包埋在微球內(nèi)部或吸附在其表面，載體材料可以是交聯(lián)的水溶性聚合物或者疏水性生物降解材料。微球結(jié)構(gòu)：基質(zhì)型膠囊型控釋微球制備方法乳液聚合懸浮聚合/分散聚合/界面聚合凝聚-相分離法乳液－溶劑揮發(fā)法O/W乳液－溶劑揮發(fā)法W/O/W乳液－溶劑揮發(fā)法聚電解質(zhì)復(fù)合物層層自組裝法聚電解質(zhì)復(fù)合物層層自組裝法控釋微球的特殊應(yīng)用化學(xué)栓塞作用粘膜給藥被動(dòng)靶向制劑免疫佐劑腦部給藥化學(xué)栓塞作用:使用特定粒徑的微球?qū)⒉≡钪車茏枞袛嗥錉I(yíng)養(yǎng)供應(yīng)；同時(shí)包埋于微球中的藥物可以在病灶局部緩慢釋放出來(lái)，從而實(shí)現(xiàn)栓塞與藥物治療的雙重作用。粘膜給藥：生物粘附高分子微球例如聚酸酐微球?qū)ξ改c道、鼻腔等表面的粘膜組織有很強(qiáng)的粘附作用，同時(shí)還可直接經(jīng)粘膜組織吸收進(jìn)入體循環(huán)，從而增加藥物特別是一些大分子藥物如蛋白質(zhì)、基因等的生物利用度。免疫佐劑：PLGA微球可以增加一些蛋白抗原的免疫反應(yīng)，從而有希望代替目前常用的免疫佐劑如福氏佐劑在免疫接種方面得到應(yīng)用；抗原的釋放行為以及微球的粒徑均影響其免疫反應(yīng)。腦部給藥：部分表面改性的聚合物微球靜脈給藥后可以通過(guò)血腦屏障，從而增加藥物在腦中濃度，提高其療效。藥物釋放的控制載體材料的種類以及制劑結(jié)構(gòu)等均影響藥物的釋放行為，因此實(shí)現(xiàn)特定藥物的釋放動(dòng)力學(xué)或定位釋放可通過(guò)材料化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)與制劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。藥物釋放動(dòng)力學(xué)的控制理想的藥物釋放動(dòng)力學(xué)脈沖釋放智能脈沖釋放程序脈沖釋放平穩(wěn)釋放智能式脈沖釋放系統(tǒng)光、磁、超聲波響應(yīng)溫度響應(yīng)pH、電場(chǎng)響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)響應(yīng)：葡萄糖、特定抗體或抗原pH響應(yīng)性釋藥系統(tǒng)pH響應(yīng)性藥物控釋載體的研究源于上世紀(jì)80年代初期。其主要應(yīng)用有：在發(fā)炎、感染、惡性腫瘤等組織的周圍，pH呈酸性（6.0左右），pH響應(yīng)性控釋載體可使藥物有選擇地在病灶部位釋放?？诜o藥：由于胃和腸道的pH值分別呈酸性和中性，利用pH響應(yīng)性控釋載體可使藥物在胃中不釋放而在腸道釋放程序脈沖釋藥系統(tǒng)微芯片型程序式脈沖釋放系統(tǒng)平穩(wěn)釋放在微球制備過(guò)程中，多肽蛋白質(zhì)藥物富集于微球表面，導(dǎo)致嚴(yán)重的暴釋。通過(guò)加入各種添加劑，使多肽蛋白質(zhì)均勻分布于微球內(nèi)部，從而抑制其暴釋藥物釋放地點(diǎn)的控制主動(dòng)靶向肝組織靶向結(jié)腸靶向被動(dòng)靶向局部給藥皮透粘膜給藥被動(dòng)靶向微球、納米微粒以及脂質(zhì)體等：利用其尺寸及表面等物理化學(xué)性質(zhì)實(shí)現(xiàn)對(duì)特定組織的選擇性分布磁性微球：利用外加磁場(chǎng)將磁性微球?qū)氲讲≡罱M織附近高分子膠束：利用超聲波對(duì)膠束的特殊作用，使藥物富集于腫瘤組織部位局部給藥腦部給藥：聚酸酐/卡氮芥圓片用