2022年卵巢癌PARP抑制劑應(yīng)用新進展及展望(全文)

2022年卵巢癌PARP抑制劑應(yīng)用新進展及展望（全文）眾所周知，卵巢癌病死率高居婦科腫瘤首位，如何有效地延緩卵巢癌復(fù)發(fā)，延長患者的生存時間，是卵巢癌臨床治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著PARP抑制劑的問世，卵巢癌患者的治療方案和治療模式發(fā)生了巨大改變。卵巢癌患者傳統(tǒng)的治療模式是先進行手術(shù)，然后化療，之后隨訪觀察，后續(xù)如果患者復(fù)發(fā)，則再繼續(xù)治療。目前卵巢癌患者的治療有了新的模式，在初次治療（手術(shù)和化療）結(jié)束后，給予患者維持治療，后續(xù)如果患者復(fù)發(fā)，再繼續(xù)手術(shù)或者化療，化療療程結(jié)束后繼續(xù)維持治療一段時間。目前PARP抑制劑在卵巢癌患者中主要用于一線維持治療、二線或三線的維持治療以及后線治療。01初治卵巢癌患者PARP抑制劑一線維持治療進展關(guān)于PARP抑制劑一線維持治療，目前主要有5項III期臨床研究，包括SOLO1、PAOLA-1、PRIMA、PRIME、ATHENA-MONO。1、SOLO1：奧拉帕利BRCA突變?nèi)巳簡嗡幵囼濻OLO1研究從2013開始，2015年結(jié)束患者入組。奧拉帕利在新診斷晚期卵巢癌的BRCA突變患者的一線維持治療中持續(xù)獲益。5年隨訪結(jié)果顯示，患者中位無進展生存期（FPS）56個月，比對照組推遲復(fù)發(fā)42.2個月。7年隨訪結(jié)果顯示，總生存期（OS）顯著獲益，奧拉帕利治療組67.0%的患者、安慰劑治療組46.5%的患者存活。隨訪至102個月時，患者中位OS仍未達到50%，預(yù)計將會超過120個月。也就是說，有BRCA突變的卵巢癌患者在初次治療時使用2年奧拉帕利一線維持治療，有一半的患者能夠存活10年以上。SOLO1研究是第一項使用PARP抑制劑一線維持治療OS顯著獲益的臨床試驗。2、PAOLA-1：奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗全人群試驗PAOLA-1研究始于2015年，在2017年截止患者入組。入組的患者在化療階段已使用貝伐珠單抗，化療結(jié)束后繼續(xù)使用，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用奧拉帕利維持治療2年，與貝伐珠單抗單藥治療組對比。隨訪結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組除了顯著改善有BRCA突變、同源重組修復(fù)缺陷HRD）陽性人群的PFS和PFS2外，也對HRD陽性患者有OS獲益，5年OS率為65.5%，顯著優(yōu)于貝伐珠單抗單藥治療組。3、PRIMA：尼拉帕利單藥全人群試驗PRIMA研究開始較晚，目前有3.5年隨訪數(shù)據(jù)，全人群中位PFS/PFS2均顯著獲益，在HRD陽性和陰性人群中疾病進展或死亡風(fēng)險分別降低48%和35%。4、PRIME：尼拉帕利全人群單藥試驗PRIME研究在國內(nèi)進行。與PRIMA研究相似，PRIME研究也是尼拉帕利治療組與對照組進行對比。隨訪結(jié)果顯示全人群PFS獲益。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟。5、ATHENA-MONO：盧卡帕利全人群單藥試驗ATHENA-MONO研究與PRIMA研究、PRIME研究相似，也是單藥治療、全人群入組。隨訪結(jié)果也顯示全人群獲益。無論HRD是否陽性，盧卡帕利一線維持治療均能改善患者PFS。從尼拉帕利、盧卡帕利單藥研究中發(fā)現(xiàn)全人群均可獲益，但細分發(fā)現(xiàn)，有BRCA突變的患者、HRD陽性的患者獲益大于BRCA突變者、HRD陰性者。由此可以看出，基因檢測能夠指導(dǎo)精準治療，后續(xù)仍需更深入研究。