百年膽固醇學說培訓課件

百年膽固醇學說百年膽固醇學說1心血管疾病百年變化

干預(yù)膽固醇是使發(fā)達國家冠心病死亡率降低的

關(guān)鍵措施心血管疾病百年變化2美國心血管疾病百年變化美國心血管疾病百年變化3冠心病死亡率顯著下降1980-200051%49%/100,000NEnglJMed2007June7;356:2388冠心病死亡率顯著下降1980-200051%49%/1004NEnglJMed2007June7;356:2388Riskfactorreduction44%11%10%2ndpreventionpostAMIorPCI(includingstatins)InitialTxforAMIandUA9%7%4.9%3.7%TxofHFTxofHTStatin

primarypreventionCABGforchronicanginaPCIforchronicangina(1.3%)治療領(lǐng)域中PCI= 2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%PhysicalA. 5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危險因素+治療降膽固醇=24.2%他汀=8.5%降膽固醇=32.7%NEnglJMed2007June7;356:252010年ESC報告

瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻巨大危險因素控制不佳

糖尿病+5%

肥胖+2%危險因素控制

膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級預(yù)防-9%

心力衰竭-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%2002年與1986年預(yù)期相比,CHD死亡人數(shù)減少13,180人2010年ESC報告

瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻巨6百年探索明確冠心病是一多因素(危險因素)所致疾病膽固醇是冠心病發(fā)生的最重要的致病性危險因素百年探索明確冠心病是一多因素(危險因素)所致疾病7時間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“動脈粥樣硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂飲食和實驗性動脈粥樣硬化的關(guān)系1910AdolfWindaus提出動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出膽固醇能獨立導致動脈粥樣硬化病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423早期動脈粥樣硬化認識大事記時間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“8現(xiàn)代分子生物學與遺傳基因研究動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H）,純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性載脂蛋白B缺陷癥），臨床后果同F(xiàn)H。（3）LDL受體水解酶(PCSK9)基因突變，膽固醇低，無冠心病?，F(xiàn)代分子生物學與遺傳基因研究9Lancet2012：5歲男孩AMILancet2012：5歲男孩AMI10遺傳學研究再次證明:

膽固醇是冠心病風險的關(guān)鍵因素研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個與降低LDL-C相關(guān)的DNA序列的九個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點：CHD，心血管死亡，MI，冠狀動脈血運重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關(guān)的SNPs）或單序列變化冠心病事件結(jié)局遺傳學研究再次證明:

膽固醇是冠心病風險的關(guān)鍵因素研究方法：11LDL-C降低幅度與冠心病風險減少線性相關(guān)研究結(jié)果：所有九個單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少50%-60％的冠心病風險

LDL-C降低幅度與冠心病風險減少線性相關(guān)研究結(jié)果：所有九個12世紀流行病學資料支持人群冠心病發(fā)病率與血膽固醇水平正相關(guān)世紀流行病學資料支持人群冠心病發(fā)病率與血膽固醇水平正相關(guān)13GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預(yù)試驗

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%GottoAMJr,etal.Circulatio14用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病死亡率變化增加1608例死亡

危險因素的增加

膽固醇77%

糖尿病19%BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%二級預(yù)防 20%心力衰竭 10%心絞痛:CABG&PTCA2%降壓治療 24%20001984治療改善減少642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病15膽固醇是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件AS的始動環(huán)節(jié)：富含膽固醇的LDL進入血管壁內(nèi)膽固醇是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件AS的始動環(huán)節(jié)：16AS發(fā)生兩必備因素：LDL和單核/巨噬細胞（Nature2008）AS發(fā)生兩必備因素：LDL和單核/巨噬細胞17動脈粥樣硬化發(fā)生機制：2008動脈粥樣硬化發(fā)生機制：200818臨床試驗早期30年(1960-1990)凡能降低膽固醇的措施，均可減少冠心病事件風險臨床試驗早期30年(1960-1990)凡能降低膽固醇的措施19方法：單獨飲食控制、藥物治療或其他亦可聯(lián)合應(yīng)用。方式：單一危險因素（如降TC）或多危險因素干預(yù)（如同時降壓、戒煙與降TC等）。目的：冠心病一級預(yù)防；冠心病二級預(yù)防。60年代起開展許多臨床試驗旨在通過降膽固醇防治冠心病60年代起開展許多臨床試驗20早期二級預(yù)防試驗（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸旁路術(shù)

