基因與發(fā)育課件

第六章基因與發(fā)育性別決定個體發(fā)育----基因按時空順序表達(dá)的結(jié)果第六章基因與發(fā)育性別決定個體發(fā)育1一、發(fā)育遺傳學(xué)什么是發(fā)育？細(xì)胞的分化細(xì)胞凋亡生物形態(tài)的建成性別分化與繁殖一、發(fā)育遺傳學(xué)什么是發(fā)育？21、什么是發(fā)育從生物學(xué)角度來說，發(fā)育是生物的細(xì)胞分裂、分化、形態(tài)建成、生長繁殖的一系列過程從遺傳學(xué)角度來說，發(fā)育是基因按照特定的時間、空間程序表達(dá)的過程研究基因?qū)Πl(fā)育的調(diào)控作用的學(xué)科就是發(fā)育遺傳學(xué)(DevelopmentalGenetics)1、什么是發(fā)育從生物學(xué)角度來說，發(fā)育是生物的細(xì)胞分裂、分化、32、發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點①發(fā)育是生物的共同屬性發(fā)育是貫穿每個生物體的整個生活史對有性生殖生物而言，則是從受精卵開始到個體正常死亡；其中早期胚胎發(fā)育過程包括受精、卵裂和胚層分化,是發(fā)育的關(guān)鍵的階段,如哺乳類的早期發(fā)育過程2、發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點①發(fā)育是生物的共同屬性4發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點②發(fā)育是基因型與環(huán)境因子的相互作用遺傳控制發(fā)育的圖式(pattern)，發(fā)育則是基因按嚴(yán)格的時間和空間順序表達(dá)的結(jié)果，是基因型與環(huán)境因子相互作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)表型的過程發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點②發(fā)育是基因型與環(huán)境因子的相互作用5發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點③發(fā)育調(diào)控基因具有保守性

無脊椎動物和脊椎動物，如線蟲、果蠅和人類的發(fā)育途徑基本相同，控制發(fā)育的基因在進化上是保守的，在結(jié)構(gòu)和功能上有很高的同源性④發(fā)育中基因之間的作用

生物發(fā)育過程中的基因與基因的相互作用執(zhí)行了對發(fā)育進程的調(diào)控發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點③發(fā)育調(diào)控基因具有保守性6個體發(fā)育的生物學(xué)功能細(xì)胞分化的多樣性功能和有序性細(xì)胞分化形態(tài)建成生長生命的延續(xù)性功能性別分化繁殖個體發(fā)育的生物學(xué)功能細(xì)胞分化的多樣性功能和有序性7二、細(xì)胞定向(commitment)

和細(xì)胞分化決定(determination):

早期胚胎期間的全能或多能干細(xì)胞在基因的調(diào)控下，確定了特定細(xì)胞的分化趨勢，即指定了這些細(xì)胞的分化命運例如：受精卵分裂成512個細(xì)胞時所有細(xì)胞已經(jīng)定位，并確定了特定細(xì)胞的形態(tài)建成等命運特化(specification)：

細(xì)胞或組織按照已經(jīng)被決定的命運自主地進行分化，形成特異性組織或細(xì)胞的過程例如：被決定命運的細(xì)胞，按照指令繼續(xù)分化成特定的組織，形成體節(jié)，器官等不同形態(tài)二、細(xì)胞定向(commitment)

和細(xì)胞分化決定(det8細(xì)胞分化的基因作用基因的等價性genomeequivalence

全能干細(xì)胞所有基因是一致的，并且基因具有相同表達(dá)的能力細(xì)胞的全能性指生物體的每個細(xì)胞都具有能重復(fù)個體的全部發(fā)育階段和產(chǎn)生所有細(xì)胞類型的能力；植物的細(xì)胞全能性大于動物細(xì)胞例如：