晚期卵巢癌PARP抑制劑一線維持治療在2022年的進展主要體現(xiàn)在以下這幾個方面。1、PARP抑制劑維持治療已經(jīng)進入OS時代。目前的數(shù)據(jù)結(jié)果證實奧拉帕利能夠顯著延長有BRCA突變患者的OS。奧拉帕利單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗治療均能顯著延長HRD陽性患者的OS。2、尼拉帕利單藥治療和盧卡帕利單藥治療均可使全人群獲益。3、針對國內(nèi)患者的PRIME研究同樣可使全人群獲益，而且在治療過程中使用個體化的劑量調(diào)整方案，從300mg/d調(diào)整為200mg/d，可降低藥物的不良反應(yīng)。4、基因檢測可以指導(dǎo)精準治療，因此還需要更深入的研究。02復(fù)發(fā)卵巢癌患者PARP抑制劑維持治療進展卵巢癌患者可能會多次復(fù)發(fā)，患者復(fù)發(fā)后給予維持治療，稱之為復(fù)發(fā)維持治療。鉑耐藥的患者使用PARP抑制劑維持治療效果較差，因此針對卵巢癌患者二線、三線治療研究主要以鉑敏感復(fù)發(fā)的患者為主，目前有7項III期臨床研究。關(guān)于奧拉帕利有3項臨床試驗研究，針對有BRCA突變患者SOLO2研究，針對無BRCA突變患者的OPINION研究，還有針對國內(nèi)全人群的L-MOCA研究。關(guān)于尼拉帕利有2項臨床研究，即NOVA研究和NORA研究（國內(nèi)研究），均是尼拉帕利單藥全人群試驗。除此之外，還有針對全人群的ARIEL3研究（盧卡帕利單藥試驗）、國內(nèi)FZOCUS-2研究（氟唑帕利單藥試驗）。1、SOLO2研究是針對有BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，奧拉帕利治療組與安慰劑治療組相比，奧拉帕利治療組患者OS延長16.3個月（51.7個月vs.35.4個月）。2、奧拉帕利針對無BRCA突變患者的OPINION研究，患者的中位OS是32.7個月。3、L-MOCA研究沒有OS結(jié)果，全人群患者中位PFS為16.1個月。有BRCA突變患者的中位PFS是21個月，無BRCA突變患者的中位PFS是11個月。4、NORA研究在我國進行，目前有PFS結(jié)果，尼拉帕利維持治療顯著延長所有患者的PFS。5、ARIEL3研究與FZOCUS-2研究結(jié)果顯示，與安慰劑組對比，盧卡帕利單藥、氟唑帕利單藥治療組均顯著延長所有患者的PFS。對于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，無論是否有BRCA突變、HRD是否陽性，患者的PFS/PFS2均能從PARP抑制劑維持治療中顯著獲益。從OS數(shù)據(jù)來看，奧拉帕利對BRCA突變患者有顯著獲益。03、PARP抑制劑用于后線治療進展目前幾項臨床試驗結(jié)果表明，對于鉑敏感或者鉑耐藥的患者，PARP抑制劑用于后線治療的效果與化療相當，BRCA突變患者使用PARP抑制劑用于后線治療的效果比化療更好。但目前PARP抑制劑用于患者后線治療，OS獲益不明顯。NCCN指南對PARP抑制劑用于后線治療由原來的推薦首選用藥改為可以選擇使用，推薦等級也由原來的2A類降3類推薦?？偟膩碚f，目前PARP抑制劑用于卵巢癌患者一線、二線維持治療的效果是肯定的，但是用于后線治療仍需進一步的研究。卵巢癌治療未來的研究方向與展望對于卵巢晚期卵巢患者的治療，初次治療時盡可能達到無肉眼殘留病灶（R0手術(shù)），在此基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物治療效果才會更好。因此，要注重培訓(xùn)，提高醫(yī)生的手術(shù)治療水平。其次，要找到新的更有效的化療藥物。目前新的有效的化療藥物還沒有突破性的研究進展，希望未來能夠有更多的發(fā)現(xiàn)。從靶向治療方面來說，PARP抑制劑是靶向治療的一個方面，用于卵巢癌患者的維持治療有很好的效果，但用于后線治療