支氣管擴張劑的合理使用

關(guān)于支氣管擴張劑的合理使用第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日支氣管擴張劑的藥理作用、機制及特點

第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日β2受體激動劑作用機制受體-鳥核苷酸結(jié)合蛋白(Gs)，腺苷酸環(huán)化酶(AC)活化。AC催化ATP

形成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。細胞內(nèi)的cAMP濃度增高,能活化依賴cAMP的蛋白激酶A(PKA)。PKA可磷酸化許多細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白,并抑制鈣池釋放鈣，降低[Ca]2+i,從而使支氣管平滑肌松弛。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日β2受體激動劑作用機制還能通過：①穩(wěn)定肥大細胞胞膜，抑制該細胞釋放炎性介質(zhì)；②興奮氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的β2受體，從而抑制膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞；③增加黏液纖毛系統(tǒng)的排痰能力等發(fā)揮哮喘治療作用。但至今尚未完全闡明。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日短效藥物（SABAs）一般特性：親水性很強,可直接作用于受體膜外活性部位,始動作用很快,但維持活性狀態(tài)時間有限,療效最多維持4～6小時。擴張支氣管的作用強度約為異丙腎上腺素的10～20倍，而對心血管的副作用僅為后者的1/10。常用藥品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林（Terbuatalin）、丙卡特羅（procaterol,美喘清）。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日短效藥物（SABAs)給藥途徑：口服、肌肉、靜脈、吸入，吸入最為常用。吸入方法：

1、定量氣霧裝置（MDI）+儲霧罐可提高吸入效果。

2、干粉吸入，需要特殊裝置如diskhaler、turbuhaler、spinhaler等，吸入方法較易掌握，但需要一定的吸入氣流（40L/min）。

3、還可通過射流霧化裝置進行霧化吸入，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或難以很好配合的患者。

