藥物代謝動力學(xué)課件

第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程第三節(jié)藥動學(xué)的基本概念和重要參數(shù)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。1第三章藥物代謝動力學(xué)23了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶2情景導(dǎo)入導(dǎo)入情景：劉先生，50歲。在醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵醫(yī)囑，服用小劑量華法林治療，最近冬季寒冷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病，未遵醫(yī)囑自行同時服用雙氯芬酸鈉，服藥后發(fā)生嚴(yán)重出血現(xiàn)象。請思考：

1.華法林和雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物？2.同時服用雙氯芬酸鈉后，為何會發(fā)生出血現(xiàn)象？第三章藥物代謝動力學(xué)情景導(dǎo)入導(dǎo)入情景：第三章藥物代謝動力學(xué)3第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運4一．被動轉(zhuǎn)運指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運類型：濾過、簡單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散特點：

轉(zhuǎn)運速度與脂溶度成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度

(pKa)有關(guān)酸性藥物在酸性條件下解離度減小，在堿性條件下增加堿性藥物在堿性條件下解離度減小，在酸性條件下增加§3-1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運一．被動轉(zhuǎn)運指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運§5

某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周，并從尿內(nèi)排出？?問題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)61、快速輸液靜滴5%-10%葡萄糖溶液或生理鹽水，24h輸液量應(yīng)達(dá)2000-3000ml，心功能不全者應(yīng)減少輸液量。2、利尿脫水快速靜滴20%甘露醇250ml，15-20min滴完，或于甘露醇中加入呋塞米20-40mg靜滴。應(yīng)注意及時補(bǔ)鉀，并觀察血清鉀、鈉和心功能的情況。3、導(dǎo)瀉洗胃后由胃管注入硫酸鈉15-20g，或注入生大黃煎液30g，或注入藥用活性炭浮懸液，以促進(jìn)毒物排泄。禁用硫酸鎂，以避免鎂離子吸收后加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。4、血液透析清除毒物效果比利尿劑大15-30倍，如無條件可行腹膜透析。5、堿化尿液,增加解離度，減少苯巴比妥吸收靜滴5%碳酸氫鈉，維持尿液pH值為7.8-8.0時，可使毒物排出量增加10倍。苯巴比妥中毒時用碳酸氫鈉進(jìn)行解救是使碳酸氫鈉堿化尿液，減少腎小管對巴比妥類藥物的重吸收，加速其排泄。因為,苯巴比妥是酸性的,使用碳酸氫鈉堿化尿液就是中和苯巴比妥的毒性.醫(yī)院搶救的全程1、快速輸液靜滴5%-10%葡萄糖溶液或生理鹽水，24h輸7二．主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運如：5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：§3-1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二．主動轉(zhuǎn)運需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運特點：§3-1藥物8藥物的體內(nèi)過程吸收Absorption

分布Distribution

代謝Metabolism

排泄Excretion第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程9從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)1、口服給藥

(oralingestion)吸收部位，主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5～8，對藥物解離影響小一、吸收(Absorption)§3-2藥物的體內(nèi)過程腸黏膜吸收面積最大可達(dá)100m2從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)1、口服給藥(oralinges10胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5～l.0直腸 0.02胃 0.1～0.2小腸 100大腸 0.04～0.07§3-2藥物的體內(nèi)過程胃腸道各部位吸收面積(m2)§3-2藥物的體內(nèi)過程11首過消除(firstpasseliminaiton)藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物§3-2藥物的體內(nèi)過程首過消除(firstpasseliminaiton)藥12首過消除：由胃腸道吸收的藥物，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次通過腸黏膜和肝臟時即被轉(zhuǎn)化滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象稱為首過消除(首關(guān)效應(yīng)或首過效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)）。首過消除：由胃腸道吸收的藥物，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次13

