吡咯替尼科室會課件

HER2陽性乳腺癌全新靶向藥物——吡咯替尼HER2陽性乳腺癌全新靶向藥物——吡咯替尼乳腺癌是中國女性發(fā)病率第一大腫瘤，由于名人效應(yīng)近年社會影響極大1.乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率榜首2.乳腺癌居女性惡性腫瘤死亡率第5位3.多名中外名人罹患乳腺癌2014年新發(fā)患者數(shù)2014年死亡患者數(shù)乳腺癌27.9萬肺癌肺癌胃癌結(jié)直腸癌肝癌甲狀腺癌結(jié)直腸癌胃癌乳腺癌6.6萬宮頸癌食管癌肝癌胰腺癌食管癌宮頸癌子宮內(nèi)膜癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病卵巢癌卵巢癌胰腺癌膀胱癌051015202530萬05101520Wchen,etal.ChinJCancerRes2018;30(1):1-12.25萬中樞神經(jīng)系統(tǒng)乳腺癌是中國女性發(fā)病率第一大腫瘤，由于名人效應(yīng)近年社會影響極抗HER2治療是乳腺癌分子分型中HER2陽性乳腺癌的關(guān)鍵治療各大指南均推薦，乳腺癌應(yīng)按照分子分型進行治療StGallen(2015)NCCN(2018)ESMO(2015)CSCO(2018)?HER2陽性乳腺癌需要進行抗HER2治療?HER2陽性乳腺癌的全程：新輔助/輔助/晚期一線/二線/多線均需要進行抗HER2治療抗HER2治療是乳腺癌分子分型中HER2陽性乳腺癌的關(guān)鍵治療HER2陽性乳腺癌預(yù)后極差,但抗HER2治療足以改變這一自然病程HER2陽性乳腺癌的前世今生1.1987年首次發(fā)現(xiàn)HER2過表達與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系13.得益于抗HER2治療，HER2陽性乳腺癌的生存率得到了顯著改善31986-1992年無抗HER2治療DFSOS2.長期隨訪發(fā)現(xiàn)其10年生存率明顯低于其他亞型287%84%77%75%52%2004-2008年抗HER2治療普及后配對分析1986年-1992年間和2004-2008年間的兩組I-III期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)模式，共納入7178例患者。主要終點為根據(jù)生物標(biāo)志物狀態(tài)的復(fù)發(fā)風(fēng)險率(HRR)1.SlamonDJ,etalScience235,177(1987);2.CareyLA,etal.JAMA.2006;295(21):2492-2502.3.CossettiRJ,etal.JClinOncol2015;33:65-73.HER2陽性乳腺癌預(yù)后極差,但抗HER2治療足以改變這一自然中國目前已上市抗HER2治療藥物一覽，重磅新藥吡咯替尼在18年上市從最早赫賽汀獲批一線治療開始到拉帕替尼的上市，經(jīng)歷漫長空白期之后迎來吡咯替尼吡咯替尼-艾瑞妮?2018年2003年2013年曲妥珠單抗-赫賽汀?拉帕替尼-泰立沙?中國目前已上市抗HER2治療藥物一覽，重磅新藥吡咯替尼在18從作用靶點、機制、藥物特點看不同的抗HER2治療藥物藥物曲妥珠單抗帕妥珠單抗T-DM1來那替尼拉帕替尼商品名HerceptinPerjetaKadcylaNerlynxTykerb廠家RocheRocheRochePumaGSK單克隆抗體√√酪氨酸激酶抗體藥物偶聯(lián)物抑制劑（TKI）作用靶點HER1HER2HER3HER4++√√√+++++++++吡咯替尼曲妥珠單抗生物類似物艾瑞妮恒瑞√√+從作用靶點、機制、藥物特點看不同的抗HER2治療藥物藥物曲妥盡管已有兩個藥物，但是目前難以完全滿足治療需求復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌抗HER2治療如何選擇？晚期一線選擇曲妥珠單抗，平均TTP不足12個月H0648g1M77001211.7曲妥珠單抗治療進展后選擇拉帕替尼，平均TTP僅8個月BCIRG0073EGF1001514EGF104900511.110.48.47.46.14.64.4128.1H+化療HHTTTHTCHmTTP（月）拉帕替尼+化療化療mTTP（月）拉帕替尼+HHmTTP（月）mTTP（月）mPFS（周）1.SlamonD,etal.NEnglJMed2001;344;783–92.2.MartyM,etal.JClinOncol.2005;23(19):4265-74.3.ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56.4.GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.5.KimberlyL,etal.JClinOncol.2010;28(7):1124-1130.盡管已有兩個藥物，但是目前難以完全滿足治療需求復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺現(xiàn)有的兩種抗HER2藥物難以完全滿足治療需求曲妥珠單抗在新輔助治療/輔助治療中依然有大量患者療效不佳曲妥珠單抗新輔助治療，四成患者無法達到pCR1-5HER2與雌激素受體間的相互作用曲妥珠單抗可能的耐藥機制10-11曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案用于新輔助治療MDACC(I)MDACC(II)NOAHGeparQuinto病理學(xué)完全緩解率（pCR）HER2基因擴增/蛋白高表達HER2結(jié)合位點受損65.2%54.5%43%31.3%29.5%29%HER2下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活其他酪氨酸