N=838,P<0.001%

*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).早期二級預(yù)防試驗（1960－1990）LevineGNe21早期一級預(yù)防試驗：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02早期一級預(yù)防試驗：1960－1990-9-47-9-20-122降低膽固醇可減少冠心病事件但增加非心血管疾病（自殺、車禍、癌癥等）的死亡率。早期降脂臨床試驗結(jié)果：早期降脂臨床試驗結(jié)果：23他汀類降脂藥物創(chuàng)奇跡他?。簭娦Ы的懝檀妓幬锼☆惤抵幬飫?chuàng)奇跡他?。簭娦Ы的懝檀妓幬?4針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實了更積極的他汀治療能進一步獲益證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀，20年不懈探索

奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位2006SPARCL2008JUPITER膽固醇不高且無冠心病者臨床獲益針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛早期研究與安慰劑相25減少主要冠狀動脈事件減少冠心病死亡率減少PCI/CABG)需求減少中風減少總死亡率大量臨床證據(jù)表明：他汀獲益顯著減少主要冠狀動脈事件大量臨床證據(jù)表明：他汀獲益顯著26百年膽固醇學說培訓課件27影響他汀降脂獲益關(guān)鍵因素治療后與基線比，LDL-C降低的幅度若有對照組(無論是安慰劑或是陽性對照)，兩組間的LDL-C差值大小影響他汀降脂獲益關(guān)鍵因素治療后與基線比，LDL-C降低的幅度28他汀減少冠心病與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風險降低：主要血管事件風險降低20%

主要冠狀動脈事件風險降低23%他汀減少冠心病與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用C29膽固醇治療試驗合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠狀動脈事件風險減少。（Baigentetal.2005）膽固醇治療試驗合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠狀動脈事30LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級預(yù)防一級預(yù)防

mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C31

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)試驗時間0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項臨床試驗（治322007年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長期堅持，如有可能，終身服用2007年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長期堅33美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：”他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物?！耙驗樗∈悄壳敖档蚅DL-C最有效的一類藥物。美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：34還原他汀類藥物的本質(zhì)只有降低膽固醇，臨床才能獲益還原他汀類藥物的本質(zhì)只有降低膽固醇，35他汀降脂外效益：美麗的傳說他汀心血管保護作用的關(guān)鍵在于該藥能夠有效降低膽固醇，而非多效性所致。至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護內(nèi)皮等），無確切臨床證據(jù)。他汀降脂外效益：美麗的傳說他汀心血管保護作用的關(guān)鍵在于該藥能36膽固醇管理不同觀點膽固醇管理不同觀點372013

IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦

2013年7月25日，國際動脈粥樣硬化學會（IAS）首次頒布了《IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦》。2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。2013IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦201338IAS觀點：降脂藥物與ASCVD風險他汀是強效降LDL-C的藥物。他汀能夠阻斷肝臟中膽固醇的合成途徑，提高LDL受體的活性，后者在攝取血液中的LDL中起作用。他汀能夠使血液中LDL-C水平下降25-50%。他汀降低ASCVD風險達25-40%。他汀已成為ASCVD一級及二級預(yù)防的一線藥物。