2．舌下給藥：舌下黏膜血流豐富，但吸收面積較小，適用于脂溶性較高，用量較小的藥物。此法吸收迅速，給藥方便，且可避免首過消除。

3．直腸給藥：藥物經(jīng)肛門灌腸或使用栓劑置入直腸或結(jié)腸，由直腸或結(jié)腸黏膜吸收，起效快，也可避開首過消除。

4．吸入給藥和經(jīng)皮給藥2．舌下給藥：舌下黏膜血流豐富，但吸收面積較14第三章藥物代謝動力學(xué)5.肌內(nèi)注射和皮下注射

第三章藥物代謝動力學(xué)5.肌內(nèi)注射和皮下注射脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合體內(nèi)屏障影響分布的因素§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(Distribution)藥物從血液循環(huán)向組織器官轉(zhuǎn)運的過程稱為藥物的分布脂溶度影響分布的因素§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(D16（一）血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbinding)白蛋白、β-球蛋白、酸性糖蛋白等。游離型（freedrug）動態(tài)平衡疏松，可逆結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運代謝排泄暫時失活，貯庫；藥物作用時間延長；飽和性，競爭和排擠?！?-2藥物的體內(nèi)過程（一）血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbindi17血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)（二）體內(nèi)特殊屏障§3-2藥物的體內(nèi)過程血腦屏障(bloodbrainbarrier)（二）體內(nèi)18胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障

（placentalbarrier）§3-2藥物的體內(nèi)過程胎盤屏障（placentalbarrier）§3-2藥19

代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及

藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物

轉(zhuǎn)化(biotransformation)。代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺

三、代謝（metabolism）§3-2藥物的體內(nèi)過程代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及三、代謝（meta20轉(zhuǎn)化的結(jié)果（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，強(qiáng)度改變§3-2藥物的體內(nèi)過程轉(zhuǎn)化的結(jié)果（1）失活（inactivation）（2）活化21藥物代謝酶（drugmetabolizingenzymes）專一性酶（特異性酶）AChE非專一性酶（非特異性酶）

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450（CYP）（肝藥酶）§3-2藥物的體內(nèi)過程藥物代謝酶（drugmetabolizingenzyme22藥物代謝酶的特性

ContentTitle

ContentTitle選擇性低變異性較大易受外界因素誘導(dǎo)或抑制⑴⑵⑶§3-2藥物的體內(nèi)過程藥物代謝酶的特性ContentTitleConte23藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

：能夠增強(qiáng)酶活性的藥物

酶抑制劑(enzymeinhibiter)

：能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用（苯巴比妥，加速自身代謝）§3-2藥物的體內(nèi)過程藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制酶誘導(dǎo)劑(enzymei24

常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物

誘導(dǎo)劑受影響的藥物

巴比妥類巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑

§3-2藥物的體內(nèi)過程§3-2藥物的體內(nèi)過程25

常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑

受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西咪替丁

氯氮、地西泮、華法林§3-2藥物的體內(nèi)過程常用藥酶抑制劑及受影響的藥物§3-2藥物的26

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎排泄（腎是主要排泄器官）膽汁排泄

腸道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及淚腺等也可排泄某些藥物四、排泄§3-2藥物的體內(nèi)過程排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排27

(1)腎排泄1.方式:腎小球濾過和腎小管排泌2.腎小管重吸收的多少與藥物的脂溶性、解離度、尿液的pH值有關(guān)

弱酸性藥物在堿性尿液中解離增多，重吸收減少；在酸性尿液中解離減少，重吸收增多。弱堿性藥物與之相反。藥物在腎小管內(nèi)隨尿液的濃縮其濃度逐漸升高,腎功能不全時，應(yīng)禁用或慎用對腎有損害的藥物3.由腎小管主動分泌排泄，相互間有競爭性抑制現(xiàn)象(1)腎排泄28腎單位腎小體腎小球腎小囊腎小管近端小管髓袢細(xì)段遠(yuǎn)端小管髓袢升支細(xì)段髓袢升支粗段遠(yuǎn)曲小管髓袢降支粗段近曲小管髓袢降支細(xì)段腎單位腎小體腎小球腎小囊近端小管髓袢細(xì)段遠(yuǎn)端小管髓袢升支細(xì)段29

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒 一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物§3-2藥物的體內(nèi)過程弱酸性藥物302.膽汁排泄

肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）:是指自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等§3-2藥物的體內(nèi)過程2.膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralc31學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。1第三章藥物代謝動力學(xué)23了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶32第三章藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)第三章藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)33中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時間（T）164387059（Cmax）潛伏期持續(xù)期殘留期血藥濃度-時間曲線起效代謝排泄吸收分布一、藥-時曲線§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)中毒濃度血有效濃度2時間（T）164387059（Cmax）34穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個（4～6）t1/2血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（