掌握正確的吸入方法非常重要，否則藥效將會大打折扣。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日短效藥物（SABAs）沙丁胺醇：具有強的水溶性。吸入后5‘起作用，10—15’達最高峰，維持4-5h.100-200μg/次，3-4次/日?？诜?-4mg/次，3次/日?？诜?5‘起效，1-3h呈最大療效，維持4-6h。0.4mg+5%GS20ml,iv.或+5%GS100ml,ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用較沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15‘起效，0.5-1h達高峰，維持4h。250-500μg/次，3-4次/日?？诜?0’起效，2-4h達高峰，維持4-7h。次，3次/日。0.25mg（兒童5μg/kg)皮下注射，可迅速緩解癥狀，不良反應(yīng)較腎上腺素少。丙卡特羅：水溶性，作用強度和持續(xù)時間均優(yōu)于沙丁胺醇。不僅可抑制速發(fā)型氣道痙攣，而且還抑制遲發(fā)型氣道高反應(yīng)性，具有鎮(zhèn)咳作用和抗過敏作用。口服25-50μg/次,2次/日。但沒有吸入劑型。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日前體藥物（班布特羅）口服大約20%被吸收。吸收后被緩慢代謝成有活性的特布他林。鹽酸班布特羅和中間代謝物對肺組織顯示有親和力，在肺組織內(nèi)也進行鹽酸班布特羅→特布他林的代謝。因此在肺內(nèi)活性藥物可以達到較高濃度?？诜舅幒?，約7小時可以達到活性代謝物—特布他林的最大血漿濃度，半衰期為17小時左右。每天晚上給1次（10-20mg)可維持24h的平喘效果。鹽酸班布特羅及它的代謝物，主要由腎臟排出。應(yīng)注意。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日長效藥物(LABAs)藥物的親脂性決定其作用時間的長短，水溶性則決定其起效的快慢。強親脂性藥物如沙美特羅到達氣道表面的藥物迅速進入細胞膜脂質(zhì)層,然后緩慢地側(cè)向擴散至受體結(jié)合位點，表現(xiàn)出內(nèi)在的長效性，但起效緩慢。因此，GINA不推薦作為緩解癥狀藥物。福莫特羅具有一定的水溶性和親脂性，故其作用時間短于弱于沙美特羅，但起效迅速類似于短效β2受體激動劑，可作為緩解用藥。LABAs具有抗炎作用，預(yù)激活皮質(zhì)激素受體，并促進皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物的核定位過程。因此聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前主要與皮質(zhì)激素聯(lián)合用于哮喘的控制治療。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)及應(yīng)用注意SABAs劑量偏大時可出現(xiàn)心悸、心律失常、手指震顫、頭痛及興奮等。長期使用SABAs時容易出現(xiàn)耐藥。SABAs無抗炎作用，長期運用會因緩解癥狀而忽視氣道炎的治療，這是很危險的。LABAs的抗炎作用還存在爭論，也不主張單獨使用，常與ICS聯(lián)合。孕婦與普通病人一樣的方法使用能增加心肌氧耗、提高血壓，增加心律失常和低血鉀的發(fā)生率，因此老年患者尤其有心血管并發(fā)癥者，應(yīng)充分注意，盡可能應(yīng)選擇吸入制劑而非口服劑型。支氣管擴張劑—β2受體激動劑第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥物的作用及機制抗膽堿能類藥物很早就應(yīng)用于哮喘患者的治療(哮喘治療煙)。但傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物,因其對M受體作用缺乏選擇性,在阻斷平滑肌上的M3受體的同時還阻斷了M2受體。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼內(nèi)壓，因此限制了它的廣泛應(yīng)用，尤其在老年患者中的應(yīng)用。其作為支氣管擴張劑的地位被吸入擬交感藥物特別是β2腎上腺素受體激動劑所取代。但近年新型抗膽堿能藥物的開發(fā)又喚起了人們對此類藥品的關(guān)注。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥物的作用及機制新一代抗膽堿能藥物為可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗膽堿能效果，常采用吸入給藥。對支氣管平滑肌M1和M3受體有較高的選擇性,雖也能接合M2受體，但很快解離，對其負反饋抑制乙酰膽堿釋放的功能影響不大。由于其吸入治療起效較慢，因此沒GINA未能將其列入一線用藥。對于那些遺傳因素決定的對β2受體激動劑有不良反應(yīng)的哮喘患者，或?qū)为殤?yīng)用短效β2受體激動劑反應(yīng)欠佳者聯(lián)合使用該類藥物可能會取得一定效果。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—溴化異丙托品溴化異丙托品(Ipratropiumbromide):為阿托品的異丙基衍生物,主要阻斷M3膽堿受體,抑制膽堿能神經(jīng)對支氣管平滑肌的控制,產(chǎn)生支氣管舒張作用。但對M1、M2和M3受體無選擇性作用。本品口服不易吸收,一般采用氣霧吸入,5分鐘起效,30min～60min達高峰,維持4h～6h,氣霧吸入每次40μg～80μg,每日4次。溴化異丙托品與沙丁胺醇的復(fù)合制劑可必特(Combivent),每次2噴,每日3次。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—溴化氧托品

溴化氧托品(Oxitropiumbromide):為東莨菪堿衍生物,對M1、M2和M3受體無選擇性作用。具有較強的支氣管平滑肌松弛作用,本品100μg的作用與40μg溴化異丙托品相當(dāng),但作用時間維持更長,可達8h。本品口服不易吸收,一般采用霧化吸入,每次100μg,每日3次。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—噻托溴銨噻托溴銨(Tiotrobromide):為一種新型長效抗膽堿能藥物,屬于選擇性M3受體拮抗劑。與溴化異丙托品相比,其支氣管舒張作用更強,維持時間更長。每日吸入給藥1次，約30分鐘起效，2小時達最大效應(yīng)，藥效維持時間超過24小時，患者用藥依從性高。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)和應(yīng)用注意少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。如使用不當(dāng),氣霧劑進入眼內(nèi)可引起輕度可逆性眼調(diào)節(jié)障礙。對阿托品類藥物過敏者應(yīng)避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。該類藥物在孕婦中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼發(fā)病率也增加，因此要引起充分注意。支氣管擴張劑—抗膽堿能類藥物第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥物的作用及機制通過多個環(huán)節(jié)的作用而產(chǎn)生支氣管舒張：