IAS觀點：降脂藥物與ASCVD風險他汀是強效降LDL-C的392013ACC/AHA新指南：美國心臟病學學會（ACC）和由美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults降低血膽固醇減少成人動脈粥樣硬化性心血管病風險指南2013ACC/AHA新指南：美國心臟病學學會（ACC）和由40他汀獲益4類人群41確定高強度和中強度他汀治療的4類獲益人群臨床確診為ASCVD*原發(fā)性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L)40-75歲糖尿病，且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)無ASCVD、無糖尿病，但10年心血管疾病風險估算值≥7.5%,年齡40-75歲的患者,且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)他汀獲益4類人群41確定高強度和中強度他汀治療的4類獲益人群41他汀的強度具體他汀及其劑量能降低LDL-C幅度是來源于膽固醇治療試驗(CTT)薈萃分析中減少ASCVD風險的資料的計算而得。高強度他汀=LDL降低≥50%；中強度他汀=LDL-C降低30%~<50%；低強度他汀=LDL-C降低<30%他汀的強度具體他汀及其劑量能降低LDL-C幅度是來源于膽固醇42強調(diào)膽固醇致ASCVD作用認定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風險。強調(diào)膽固醇致ASCVD作用認定LDL-C在冠心病和ASCVD43ASCVD:讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病ASCVD['?skvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseRaisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定義臨床確診的ASCVD為：急性冠狀動脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動脈疾病或血管重建術(shù)（新增）--韋氏醫(yī)學網(wǎng)絡(luò)辭典對ASCVD全新的注音ASCVD:讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病ASCVD['?44“強化”降脂的認識，從“劑量”強化到“目標”強化 臨床實踐中應(yīng)明確：強化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標的強化強化降脂=目標強化強化降脂≠大劑量他汀“強化”降脂的認識，從“劑量”強化到“目標”強化 臨床實踐中45他汀降膽固醇作用機制他汀降膽固醇作用機制46他汀“6原則”的存在

決定難以通過提高劑量達到強化降脂KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060進一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量降低6%降低6%他汀“6原則”的存在

決定難以通過提高劑量達到強化降脂Kno47他汀增倍“6原則”的可能機制腸道膽固醇吸收增加PCSK9活性上調(diào)HMG-CoA還原酶耐受藥物分解代謝增快他汀增倍“6原則”的可能機制腸道膽固醇吸收增加48他汀降脂療效個體反應(yīng)差別大膽固醇吸收為主，或合成為主個體。種族和個體基因多態(tài)性影響療效和耐受性。多種藥物聯(lián)用影響他汀的療效和不良反應(yīng)。臨床上要根據(jù)患者的具體情況調(diào)整他汀的劑量：低劑量開始，依達標情況調(diào)整劑量。他汀降脂療效個體反應(yīng)差別大膽固醇吸收為主，或合成為主個體。49從非他汀研究探尋獲益根源POSCH手術(shù)降低LDL-CPCSK9抑制劑新型降膽固醇藥物依折麥布膽固醇吸收抑制劑從非他汀研究探尋獲益根源POSCHPCSK9抑制劑依折麥布50POSCH研究：外科手術(shù)降低膽固醇POSCH研究旨在評估手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率首次心肌梗死后生存的患者(N=838)

30-64歲隨機入組前6-60個月首次心肌梗死(經(jīng)心電描記和酶變化證實心肌梗死)后生存LDL-C至少3.62mmol/l(140mg/dl)部分回腸旁路術(shù)(n=421)僅接受生活方式干預(yù)(n=417)主要終點:全因死亡平均隨訪9.7年R次要終點:病因特異性死亡、UA發(fā)作及其他動脈粥樣硬化事件BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.POSCH研究：外科手術(shù)降低膽固醇POSCH研究旨在評估手術(shù)51POSCH研究:手術(shù)組較對照組顯著