CSS）——坪值2.達(dá)到CSS時，給藥速度與消除速度相等

§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個（4～35二、藥物消除動力學(xué)

用藥后，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過程可使血藥濃度衰減，這就是藥物自血漿的消除。一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）零級消除動力學(xué)（zero-orderkinetics）§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消除動力學(xué)用藥后，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布36一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）dCdt=-KCC：原始濃度藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按恒比消除。二、藥物消除動力學(xué)§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）d37一級消除動力學(xué)的特點：單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定；t1/2恒定；為等比消除，消除速率不變；縱坐標(biāo)取對數(shù)時，時量關(guān)系消除呈直線；大多數(shù)藥物屬此類消除。二、藥物消除動力學(xué)§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)一級消除動力學(xué)的特點：二、藥物消除動力學(xué)§3-3藥代動力學(xué)38

指藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)，血藥濃度按恒速（恒量）進(jìn)行消除，也稱為定量消除。

零級消除動力學(xué)(zeroordereliminationkinetics)=keC0dCdt§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消除動力學(xué)指藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)，血藥濃度按恒速（39零級消除動力學(xué)的特點：單位時間內(nèi)消除的藥量恒定、不變，與血藥濃度無關(guān)，以最大消除量消除t1/2不恒定，隨給藥量而改變消除曲線是直線，縱坐標(biāo)取對數(shù)時變?yōu)榍€§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)的特點：§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消40

血漿半衰期（halflifetime，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。它反映藥物在體內(nèi)的消除速度。

三.半衰期（half-life,t1/2）§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)意義：

●可確定給藥間隔時間

●可預(yù)測藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間●可作為藥物分類的依據(jù)（長效、中效、短效）

三.半衰期（half-life,t1/2）§3-3藥代動41

指血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對分量及速度，以吸收的百分?jǐn)?shù)表示。公式為：

AUC（靜脈給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對生物利用度F=

AUC（標(biāo)準(zhǔn)制劑）

AUC（受試制劑）

×100%相對生物利用度F'=F=AD×100%

四.生物利用度(bioavailability),F§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)指血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對分42絕對生物利用度：評價同一藥物不同給藥途徑的吸收利用程度；相對生物利用度：評價不同廠家的同一制劑或同一廠家的不同批號藥品的吸收情況。生物利用度的意義：絕對生物利用度：評價同一藥物不同給藥途徑的吸收利用程度；43課堂練習(xí)1、藥物的肝腸循環(huán)主要影響()A.藥物作用快慢B.藥物作用持續(xù)時間C.藥物作用強(qiáng)弱D.藥物吸收多少E.藥物分布快慢2．藥物的血漿半衰期是指（）A．有效血藥濃度下降一半所需的時間B．血漿藥物濃度下降一半所需的時間C．藥物與血漿蛋白結(jié)合下降一半所需的時間D．穩(wěn)態(tài)血藥濃度下降一半所需的時間E．以上均不是課堂練習(xí)1、藥物的肝腸循環(huán)主要影響()443．在酸性尿液中，弱酸性藥物（）A．脂溶性高，重吸收少，排泄快B．脂溶性高，重吸收多，排泄慢C．脂溶性低，重吸收少，排泄快D．脂溶性低，重吸收多，排泄慢E．脂溶性低，重吸收多，排泄快4.藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位是()A.肺B.肝C.腎D.腸壁E.骨骼肌3．在酸性尿液中，弱酸性藥物（）45第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程第三節(jié)藥動學(xué)的基本概念和重要參數(shù)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。1第三章藥物代謝動力學(xué)23了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶47情景導(dǎo)入導(dǎo)入情景：劉先生，50歲。在醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵醫(yī)囑，服用小劑量華法林治療，最近冬季寒冷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病，未遵醫(yī)囑自行同時服用雙氯芬酸鈉，服藥后發(fā)生嚴(yán)重出血現(xiàn)象。請思考：

1.華法林和雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物？2.同時服用雙氯芬酸鈉后，為何會發(fā)生出血現(xiàn)象？第三章藥物代謝動力學(xué)情景導(dǎo)入導(dǎo)入情景：第三章藥物代謝動力學(xué)48第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運49一．被動轉(zhuǎn)運指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運類型：濾過、簡單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散特點：