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤粘膜給藥：腸粘膜、鼻腔皮透肝組織靶向肝組織主動(dòng)靶向膽酸口服肝靶向半乳糖肝靶向甘露糖肝靶向結(jié)腸主動(dòng)靶向單糖-受體多點(diǎn)作用pH敏感型偶氮交聯(lián)水凝膠PLGA的結(jié)構(gòu)、合成方法聚（丙交酯-co-乙交酯）開(kāi)環(huán)聚合（以聚乳酸PLA的合成為例）分子量可從幾千到幾百萬(wàn)廣泛可調(diào)采用手性單體聚合可得到旋光性聚合物，具有很高的機(jī)械強(qiáng)度，可作為骨替代材料其它生物降解聚酯如聚已內(nèi)酯、聚(三甲基碳酸酯)等均采用類似的合成路線PEG-b-PLA的合成方法與性質(zhì)，并理解其結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系溫敏性：在低溫下，PEG-b-PLA/水體系為可流動(dòng)的溶液；當(dāng)溫度高于一定數(shù)值時(shí)，通過(guò)PLA疏水鏈段的疏水相互作用，體系變?yōu)樗z。臨界溫度與嵌段共聚物組成有關(guān)，PLA鏈段含量越高，臨界溫度越低?？捎糜谒幬锏脑话褚约翱勺⑸湫退幬锟蒯岓w系。熔融縮聚合成聚酸酐，為什么不直接用二酸脫水聚合，而使用二酸與乙酸的混合酸酐脫除乙酸酐制備？二酸直接脫水困難，脫乙酸酐相對(duì)活性較高；且形成的酸酐極性變小，降低熔融溫度。P(SA:CPP)的化學(xué)結(jié)構(gòu)了解常用聚酸酐性能特點(diǎn)，并理解其結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系為什么PLGA為本體降解方式，而聚酸酐為表面降解？因?yàn)镻LGA的水化速度大于其降解速度，基質(zhì)內(nèi)外聚合物分子基本同時(shí)開(kāi)始降解；降解出來(lái)的酸加速了降解效應(yīng)。而聚酸酐的水化速度小于降解速度，基質(zhì)外聚合物分子首先發(fā)生降解，且降解的酸抑制了降解效應(yīng)。水溶性聚合物如何用于藥物控制釋放？高分子前體藥物：藥物通過(guò)水不穩(wěn)定共價(jià)鍵連接到水溶性聚合物側(cè)基或疏水性生物降解高分子的主鏈上，通過(guò)共價(jià)鍵的降解釋放出藥物水凝膠：藥物通過(guò)物理混合作用，包埋在水凝膠中，通過(guò)聚合物降解、溶脹作用釋放出藥物。水凝膠的制備方法化學(xué)交聯(lián)光交聯(lián)離子交聯(lián)立體復(fù)合物交聯(lián)包合物交聯(lián)蛋白質(zhì)相互作用交聯(lián)簡(jiǎn)述幾種溫敏材料的溫敏原理？疏水相互作用：溫度升高，疏水相互作用加強(qiáng)氫鍵相互作用：溫度升高，氫鍵受到破壞簡(jiǎn)述高分子微球的制備方法及其應(yīng)用？概念：粒徑在100nm~1mm的球形粒子，藥物可以包埋在微球內(nèi)部或吸附在其表面，載體材料可以是交聯(lián)的水溶性聚合物或者疏水性生物降解材料。微球結(jié)構(gòu)：基質(zhì)型膠囊型乳液聚合懸浮聚合/分散聚合/界面聚合凝聚-相分離法乳液－溶劑揮發(fā)法O/W乳液－溶劑揮發(fā)法W/O/W乳液－溶劑揮發(fā)法聚電解質(zhì)復(fù)合物層層自組裝法 應(yīng)用：化學(xué)栓塞作用粘膜給藥被動(dòng)靶向制劑免疫佐劑腦部給藥簡(jiǎn)述幾種葡萄糖響應(yīng)的胰島素智能釋藥系統(tǒng)的原理并畫出示意圖？1利用伴刀豆球蛋白對(duì)葡萄糖與糖基化胰島素的競(jìng)爭(zhēng)吸附作用2利用葡萄糖經(jīng)其氧化酶作用后產(chǎn)生葡萄