降低LDL-C37.7%POSCH研究:一項隨機、對照研究,入組了838例首次心肌梗死后生存的患者,隨機分組,對照組417例患者僅接受生活方式干預(yù),手術(shù)組421例患者接受部分回腸旁路以降低血脂,平均隨訪9.7年,評估手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率.主要終點:全因死亡率.每次隨訪,組間差異均具顯著性,P<0.0001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.LIPIDBaseLine1Year5Years7Years10YearsTotalcholesterol(mmol/liter)Control6.48±0.91(417)6.37±1.00(402)6.14±0.89(348)5.87±0.90(211)6.23±1.13(107)Surgery6.50±0.96(421)4.64±0.90(409)4.71±0.91(386)4.71±0.90(235)5.07±1.24(123)LDLcholesterol(mmol/liter)Control4.62±0.95(417)4.52±1.05(401)4.30±0.89(348)4.12±0.87(211)4.32±1.07(107)Surgery4.62±0.96(421)2.67±0.76(409)2.68±0.78(386)2.74±0.81(235)2.84±0.83(122)HDLcholesterol(mmol/liter)Control1.05±0.25(417)1.04±0.25(402)1.04±0.25(348)1.04±0.27(211)1.00±0.26(107)Surgery1.03±0.25(421)1.12±0.28(409)1.08±0.26(386)1.08±0.28(235)1.06±0.26(122)37.7%POSCH研究:手術(shù)組較對照組顯著

降低LDL-C37.52對照組(n=417)手術(shù)組(n=421)無事件生存概率隨機分組后時間(年)確診的非致死性心肌梗死和冠心病所致死亡組成的復(fù)合終點事件35%P<0.0011.00.90.80.70.60.50.00123456789101112POSCH研究:

外科手術(shù)降低LDL-C可以顯著降低心血管事件POSCH研究:一項隨機、對照研究,入組了838例首次心肌梗死后生存的患者,隨機分組,對照組417例患者僅接受生活方式干預(yù),手術(shù)組421例患者接受部分回腸旁路以降低血脂,平均隨訪9.7年,評估手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率.主要終點:全因死亡率.組間差異具顯著性,P<0.001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.對照組(n=417)無事件生存概率隨機分組后時間(年)確診53TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。其結(jié)果從他汀和非他汀降脂治療的RCTs中摘錄。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。54IMPROVE-IT研究設(shè)計(非他汀類藥物)ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))LDL-C50-125mg/dL(或50-100

mg/dL如已接受降脂治療)主要終點:心血管事件引起的死亡,心肌梗死,因不穩(wěn)定心絞痛再次入院,冠狀動脈血運重建(隨機30天后)或卒中.

N=18,144標準治療+干預(yù)治療辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg從隨機化后30天開始,每4個月回訪一次如LDL-C>79mg/dl,辛伐他汀加量至80mg(依據(jù)2011年FDA說明書調(diào)整)最少2.5年隨訪(至少5250例事件)90%

power,檢測~9%的差別CannonCPAHJ2008;156:826-32;CaliffRMNEJM2009;361:712-7;BlazingMAAHJ2014;168:205-12IMPROVE-IT研究設(shè)計(非他汀類藥物)ACS后穩(wěn)定患者55IMPROVE-IT研究:

聯(lián)合依折麥布組進一步降低17%

LDL-CIMPROVE-IT研究:一項隨機、對照研究,入組了18,144例ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治療)的患者,隨機分組,對照組僅接受辛伐他汀40mg治療,試驗組接受辛伐他汀+依折麥布治療,最少隨訪2.5年,目標事件數(shù)5250例,主要評估依折麥布(非他汀類藥物)降低LDL-C能否降低心血管事件風險.主要復(fù)合終點:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠狀動脈血運重建(隨機分組后≥30天)1年平均值LDL-CTCTGHDLhsCRP辛伐他汀69.9145.1137.148.13.8依折麥布/辛伐他汀53.2125.8120.448.73.3?mg/dl-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5CannonCPetal,2014.Session:LBCT.02-Anti-LipidTherapyandPreventionofCAD.10:45-12.13;NorthHallB;AHA,Chicago,201410090706050R4122448728496604080QE816361隨機化后的時間(月)平均LDL-C(mg/dl)中位時間平均值69.5vs.53.7mg/dl依折麥布/辛伐他汀辛伐他汀LDL-C進一步降低17%IMPROVE-IT研究:

聯(lián)合依折麥布組進一步降低17%56IMPROVE-IT研究:聯(lián)合依折麥布組顯著減少主要終點事件IMPROVE-IT研究:

一項隨機、對照研究,入組了18,144例ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治療)的患者,隨機分組,對照組僅接受辛伐他汀40mg治療,試驗組接受辛伐他汀+依折麥布治療,最少隨訪2.5年,目標事件數(shù)5250例,主要評估依折麥布(非他汀類藥物)降低LDL-C能否降低心血管事件風險.主要復(fù)合終點:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠狀動脈血運重建(隨機分組后≥30天)40302010001234567隨機化后的時間(年)事件發(fā)生率,%心血管事件引起的死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定心絞痛再次入院、冠狀動脈血運重建(隨機化30天后)或卒中HR0.936(0.887-0.988)P=0.016依折麥布/辛伐他汀32.7%2572例事件辛伐他汀34.7%2742例事件NNT=507年內(nèi)事件發(fā)生率CannonCPetal,2014.Session:LBCT.02-Anti-LipidTherapyandPreventionofCAD.10:45-12.13;NorthHallB;AHA,Chicago,2014NNT:為了預(yù)防1例不良事件而需要治療的患者數(shù)IMPROVE-IT研究:聯(lián)合依折麥布組顯著減少主要終點事件57IMPROVE-ITvs.CTT:依折麥布vs.他汀獲益Lancet2005;366:1267-78;

Lancet2010;376:1670-81.

IMPROVE-ITIMPROVE-ITvs.CTT:依折麥布vs.他58ACC2015PresentationSlidesOSLEROsler研究：

PCSK9抑制劑降膽固醇治療對于心血管事件的影響LDL-C進一步降低61%ACC2015PresentationSlidesOS59ACC2015PresentationSlidesOSLEROsler研究：

PCSK9抑制劑降低LDL-C同樣可以降低心血管事件ACC2015PresentationSlidesOS60小結(jié)百年探索明確：膽固醇升高是動脈粥樣硬化的致病性危險因素積極降低膽固醇可有效防控ASCVD小結(jié)百年探索明確：膽固醇升高是動脈粥樣硬化的致病性危險因素61謝謝！謝謝！62百年膽固醇學說百年膽固醇學說63心血管疾病百年變化

干預(yù)膽固醇是使發(fā)達國家冠心病死亡率降低的

關(guān)鍵措施心血管疾病百年變化64美國心血管疾病百年變化美國心血管疾病百年變化65冠心病死亡率顯著下降1980-200051%49%/100,000NEnglJMed2007June7;356:2388冠心病死亡率顯著下降1980-200051%49%/10066NEnglJMed2007June7;356:2388Riskfactorreduction44%11%10%2ndpreventionpostAMIorPCI(includingstatins)InitialTxforAMIandUA9%7%4.9%3.7%TxofHFTxofHTStatin

primarypreventionCABGforchronicanginaPCIforchronicangina(1.3%)治療領(lǐng)域中PCI= 2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%PhysicalA. 5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危險因素+治療降膽固醇=24.2%他汀=8.5%降膽固醇=32.7%NEnglJMed2007June7;356:2672010年ESC報告

瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻巨大危險因素控制不佳

糖尿病+5%

肥胖+2%危險因素控制

膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級預(yù)防-9%

心力衰竭-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%2002年與1986年預(yù)期相比,CHD死亡人數(shù)減少13,180人2010年ESC報告

瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻巨68百年探索明確冠心病是一多因素(危險因素)所致疾病膽固醇是冠心病發(fā)生的最重要的致病性危險因素百年探索明確冠心病是一多因素(危險因素)所致疾病69時間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“動脈粥樣硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂飲食和實驗性動脈粥樣硬化的關(guān)系1910AdolfWindaus提出動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出膽固醇能獨立導致動脈粥樣硬化病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423早期動脈粥樣硬化認識大事記時間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“70現(xiàn)代分子生物學與遺傳基因研究動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H）,純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性載脂蛋白B缺陷癥），臨床后果同F(xiàn)H。（3）LDL受體水解酶(PCSK9)基因突變，膽固醇低，無冠心病?，F(xiàn)代分子生物學與遺傳基因研究71Lancet2012：5歲男孩AMILancet2012：5歲男孩AMI72遺傳學研究再次證明:

膽固醇是冠心病風險的關(guān)鍵因素研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個與降低LDL-C相關(guān)的DNA序列的九個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點：CHD，心血管死亡，MI，冠狀動脈血運重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關(guān)的SNPs）或單序列變化冠心病事件結(jié)局遺傳學研究再次證明:

膽固醇是冠心病風險的關(guān)鍵因素研究方法：73LDL-C降低幅度與冠心病風險減少線性相關(guān)研究結(jié)果：所有九個單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少50%-60％的冠心病風險

LDL-C降低幅度與冠心病風險減少線性相關(guān)研究結(jié)果：所有九個74世紀流行病學資料支持人群冠心病發(fā)病率與血膽固醇水平正相關(guān)世紀流行病學資料支持人群冠心病發(fā)病率與血膽固醇水平正相關(guān)75GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預(yù)試驗

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%GottoAMJr,etal.Circulatio76用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病死亡率變化增加1608例死亡

危險因素的增加

膽固醇77%

糖尿病19%BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%二級預(yù)防 20%心力衰竭 10%心絞痛:CABG&PTCA2%降壓治療 24%20001984治療改善減少642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病77膽固醇是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件AS的始動環(huán)節(jié)：富含膽固醇的LDL進入血管壁內(nèi)膽固醇是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件AS的始動環(huán)節(jié)：78AS發(fā)生兩必備因素：LDL和單核/巨噬細胞（Nature2008）AS發(fā)生兩必備因素：LDL和單核/巨噬細胞79動脈粥樣硬化發(fā)生機制：2008動脈粥樣硬化發(fā)生機制：200880臨床試驗早期30年(1960-1990)凡能降低膽固醇的措施，均可減少冠心病事件風險臨床試驗早期30年(1960-1990)凡能降低膽固醇的措施81方法：單獨飲食控制、藥物治療或其他亦可聯(lián)合應(yīng)用。方式：單一危險因素（如降TC）或多危險因素干預(yù)（如同時降壓、戒煙與降TC等）。目的：冠心病一級預(yù)防；冠心病二級預(yù)防。60年代起開展許多臨床試驗旨在通過降膽固醇防治冠心病60年代起開展許多臨床試驗82早期二級預(yù)防試驗（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸旁路術(shù)

N=838,P<0.001%

*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).早期二級預(yù)防試驗（1960－1990）LevineGNe83早期一級預(yù)防試驗：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02早期一級預(yù)防試驗：1960－1990-9-47-9-20-184降低膽固醇可減少冠心病事件但增加非心血管疾病（自殺、車禍、癌癥等）的死亡率。早期降脂臨床試驗結(jié)果：早期降脂臨床試驗結(jié)果：85他汀類降脂藥物創(chuàng)奇跡他?。簭娦Ы的懝檀妓幬锼☆惤抵幬飫?chuàng)奇跡他汀：強效降膽固醇藥物86針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實了更積極的他汀治療能進一步獲益證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀，20年不懈探索

奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位2006SPARCL2008JUPITER膽固醇不高且無冠心病者臨床獲益針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛早期研究與安慰劑相87減少主要冠狀動脈事件減少冠心病死亡率減少PCI/CABG)需求減少中風減少總死亡率大量臨床證據(jù)表明：他汀獲益顯著減少主要冠狀動脈事件大量臨床證據(jù)表明：他汀獲益顯著88百年膽固醇學說培訓課件89影響他汀降脂獲益關(guān)鍵因素治療后與基線比，LDL-C降低的幅度若有對照組(無論是安慰劑或是陽性對照)，兩組間的LDL-C差值大小影響他汀降脂獲益關(guān)鍵因素治療后與基線比，LDL-C降低的幅度90他汀減少冠心病與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風險降低：主要血管事件風險降低20%