轉(zhuǎn)運速度與脂溶度成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度

(pKa)有關(guān)酸性藥物在酸性條件下解離度減小，在堿性條件下增加堿性藥物在堿性條件下解離度減小，在酸性條件下增加§3-1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運一．被動轉(zhuǎn)運指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運§50

某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周，并從尿內(nèi)排出？?問題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)511、快速輸液靜滴5%-10%葡萄糖溶液或生理鹽水，24h輸液量應(yīng)達(dá)2000-3000ml，心功能不全者應(yīng)減少輸液量。2、利尿脫水快速靜滴20%甘露醇250ml，15-20min滴完，或于甘露醇中加入呋塞米20-40mg靜滴。應(yīng)注意及時補(bǔ)鉀，并觀察血清鉀、鈉和心功能的情況。3、導(dǎo)瀉洗胃后由胃管注入硫酸鈉15-20g，或注入生大黃煎液30g，或注入藥用活性炭浮懸液，以促進(jìn)毒物排泄。禁用硫酸鎂，以避免鎂離子吸收后加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。4、血液透析清除毒物效果比利尿劑大15-30倍，如無條件可行腹膜透析。5、堿化尿液,增加解離度，減少苯巴比妥吸收靜滴5%碳酸氫鈉，維持尿液pH值為7.8-8.0時，可使毒物排出量增加10倍。苯巴比妥中毒時用碳酸氫鈉進(jìn)行解救是使碳酸氫鈉堿化尿液，減少腎小管對巴比妥類藥物的重吸收，加速其排泄。因為,苯巴比妥是酸性的,使用碳酸氫鈉堿化尿液就是中和苯巴比妥的毒性.醫(yī)院搶救的全程1、快速輸液靜滴5%-10%葡萄糖溶液或生理鹽水，24h輸52二．主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運如：5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：§3-1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二．主動轉(zhuǎn)運需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運特點：§3-1藥物53藥物的體內(nèi)過程吸收Absorption

分布Distribution

代謝Metabolism

排泄Excretion第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程54從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)1、口服給藥

(oralingestion)吸收部位，主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5～8，對藥物解離影響小一、吸收(Absorption)§3-2藥物的體內(nèi)過程腸黏膜吸收面積最大可達(dá)100m2從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)1、口服給藥(oralinges55胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5～l.0直腸 0.02胃 0.1～0.2小腸 100大腸 0.04～0.07§3-2藥物的體內(nèi)過程胃腸道各部位吸收面積(m2)§3-2藥物的體內(nèi)過程56首過消除(firstpasseliminaiton)藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物§3-2藥物的體內(nèi)過程首過消除(firstpasseliminaiton)藥57首過消除：由胃腸道吸收的藥物，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次通過腸黏膜和肝臟時即被轉(zhuǎn)化滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象稱為首過消除(首關(guān)效應(yīng)或首過效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)）。首過消除：由胃腸道吸收的藥物，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次58

2．舌下給藥：舌下黏膜血流豐富，但吸收面積較小，適用于脂溶性較高，用量較小的藥物。此法吸收迅速，給藥方便，且可避免首過消除。

3．直腸給藥：藥物經(jīng)肛門灌腸或使用栓劑置入直腸或結(jié)腸，由直腸或結(jié)腸黏膜吸收，起效快，也可避開首過消除。

4．吸入給藥和經(jīng)皮給藥2．舌下給藥：舌下黏膜血流豐富，但吸收面積較59第三章藥物代謝動力學(xué)5.肌內(nèi)注射和皮下注射

第三章藥物代謝動力學(xué)5.肌內(nèi)注射和皮下注射脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合體內(nèi)屏障影響分布的因素§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(Distribution)藥物從血液循環(huán)向組織器官轉(zhuǎn)運的過程稱為藥物的分布脂溶度影響分布的因素§3-2藥物的體內(nèi)過程二．分布(D61（一）血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbinding)白蛋白、β-球蛋白、酸性糖蛋白等。游離型（freedrug）動態(tài)平衡疏松，可逆結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運代謝排泄暫時失活，貯庫；藥物作用時間延長；飽和性，競爭和排擠?！?-2藥物的體內(nèi)過程（一）血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbindi62血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)（二）體內(nèi)特殊屏障§3-2藥物的體內(nèi)過程血腦屏障(bloodbrainbarrier)（二）體內(nèi)63胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障