酶受體及膜蛋白表達增加NeoALTTONeosphere曲妥珠單抗輔助治療所降低的復(fù)發(fā)風(fēng)險不足一半6-9曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案用于輔助治療（隨訪時間）NCCTGN9831和NSABPB-31聯(lián)合數(shù)據(jù)（4年）BCIRG006AC-TH組（5年）HERA（2年）BCIRG006TCH組（5年）HERA（11年）復(fù)發(fā)風(fēng)險所降低的比例細胞周期及凋亡機理的改變?nèi)橄侔┘毎嗷蛲蛔?8%36%34%25%24%1.BuzdarAU,etal.ASCO2009.Abstr221.2.BuzdarAU,etal.ClinCancerRes.200713(1):228-33.3.UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1.4.BaselgaJ,etal.SABCS2010.AbstrS3-3.5.GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.6.PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):3366-737.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-838.SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36.9.CameronD,etal.Lancet.2017Mar25;389(10075):1195-1205.10.Escrivá-de-RomaníS,etal.Breast.2018Jun;39:80-88.11.MoasserMM,etal.Oncogene.2007;26:6469-87.現(xiàn)有的兩種抗HER2藥物難以完全滿足治療需求曲妥珠單抗在新輔吡咯替尼簡介1.1類創(chuàng)新藥，國家重大專項支持分子結(jié)構(gòu)式LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61HER1、HER2、HER4三靶點、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）?通用名：馬來酸吡咯替尼片?英文名：PyrotinibMaleateTablets?商品名：艾瑞妮??分子式：C32H31ClN6O3·2C4H4O4?分子量：815.22吡咯替尼簡介1.1類創(chuàng)新藥，國家重大專項支持分子結(jié)構(gòu)式Li吡咯替尼問世創(chuàng)下的行業(yè)記錄在國內(nèi)原研新藥中，第一個憑借I期研究結(jié)果登上JCO級別雜志II期研究結(jié)果被SABCS列入2017年度回顧僅憑II期研究結(jié)果，2017年被CFDA列入優(yōu)先審評吡咯替尼問世創(chuàng)下的行業(yè)記錄在國內(nèi)原研新藥中，第一個憑借I期研吡咯替尼作用機制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2（HER2/neu）ErbB3（HER3）ErbB4（HER4）胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域吡咯替尼吡咯替尼與HER1、HER2和HER4的胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點共價結(jié)合阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長吡咯替尼LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61吡咯替尼作用機制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2從作用機制角度，吡咯替尼為何優(yōu)于曲妥珠單抗、拉帕替尼拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）曲妥珠單抗HER1HER2HER3HER4拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)艾瑞妮（不可逆TKI）胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域從作用機制角度，吡咯替尼為何優(yōu)于曲妥珠單抗、拉帕替尼拉帕替尼I期研究證實單藥即有很高縮瘤率，獲得國際關(guān)注?研究對象：HER2陽性晚期乳腺癌的患者?研究設(shè)計：單臂、開放、單中心、劑量爬坡設(shè)計?給藥方式：每日1次，早餐后30分鐘內(nèi)口服給藥，連續(xù)給藥，28天為1周期LancetOncol對I期研究的點評ORR：50%ORR(400mg劑量組)：87.5%1.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.2.GourdE.LancetOncol.2017Nov;18(11):e643.I期研究證實單藥即有很高縮瘤率，獲得國際關(guān)注?