主要冠狀動脈事件風險降低23%他汀減少冠心病與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用C91膽固醇治療試驗合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠狀動脈事件風險減少。（Baigentetal.2005）膽固醇治療試驗合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠狀動脈事92LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級預(yù)防一級預(yù)防

mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C93

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)試驗時間0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項臨床試驗（治942007年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長期堅持，如有可能，終身服用2007年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長期堅95美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：”他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物。“因為他汀是目前降低LDL-C最有效的一類藥物。美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：96還原他汀類藥物的本質(zhì)只有降低膽固醇，臨床才能獲益還原他汀類藥物的本質(zhì)只有降低膽固醇，97他汀降脂外效益：美麗的傳說他汀心血管保護作用的關(guān)鍵在于該藥能夠有效降低膽固醇，而非多效性所致。至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護內(nèi)皮等），無確切臨床證據(jù)。他汀降脂外效益：美麗的傳說他汀心血管保護作用的關(guān)鍵在于該藥能98膽固醇管理不同觀點膽固醇管理不同觀點992013

IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦

2013年7月25日，國際動脈粥樣硬化學會（IAS）首次頒布了《IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦》。2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。2013IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦2013100IAS觀點：降脂藥物與ASCVD風險他汀是強效降LDL-C的藥物。他汀能夠阻斷肝臟中膽固醇的合成途徑，提高LDL受體的活性，后者在攝取血液中的LDL中起作用。他汀能夠使血液中LDL-C水平下降25-50%。他汀降低ASCVD風險達25-40%。他汀已成為ASCVD一級及二級預(yù)防的一線藥物。

IAS觀點：降脂藥物與ASCVD風險他汀是強效降LDL-C的1012013ACC/AHA新指南：美國心臟病學學會（ACC）和由美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults降低血膽固醇減少成人動脈粥樣硬化性心血管病風險指南2013ACC/AHA新指南：美國心臟病學學會（ACC）和由102他汀獲益4類人群103確定高強度和中強度他汀治療的4類獲益人群臨床確診為ASCVD*原發(fā)性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L)40-75歲糖尿病，且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)無ASCVD、無糖尿病，但10年心血管疾病風險估算值≥7.5%,年齡40-75歲的患者,且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)他汀獲益4類人群41確定高強度和中強度他汀治療的4類獲益人群103他汀的強度具體他汀及其劑量能降低LDL-C幅度是來源于膽固醇治療試驗(CTT)薈萃分析中減少ASCVD風險的資料的計算而得。高強度他汀=LDL降低≥50%；中強度他汀=LDL-C降低30%~<50%；低強度他汀=LDL-C降低<30%他汀的強度具體他汀及其劑量能降低LDL-C幅度是來源于膽固醇104強調(diào)膽固醇致ASCVD作用認定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風險。強調(diào)膽固醇致ASCVD作用認定LDL-C在冠心病和ASCVD105ASCVD:讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病ASCVD['?skvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseRaisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定義臨床確診的ASCVD為：急性冠狀動脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動脈疾病或血管重建術(shù)（新增）--韋氏醫(yī)學網(wǎng)絡(luò)辭典對ASCVD全新的注音ASCVD:讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病ASCVD['?106“強化”降脂的認識，從“劑量”強化到“目標”強化 臨床實踐中應(yīng)明確：強化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標的強化強化降脂=目標強化強化降脂≠大劑量他汀“強化”降脂的認識，從“劑量”強化到“目標”強化 臨床實踐中107他汀降膽固醇作用機制他汀降膽固醇作用機制108他汀“6原則”的存在

決定難以通過提高劑量達到強化降脂KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060進一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量降低6%降低6%他汀“6原則”的存在