(1)抑制PDE，增高細胞內(nèi)cAMP濃度,使支氣管平滑肌松弛。

(2)刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放。

(3)阻斷腺苷受體發(fā)揮拮抗腺苷的作用。但茶堿的一些不良反應(yīng)如刺激中樞神經(jīng)、心律失常和利尿效應(yīng)則與其腺苷拮抗作用有關(guān)。(4)抑制細胞內(nèi)Ca2+的釋放和Ca2+在平滑肌細胞內(nèi)的重新分布,可能與氣道平滑肌舒張有關(guān),但相關(guān)的證據(jù)較少。(5)還有抑制肥大細胞釋放介質(zhì)、增強β受體激動劑活性等作用(6)增加可介導(dǎo)電導(dǎo)鉀通道開放。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日茶堿的藥代動力學(xué)吸收：口服后血藥濃度達峰時間為60min～120min,注射后1h血漿和組織間的濃度則達到平衡。其生物利用度為75%～80%。半衰期：個體差異很大,平均為4h～12h,充血性心衰患者半衰期明顯延長(最長可達23h)。代謝：絕大部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化與清除,僅10%～15%以原形排出。影響茶堿清除率的因素：

(1)使清除率增高的因素:年齡1歲～16歲;吸煙;低碳水化合物、高蛋白飲食,誘導(dǎo)酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥)。

(2)使清除率降低的因素:肝硬化,COPD,低氧血癥,高碳酸血癥,心、腎功能不全,病毒感染,老年或新生兒,肥胖,高碳水化合物、低蛋白飲食,抑制酶藥物(大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類藥物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕藥）。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—茶堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物

（1）氨茶堿(Aminophylline)為茶堿與乙二胺形成的復(fù)鹽藥物,其水溶性比茶堿高20倍。可口服或靜脈給藥。一般口服100mg～200mg,每日3次;靜脈滴注一般選擇0.25g,以5%葡萄糖注射液250ml稀釋后靜脈滴注,每日1次～2次。

負荷量5.6mg/kg，給藥30min以上,維持劑量0.5mg/(kg·h)。老年人的維持劑量應(yīng)為0.3mg/(kg·h),充血性心衰、肺心病者為0.2mg/(kg·h)。長期使用口服茶堿制劑的患者,可以不再使用負荷量給藥以避免發(fā)生毒性反應(yīng)。

支氣管擴張劑—茶堿類藥物第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日(2)膽茶堿(Cholinetheophylline)為茶堿與膽堿形成的復(fù)鹽制劑。本品對胃腸道刺激較小,口服后迅速起效,3h達到最大作用,一般每次0,2g,每日3次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物常用藥物—茶堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—茶堿N—7位以不同基團取代的衍生物這類藥物的水溶性增加,除多索茶堿外，其它半衰期縮短,作用強度不如茶堿,一般僅用于對茶堿或氨茶堿不能耐受的患者。(1)二羥丙茶堿(Diprophylline)：一般每次口服0.2g,每日2次～3次。(2)羥丙茶堿(Proxyphylline)：口服每次0.1g～0.3g,每日2次～3次;肌注或靜脈注射,每次0.2g,靜脈注射時用葡萄糖注射液稀釋。(3)多索茶堿(Doxofylline):為茶堿的N—7位連接1,3—二氧環(huán)戊基—2—甲基的衍生物。其支氣管擴張作用為氨茶堿的10倍～15倍,作用時間較長,同時具有鎮(zhèn)咳作用,又無腺苷拮抗作用,因而沒有茶堿的中樞和胃腸道不良反應(yīng),亦無藥物依賴性,一般口服每次400mg,每日2次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—恩丙茶堿以3—丙基取代茶堿的3—甲基而新開發(fā)的黃嘌呤衍生物；其支氣管擴張作用為茶堿的5倍；無腺苷受體抑制、利尿以及中樞興奮等作用,較茶堿安全,但半衰期較茶堿短,為達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需頻繁給藥。一般口服3.5mg/kg/每次,2次/日。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用藥物—茶堿緩釋劑或控釋劑(1)茶堿緩釋劑:①茶喘平(Theovent)為無水茶堿緩釋膠囊,口服每次250mg～500mg,每日2次;②舒弗美為茶堿緩釋片,口服每次100mg～200mg,每日2次。(2)茶堿控釋片:

葆樂輝(Protheo)為無水茶堿控釋片,具有獨特的序放核結(jié)構(gòu),可穩(wěn)定地釋放茶堿,口服吸收完全,不受食物的影響。口服每次400mg,每日1次;或每次200mg,每日1次～2次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)和血藥濃度監(jiān)測胃腸道不適、頭痛、心悸、神經(jīng)興奮性增加、心律失常,嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐和昏迷。由于茶堿類藥物可通胎盤屏障，會導(dǎo)致胎兒發(fā)生不良反應(yīng)，孕期應(yīng)避免使用。老年患者心血管病合并癥較多，且肝功能減退，較年輕患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，使用時應(yīng)慎重。血藥濃度監(jiān)測的重要性：因茶堿治療窗狹窄,其有效血藥濃度的上限與其發(fā)生毒副反應(yīng)的濃度十分接近,不同病期、病情程度的患者,其有效劑量亦存在很大的差異,而且臨床上同時有許多改變茶堿清除率的影響因素存在。理想的血藥濃度為10～20μg/ml,少數(shù)人只需要>5μg/ml即可生效,血藥濃度>15μg/ml時則可出現(xiàn)毒副反應(yīng),當(dāng)>25μg/ml時為中毒濃度。一般于靜脈給藥后36h

和口服1周～2周后則應(yīng)開始。危重患者必要時每日或間日監(jiān)測1次,門診患者每周復(fù)診時監(jiān)測1次。支氣管擴張劑—茶堿類藥物第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日祛痰藥的分類及選用

第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日祛痰藥分類

祛痰藥按機制分為：1、惡心性祛痰藥；2、刺激性祛痰藥；3、粘痰溶解藥。第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日1、惡心性祛痰藥：氯化銨，愈創(chuàng)木酚甘油醚。能增加呼吸道分泌，使痰液變稀，易于咯出，如氯化銨、碘化鉀、桔梗、遠志等，適用于呼吸道炎癥痰稠又難于咳出者。2、刺激性祛痰藥：一些揮發(fā)性物質(zhì)，如桉葉油、安息香酊等加入沸水中，其蒸氣亦可刺激呼吸道粘膜，增加腺體分泌，使痰液變稀，易于咯出。這類藥適合急性呼吸道炎癥初期痰少而粘滯，不易咯出的情況。第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日3、粘痰溶解藥：乙酰半胱氨酸，溴已新，氨溴索，胰蛋白酶等。能使痰液溶解、粘度降低而使痰容易咯出，適用于咯痰困難、痰液粘稠不易咯出者。第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日祛痰藥的選擇1、在呼吸道炎癥的初期，如急性支氣管炎、感冒，痰少而稠不易咳出者，以采用惡心性祛痰藥為宜，如氯化銨。鹽類祛痰藥刺激性較大，為了減少胃部不適可以與食物、牛奶或抗酸藥一起服用。服用氯化銨時應(yīng)多飲開水。第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日2、對伴有慢性呼吸道炎癥者，可采用