研究對象：HE吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-設(shè)計XuetalSABCS2017研究目的：評估吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案治療HER2表達陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性試驗設(shè)計：隨機、開放、陽性藥平行對照、多中心的I/II期臨床研究主要終點指標(biāo):ORR樣本量：128例試驗組1:1吡咯替尼+卡培他濱（n=65）HER2陽性晚期乳腺癌P安全性（N=128）D分ORR/不既往用過/未用過赫賽汀層耐PFS且既往≤2線化療隨機受TTPDoR對照組OS拉帕替尼+卡培他濱（n=63）分層因素：既往是否用過曲妥珠單抗吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-設(shè)計Xueta吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-療效吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱中位PFS：18.1個月vs7.0個月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客觀緩解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他濱拉帕替尼+卡培他濱(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-療效吡咯替尼+卡亞組分析結(jié)果既往用/未用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組PFS均顯著優(yōu)于拉帕替尼組吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱既往未用過曲妥珠單抗亞組：中位PFS：18.1月vs5.6月既往用過曲妥珠單抗亞組：吡咯替尼組中位PFS尚未達到，但與拉帕替尼組間已顯現(xiàn)顯著差異（P=0.0031）PFS

既往用/未用過曲妥珠單抗亞組分析既往未用過曲妥珠單抗吡咯替尼組（N=30）中位PFS（月）（95%Cl）風(fēng)險比（95%Cl）P值既往用過曲妥珠單抗拉帕替尼組（N=29）5.6（4.23-9.72）吡咯替尼組（N=35）NR(12.53-NR)拉帕替尼組（N=34）7.1（5.72-11.14）18.1（12.53-NR）0.366（0.192-0.696）0.374（0.190-0.738）P=0.0013P=0.0031時間（月）亞組分析結(jié)果既往用/未用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組PFS均HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼比曲妥珠單抗能夠更好的延緩疾病進展曲妥珠單抗：M77001研究1曲妥珠單抗（H）+多西他賽（D）vs多西他賽（D）中位PFS：10.6月vs5.7月1.0HD(n=92)D(n=94)0.8HDD中位PFS（月）10.65.70.6P值S0.0001FP0.40.200369121518212427303336時間(月)1.Rochedataonfile.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP時間（月）既往未用過曲妥珠單抗吡咯替尼組（N=30）拉帕替尼組（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl風(fēng)險比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼比曲妥珠單抗能HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼單靶與曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶療效相當(dāng)曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗：CLEOPATRA研究1曲妥珠單抗（T）+帕妥珠單抗（P）+多西他賽（D）vs曲妥珠單抗（T）+多西他賽（D）中位PFS：18.5月vs12.4月100P+T+D(n=402)安慰劑+T+D(n=406)80)%60(

SFP40P+T+DT+D20中位PFS（月）18.512.4HR(95%CI)0.62(0.51-0.75)P值＜0.00010010203040時間(月)1.BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP時間（月）既往未用過曲妥珠單抗吡咯替尼組（N=30）拉帕替尼組（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl風(fēng)險比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼單靶與曲妥珠單HER2陽性乳腺癌晚期二線靶向藥物對比吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在PFS及ORR上均顯著優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱中位PFS：18.1個月vs7.0個月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客觀緩解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他濱拉帕替尼+卡培他濱(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)HER2陽性乳腺癌晚期二線靶向藥物對比吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究治療期間發(fā)生率≥10%的不良事件（待續(xù)）吡咯替尼+卡培他濱PT任何AE腹瀉手足綜合征嘔吐白細胞計數(shù)降低嗜中性粒細胞計數(shù)降低惡心食欲下降血膽紅素升高