決定難以通過提高劑量達到強化降脂Kno109他汀增倍“6原則”的可能機制腸道膽固醇吸收增加PCSK9活性上調(diào)HMG-CoA還原酶耐受藥物分解代謝增快他汀增倍“6原則”的可能機制腸道膽固醇吸收增加110他汀降脂療效個體反應(yīng)差別大膽固醇吸收為主，或合成為主個體。種族和個體基因多態(tài)性影響療效和耐受性。多種藥物聯(lián)用影響他汀的療效和不良反應(yīng)。臨床上要根據(jù)患者的具體情況調(diào)整他汀的劑量：低劑量開始，依達標情況調(diào)整劑量。他汀降脂療效個體反應(yīng)差別大膽固醇吸收為主，或合成為主個體。111從非他汀研究探尋獲益根源POSCH手術(shù)降低LDL-CPCSK9抑制劑新型降膽固醇藥物依折麥布膽固醇吸收抑制劑從非他汀研究探尋獲益根源POSCHPCSK9抑制劑依折麥布112POSCH研究：外科手術(shù)降低膽固醇POSCH研究旨在評估手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率首次心肌梗死后生存的患者(N=838)

30-64歲隨機入組前6-60個月首次心肌梗死(經(jīng)心電描記和酶變化證實心肌梗死)后生存LDL-C至少3.62mmol/l(140mg/dl)部分回腸旁路術(shù)(n=421)僅接受生活方式干預(yù)(n=417)主要終點:全因死亡平均隨訪9.7年R次要終點:病因特異性死亡、UA發(fā)作及其他動脈粥樣硬化事件BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.POSCH研究：外科手術(shù)降低膽固醇POSCH研究旨在評估手術(shù)113POSCH研究:手術(shù)組較對照組顯著

降低LDL-C37.7%POSCH研究:一項隨機、對照研究,入組了838例首次心肌梗死后生存的患者,隨機分組,對照組417例患者僅接受生活方式干預(yù),手術(shù)組421例患者接受部分回腸旁路以降低血脂,平均隨訪9.7年,評估手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率.主要終點:全因死亡率.每次隨訪,組間差異均具顯著性,P<0.0001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.LIPIDBaseLine1Year5Years7Years10YearsTotalcholesterol(mmol/liter)Control6.48±0.91(417)6.37±1.00(402)6.14±0.89(348)5.87±0.90(211)6.23±1.13(107)Surgery6.50±0.96(421)4.64±0.90(409)4.71±0.91(386)4.71±0.90(235)5.07±1.24(123)LDLcholesterol(mmol/liter)Control4.62±0.95(417)4.52±1.05(401)4.30±0.89(348)4.12±0.87(211)4.32±1.07(107)Surgery4.62±0.96(421)2.67±0.76(409)2.68±0.78(386)2.74±0.81(235)2.84±0.83(122)HDLcholesterol(mmol/liter)Control1.05±0.25(417)1.04±0.25(402)1.04±0.25(348)1.04±0.27(211)1.00±0.26(107)Surgery1.03±0.25(421)1.12±0.28(409)1.08±0.26(386)1.08±0.28(235)1.06±0.26(122)37.7%POSCH研究:手術(shù)組較對照組顯著

降低LDL-C37.114對照組(n=417)手術(shù)組(n=421)無事件生存概率隨機分組后時間(年)確診的非致死性心肌梗死和冠心病所致死亡組成的復(fù)合終點事件35%P<0.0011.00.90.80.70.60.50.00123456789101112POSCH研究:

外科手術(shù)降低LDL-C可以顯著降低心血管事件POSCH研究:一項隨機、對照研究,入組了838例首次心肌梗死后生存的患者,隨機分組,對照組417例患者僅接受生活方式干預(yù),手術(shù)組421例患者接受部分回腸旁路以降低血脂,平均隨訪9.7年,評估手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率.主要終點:全因死亡率.組間差異具顯著性,P<0.001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.對照組(n=417)無事件生存概率隨機分組后時間(年)確診115TC水平下降