（placentalbarrier）§3-2藥物的體內(nèi)過程胎盤屏障（placentalbarrier）§3-2藥64

代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及

藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物

轉(zhuǎn)化(biotransformation)。代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺

三、代謝（metabolism）§3-2藥物的體內(nèi)過程代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及三、代謝（meta65轉(zhuǎn)化的結(jié)果（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，強(qiáng)度改變§3-2藥物的體內(nèi)過程轉(zhuǎn)化的結(jié)果（1）失活（inactivation）（2）活化66藥物代謝酶（drugmetabolizingenzymes）專一性酶（特異性酶）AChE非專一性酶（非特異性酶）

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450（CYP）（肝藥酶）§3-2藥物的體內(nèi)過程藥物代謝酶（drugmetabolizingenzyme67藥物代謝酶的特性

ContentTitle

ContentTitle選擇性低變異性較大易受外界因素誘導(dǎo)或抑制⑴⑵⑶§3-2藥物的體內(nèi)過程藥物代謝酶的特性ContentTitleConte68藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

：能夠增強(qiáng)酶活性的藥物

酶抑制劑(enzymeinhibiter)

：能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用（苯巴比妥，加速自身代謝）§3-2藥物的體內(nèi)過程藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制酶誘導(dǎo)劑(enzymei69

常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物

誘導(dǎo)劑受影響的藥物

巴比妥類巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑

§3-2藥物的體內(nèi)過程§3-2藥物的體內(nèi)過程70

常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑

受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西咪替丁

氯氮、地西泮、華法林§3-2藥物的體內(nèi)過程常用藥酶抑制劑及受影響的藥物§3-2藥物的71

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎排泄（腎是主要排泄器官）膽汁排泄

腸道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及淚腺等也可排泄某些藥物四、排泄§3-2藥物的體內(nèi)過程排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排72

(1)腎排泄1.方式:腎小球濾過和腎小管排泌2.腎小管重吸收的多少與藥物的脂溶性、解離度、尿液的pH值有關(guān)

弱酸性藥物在堿性尿液中解離增多，重吸收減少；在酸性尿液中解離減少，重吸收增多。弱堿性藥物與之相反。藥物在腎小管內(nèi)隨尿液的濃縮其濃度逐漸升高,腎功能不全時，應(yīng)禁用或慎用對腎有損害的藥物3.由腎小管主動分泌排泄，相互間有競爭性抑制現(xiàn)象(1)腎排泄73腎單位腎小體腎小球腎小囊腎小管近端小管髓袢細(xì)段遠(yuǎn)端小管髓袢升支細(xì)段髓袢升支粗段遠(yuǎn)曲小管髓袢降支粗段近曲小管髓袢降支細(xì)段腎單位腎小體腎小球腎小囊近端小管髓袢細(xì)段遠(yuǎn)端小管髓袢升支細(xì)段74

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒 一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物§3-2藥物的體內(nèi)過程弱酸性藥物752.膽汁排泄

肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）:是指自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等§3-2藥物的體內(nèi)過程2.膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralc76學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。1第三章藥物代謝動力學(xué)23了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶77第三章藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)第三章藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)78中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時間（T）164387059（Cmax）潛伏期持續(xù)期殘留期血藥濃度-時間曲線起效代謝排泄吸收分布一、藥-時曲線§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)中毒濃度血有效濃度2時間（T）164387059（Cmax）79穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個（4～6）t1/2血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（

CSS）——坪值2.達(dá)到CSS時，給藥速度與消除速度相等

§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個（4～80二、藥物消除動力學(xué)

用藥后，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過程可使血藥濃度衰減，這就是藥物自血漿的消除。一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）零級消除動力學(xué)（zero-orderkinetics）§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消除動力學(xué)用藥后，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布81一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）dCdt=-KCC：原始濃度藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按恒比消除。二、藥物消除動力學(xué)§3-3藥代動力學(xué)重要參數(shù)一級消除動力學(xué)（first-or