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高貧血乏力口腔潰瘍上呼吸道感染色素異常低鉀血癥結(jié)合膽紅素升高體重降低AllGrades65(100%)63(96.9%)51(78.5%)30(46.2%)30(46.2%)28(43.1%)25(38.5%)21(32.3%)20(30.8%)19(29.2%)17(26.2%)14(21.5%)13(20.0%)12(18.5%)12(18.5%)11(16.9%)10(15.4%)9(13.8%)9(13.8%)(N=65)≥GradeIII41(63.1%)10(15.4%)16(24.6%)3(4.6%)5(7.7%)6(9.2%)1(1.5%)1(1.5%)01(1.5%)2(3.1%)1(1.5%)1(1.5%)01(1.5%)01(1.5%)00拉帕替尼+卡培他濱(N=63)AllGrades62(98.4%)28(44.4%)46(73.0%)13(20.6%)22(34.9%)23(36.5%)13(20.6%)4(6.3%)31(49.2%)17(27.0%)19(30.2%)2(3.2%)9(14.3%)7(11.1%)6(9.5%)7(11.1%)3(4.8%)25(39.7%)3(4.8%)≥GradeIII30(47.6%)3(4.8%)13(20.6%)1(1.6%)1(1.6%)2(3.2%)003(4.8%)1(1.6%)2(3.2%)000001(1.6%)2(3.2%)0吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究治療期間發(fā)生率≥10%的不良事件（續(xù)上表）吡咯替尼+卡培他濱PT任何AE腹痛血鉀降低血紅蛋白降低咳嗽頭暈高甘油三酯血癥淋巴細胞計數(shù)降低血小板計數(shù)降低口腔黏膜炎血非結(jié)合膽紅素升高血甘油三酯升高發(fā)熱鼻咽炎皮疹(N=65)AllGrades≥GradeIII65(100%)41(63.1%)8(12.3%)08(12.3%)1(1.5%)8(12.3%)2(3.1%)7(10.8%)07(10.8%)07(10.8%)2(3.1%)7(10.8%)07(10.8%)1(1.5%)7(10.8%)1(1.5%)6(9.2%)06(9.2%)06(9.2%)05(7.7%)03(4.6%)1(1.5%)拉帕替尼+卡培他濱(N=63)AllGrades62(98.4%)5(7.9%)3(4.8%)5(7.9%)4(6.3%)6(9.5%)5(7.9%)1(1.6%)1(1.6%)11(17.5%)18(28.6%)9(14.3%)7(11.1%)8(12.7%)15(23.8%)≥GradeIII30(47.6%)01(1.6%)1(1.6%)002(3.2%)001(1.6%)1(1.6%)2(3.2%)1(1.6%)00吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究嚴(yán)重不良事件（SAE）吡咯替尼+卡培他濱(N=65)5(7.7%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)00000拉帕替尼+卡培他濱(N=63)4(6.3%)00000001(1.6%)1(1.6%)1(1.6%)1(1.6%)1(1.6%)首選語任何嚴(yán)重不良事件多器官衰竭惡心腹瀉皮疹食欲下降疼痛外傷性顱內(nèi)出血（車禍）膽囊炎呼吸困難疾病進展卵巢癌慢性膽囊炎吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)腹瀉呈短期、頻繁、可恢復(fù)的特點?吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期乳腺癌治療的總的腹瀉發(fā)生率為?首次腹瀉發(fā)生時間較早，第1周期是腹瀉的高發(fā)期。75%首次腹瀉發(fā)生在用藥第1-4天96.9%，但3級腹瀉的發(fā)生率僅為15.4%未發(fā)生腹瀉3.1%15.4%1-2級腹瀉81.5%3級腹瀉?半數(shù)的首次3級腹瀉可發(fā)生于用藥的第2-15天?經(jīng)過暫停用藥或下調(diào)藥物劑量以及對癥治療，絕大多數(shù)的腹瀉是可逆的，小部分腹瀉持續(xù)，但仍然可以控制在1級水平?隨著治療周期的增加，總體腹瀉的發(fā)生率有下降趨勢，3級腹瀉的發(fā)生無增長趨勢半數(shù)的首次3級腹瀉可發(fā)生于用藥的第2-15天化療天數(shù)12142638475%首次腹瀉發(fā)生在用藥的第1-4天腹瀉呈短期、頻繁、可恢復(fù)的特點?吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期總結(jié)?獨特的藥物機制帶來比傳統(tǒng)抗體和TKI更強的腫瘤抑制作用??顯著延長無疾病進展生存期【PFS18.1月vs.7.0月;(HR:0.363)】客觀緩解率高【ORR78.5%vs57.1%】?搭配其他抗HER2藥物可以達到更好的療效?安全性良好，口服方便，適合長期使用總結(jié)?獨特的藥物機制帶來比傳統(tǒng)抗體和TKI更強的腫瘤抑制作用HER2陽性乳腺癌全新靶向藥物——吡咯替尼HER2陽性乳腺癌全新靶向藥物——吡咯替尼乳腺癌是中國女性發(fā)病率第一大腫瘤，由于名人效應(yīng)近年社會影響極大1.乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率榜首2.乳腺癌居女性惡性腫瘤死亡率第5位3.多名中外名人罹患乳腺癌2014年新發(fā)患者數(shù)2014年死亡患者數(shù)乳腺癌27.9萬肺癌肺癌胃癌結(jié)直腸癌肝癌甲狀腺癌結(jié)直腸癌胃癌乳腺癌6.6萬宮頸癌食管癌肝癌胰腺癌食管癌宮頸癌子宮內(nèi)膜癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病卵巢癌卵巢癌胰腺癌膀胱癌051015202530萬05101520Wchen,etal.ChinJCancerRes2018;30(1):1-12.25萬中樞神經(jīng)系統(tǒng)乳腺癌是中國女性發(fā)病率第一大腫瘤，由于名人效應(yīng)近年社會影響極抗HER2治療是乳腺癌分子分型中HER2陽性乳腺癌的關(guān)鍵治療各大指南均推薦，乳腺癌應(yīng)按照分子分型進行治療StGallen(2015)NCCN(2018)ESMO(2015)CSCO(2018)?HER2陽性乳腺癌需要進行抗HER2治療?HER2陽性乳腺癌的全程：新輔助/輔助/晚期一線/二線/多線均需要進行抗HER2治療抗HER2治療是乳腺癌分子分型中HER2陽性乳腺癌的關(guān)鍵治療HER2陽性乳腺癌預(yù)后極差,但抗HER2治療足以改變這一自然病程HER2陽性乳腺癌的前世今生1.1987年首次發(fā)現(xiàn)HER2過表達與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系13.得益于抗HER2治療，HER2陽性乳腺癌的生存率得到了顯著改善31986-1992年無抗HER2治療DFSOS2.長期隨訪發(fā)現(xiàn)其10年生存率明顯低于其他亞型287%84%77%75%52%2004-2008年抗HER2治療普及后配對分析1986年-1992年間和2004-2008年間的兩組I-III期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)模式，共納入7178例患者。主要終點為根據(jù)生物標(biāo)志物狀態(tài)的復(fù)發(fā)風(fēng)險率(HRR)1.SlamonDJ,etalScience235,177(1987);2.CareyLA,etal.JAMA.2006;295(21):2492-2502.3.CossettiRJ,etal.JClinOncol2015;33:65-73.HER2陽性乳腺癌預(yù)后極差,但抗HER2治療足以改變這一自然中國目前已上市抗HER2治療藥物一覽，重磅新藥吡咯替尼在18年上市從最早赫賽汀獲批一線治療開始到拉帕替尼的上市，經(jīng)歷漫長空白期之后迎來吡咯替尼吡咯替尼-艾瑞妮?2018年2003年2013年曲妥珠單抗-赫賽汀?拉帕替尼-泰立沙?中國目前已上市抗HER2治療藥物一覽，重磅新藥吡咯替尼在18從作用靶點、機制、藥物特點看不同的抗HER2治療藥物藥物曲妥珠單抗帕妥珠單抗T-DM1來那替尼拉帕替尼商品名HerceptinPerjetaKadcylaNerlynxTykerb廠家RocheRocheRochePumaGSK單克隆抗體√√酪氨酸激酶抗體藥物偶聯(lián)物抑制劑（TKI）作用靶點HER1HER2HER3HER4++√√√+++++++++吡咯替尼曲妥珠單抗生物類似物艾瑞妮恒瑞√√+從作用靶點、機制、藥物特點看不同的抗HER2治療藥物藥物曲妥盡管已有兩個藥物，但是目前難以完全滿足治療需求復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌抗HER2治療如何選擇？晚期一線選擇曲妥珠單抗，平均TTP不足12個月H0648g1M77001211.7曲妥珠單抗治療進展后選擇拉帕替尼，平均TTP僅8個月BCIRG0073EGF1001514EGF104900511.110.48.47.46.14.64.4128.1H+化療HHTTTHTCHmTTP（月）拉帕替尼+化療化療mTTP（月）拉帕替尼+HHmTTP（月）mTTP（月）mPFS（周）1.SlamonD,etal.NEnglJMed2001;344;783–92.2.MartyM,etal.JClinOncol.2005;23(19):4265-74.3.ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56.4.GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.5.KimberlyL,etal.JClinOncol.2010;28(7):1124-1130.盡管已有兩個藥物，但是目前難以完全滿足治療需求復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺現(xiàn)有的兩種抗HER2藥物難以完全滿足治療需求曲妥珠單抗在新輔助治療/輔助治療中依然有大量患者療效不佳曲妥珠單抗新輔助治療，四成患者無法達到pCR1-5HER2與雌激素受體間的相互作用曲妥珠單抗可能的耐藥機制10-11曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案用于新輔助治療MDACC(I)MDACC(II)NOAHGeparQuinto病理學(xué)完全緩解率（pCR）HER2基因擴增/蛋白高表達HER2結(jié)合位點受損65.2%54.5%43%31.3%29.5%29%HER2下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活其他酪氨酸酶受體及膜蛋白表達增加NeoALTTONeosphere曲妥珠單抗輔助治療所降低的復(fù)發(fā)風(fēng)險不足一半6-9曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案用于輔助治療（隨訪時間）NCCTGN9831和NSABPB-31聯(lián)合數(shù)據(jù)（4年）BCIRG006AC-TH組（5年）HERA（2年）BCIRG006TCH組（5年）HERA（11年）復(fù)發(fā)風(fēng)險所降低的比例細胞周期及凋亡機理的改變?nèi)橄侔┘毎嗷蛲蛔?8%36%34%25%24%1.BuzdarAU,etal.ASCO2009.Abstr221.2.BuzdarAU,etal.ClinCancerRes.200713(1):228-33.3.UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1.4.BaselgaJ,etal.SABCS2010.AbstrS3-3.5.GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.6.PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):3366-737.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-838.SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36.9.CameronD,etal.Lancet.2017Mar25;389(10075):1195-1205.10.Escrivá-de-RomaníS,etal.Breast.2018Jun;39:80-88.11.MoasserMM,etal.Oncogene.2007;26:6469-87.現(xiàn)有的兩種抗HER2藥物難以完全滿足治療需求曲妥珠單抗在新輔吡咯替尼簡介1.1類創(chuàng)新藥，國家重大專項支持分子結(jié)構(gòu)式LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61HER1、HER2、HER4三靶點、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）?通用名：馬來酸吡咯替尼片?英文名：PyrotinibMaleateTablets?商品名：艾瑞妮??分子式：C32H31ClN6O3·2C4H4O4?分子量：815.22吡咯替尼簡介1.1類創(chuàng)新藥，國家重大專項支持分子結(jié)構(gòu)式Li吡咯替尼問世創(chuàng)下的行業(yè)記錄在國內(nèi)原研新藥中，第一個憑借I期研究結(jié)果登上JCO級別雜志II期研究結(jié)果被SABCS列入2017年度回顧僅憑II期研究結(jié)果，2017年被CFDA列入優(yōu)先審評吡咯替尼問世創(chuàng)下的行業(yè)記錄在國內(nèi)原研新藥中，第一個憑借I期研吡咯替尼作用機制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2（HER2/neu）ErbB3（HER3）ErbB4（HER4）胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域吡咯替尼吡咯替尼與HER1、HER2和HER4的胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點共價結(jié)合阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長吡咯替尼LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61吡咯替尼作用機制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2從作用機制角度，吡咯替尼為何優(yōu)于曲妥珠單抗、拉帕替尼拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）曲妥珠單抗HER1HER2HER3HER4拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)艾瑞妮（不可逆TKI）胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域從作用機制角度，吡咯替尼為何優(yōu)于曲妥珠單抗、拉帕替尼拉帕替尼I期研究證實單藥即有很高縮瘤率，獲得國際關(guān)注?研究對象：HER2陽性晚期乳腺癌的患者?研究設(shè)計：單臂、開放、單中心、劑量爬坡設(shè)計?給藥方式：每日1次，早餐后30分鐘內(nèi)口服給藥，連續(xù)給藥，28天為1周期LancetOncol對I期研究的點評ORR：50%ORR(400mg劑量組)：87.5%1.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.2.GourdE.LancetOncol.2017Nov;18(11):e643.I期研究證實單藥即有很高縮瘤率，獲得國際關(guān)注?研究對象：HE吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-設(shè)計XuetalSABCS2017研究目的：評估吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案治療HER2表達陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性試驗設(shè)計：隨機、開放、陽性藥平行對照、多中心的I/II期臨床研究主要終點指標(biāo):ORR樣本量：128例試驗組1:1吡咯替尼+卡培他濱（n=65）HER2陽性晚期乳腺癌P安全性（N=128）D分ORR/不既往用過/未用過赫賽汀層耐PFS且既往≤2線化療隨機受TTPDoR對照組OS拉帕替尼+卡培他濱（n=63）分層因素：既往是否用過曲妥珠單抗吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-設(shè)計Xueta吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-療效吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱中位PFS：18.1個月vs7.0個月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客觀緩解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他濱拉帕替尼+卡培他濱(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-療效吡咯替尼+卡亞組分析結(jié)果既往用/未用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組PFS均顯著優(yōu)于拉帕替尼組吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱既往未用過曲妥珠單抗亞組：中位PFS：18.1月vs5.6月既往用過曲妥珠單抗亞組：吡咯替尼組中位PFS尚未達到，但與拉帕替尼組間已顯現(xiàn)顯著差異（P=0.0031）PFS

既往用/未用過曲妥珠單抗亞組分析既往未用過曲妥珠單抗吡咯替尼組（N=30）中位PFS（月）（95%Cl）風(fēng)險比（95%Cl）P值既往用過曲妥珠單抗拉帕替尼組（N=29）5.6（4.23-9.72）吡咯替尼組（N=35）NR(12.53-NR)拉帕替尼組（N=34）7.1（5.72-11.14）18.1（12.53-NR）0.366（0.192-0.696）0.374（0.190-0.738）P=0.0013P=0.0031時間（月）亞組分析結(jié)果既往用/未用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組PFS均HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼比曲妥珠單抗能夠更好的延緩疾病進展曲妥珠單抗：M77001研究1曲妥珠單抗（H）+多西他賽（D）vs多西他賽（D）中位PFS：10.6月vs5.7月1.0HD(n=92)D(n=94)0.8HDD中位PFS（月）10.65.70.6P值S0.0001FP0.40.200369121518212427303336時間(月)1.Rochedataonfile.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP時間（月）既往未用過曲妥珠單抗吡咯替尼組（N=30）拉帕替尼組（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl風(fēng)險比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼比曲妥珠單抗能HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼單靶與曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶療效相當(dāng)曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗：CLEOPATRA研究1曲妥珠單抗（T）+帕妥珠單抗（P）+多西他賽（D）vs曲妥珠單抗（T）+多西他賽（D）中位PFS：18.5月vs12.4月100P+T+D(n=402)安慰劑+T+D(n=406)80)%60(

SFP40P+T+DT+D20中位PFS（月）18.512.4HR(95%CI)0.62(0.51-0.75)P值＜0.00010010203040時間(月)1.BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP時間（月）既往未用過曲妥珠單抗吡咯替尼組（N=30）拉帕替尼組（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl風(fēng)險比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2陽性乳腺癌晚期一線靶向藥物對比吡咯替尼單靶與曲妥珠單HER2陽性乳腺癌晚期二線靶向藥物對比吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在PFS及ORR上均顯著優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱中位PFS：18.1個月vs7.0個月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客觀緩解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他濱拉帕替尼+卡培他濱(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)HER2陽性乳腺癌晚期二線靶向藥物對比吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌Ⅱ期研究治療期間發(fā)生率≥10%的不良事件（待續(xù)）吡咯替尼+卡培他濱PT任何AE腹瀉手足綜合征嘔吐白細胞計數(shù)降低嗜中性粒細胞計數(shù)降低惡心食欲下降血膽紅素升高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高貧血乏力口腔潰瘍上呼吸道感染色素異常低鉀血癥結(jié)合膽紅素升高體重降低AllGrades65(100%)63(96.9%)51(78.5%)30(46.2%)30(46.2%)28(43.1%)25(38.5%)21(32.3%)20(30.8%)19(29.2%)17(26.2%)14(21.5%)13(20.0%)12(18.5%)12(18.5%)11(16.9%)10(15.4%)9(13.8%)9(13.8%)(N=65)≥GradeIII41(63.1%)10(15.4%)16(24.6%)3(4.6%)5(7.7%)6