Gurdon的爪蟾核移植實驗第一個哺乳類乳腺細(xì)胞核的遺傳克隆——Dolly羊細(xì)胞分化的基因作用基因的等價性genomeequivale9雙重開關(guān)binaryswitch◆雙重開關(guān)binaryswitch：在不同發(fā)育途徑的決定點上，起核心作用的基因具有多向分化功能例如：無脊椎動物和脊椎動物中控制肌肉細(xì)胞的決定和分化的myo-D基因家族無脊椎動物和脊椎動物中的眼形成基因無眼/小眼基因雙重開關(guān)binaryswitch◆雙重開關(guān)binary10例如：控制肌肉細(xì)胞的決定和分化的

myo-D基因家族脊椎動物中的myo-D基因家族成員的核苷酸和氨基酸序列相似，進化上高度保守myo-D家族的一種蛋白myogenin由224個氨基酸組成，其中含有HLH域myo-D基因家族的作用模式：myf5最先表達(dá)，是決定的開關(guān)基因→myo-D與myf5共同作用維持成肌細(xì)胞的一致性→所有4種因子協(xié)同作用起始肌肉細(xì)胞的分化→myogenin維持分化的成體表型例如：控制肌肉細(xì)胞的決定和分化的

myo-D基因家族脊椎動物11例如：眼形成的主調(diào)控基因：無眼(eyeless)/小眼(smalleye)基因

1995年WalterGehring及其同事建立了果蠅的無眼基因和小鼠的小眼Small/pax6基因額外拷貝的轉(zhuǎn)基因果蠅，實現(xiàn)了這兩個基因的異位表達(dá)(ectopicexpression)

無眼基因異位表達(dá)的結(jié)果在轉(zhuǎn)基因果蠅的腿上長出了完整的果蠅復(fù)眼

小鼠Small/pax6在轉(zhuǎn)基因果蠅中的表達(dá)，證明了無脊椎和脊椎動物的眼形成基因在分子水平上是同源的例如：眼形成的主調(diào)控基因：無眼(eyeless)/小眼(sm121、單細(xì)胞生物↗芽孢革蘭氏陽性桿菌↓↘營養(yǎng)細(xì)胞RNA聚合酶的結(jié)構(gòu)是α2ββ′σ

1、單細(xì)胞生物↗芽孢132、多細(xì)胞生物(1)自主特化(autonomousspecification)這是大部分無脊椎動物的特性合子卵裂產(chǎn)生的子細(xì)胞獲得了合子細(xì)胞質(zhì)的不同部分，從而使不同的子細(xì)胞有不同的發(fā)育命運，這是由該細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)成分決定的，而與其四周的細(xì)胞無關(guān)2、多細(xì)胞生物(1)自主特化(autonomousspec14(2)條件特化(conditionalspecification)這是所有脊椎動物和少數(shù)無脊椎動物的特性是通過與周圍細(xì)胞的相互作用來決定分化的命運；這種特化途徑取決于細(xì)胞在胚胎中所處的位置(3)合胞特化(syncytialspecification)這是大部分昆蟲綱的無脊椎動物的特性在合胞體胚層生成細(xì)胞膜分隔細(xì)胞核之前，由母體細(xì)胞質(zhì)相互作用所決定，即細(xì)胞的命運是在形成細(xì)胞之前就已被定向了(2)條件特化(conditionalspecificat153、秀麗新小桿線蟲Caenorhabditiselegans生活在土壤中的蠕蟲，1mm，透明，胚胎期16h，一個世代3d雄性：雌雄同體：產(chǎn)精子很少，自體受精，異體受精(很少)蛋白質(zhì)基因19141個，tRNA基因877個，體細(xì)胞1090個3、秀麗新小桿線蟲Caenorhabditiselegan16第06章基因與發(fā)育課件174、細(xì)胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)

多細(xì)胞生物的一些細(xì)胞在發(fā)育中不再為生物體所需或受到損傷時，會激活遺傳控制的自殺機制死亡；這種自我毀滅的死亡稱為細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)是程序性死亡的一種方式，生理性死亡細(xì)胞壞死：病理性死亡4、細(xì)胞程序性死亡(programmedcelldeat18細(xì)胞程序性死亡(programmmedcelldeath)在生物發(fā)育中具有重要作用，有關(guān)基因發(fā)生突變，就會引起發(fā)育異常例如：正常的蝌蚪變成青蛙時，尾巴的細(xì)胞進入程序性死亡；人的指(腳)蹼細(xì)胞在胚胎56天后進入程序性死亡本該死亡的細(xì)胞不死亡，導(dǎo)致癌的形成或自身免疫性疾病本該不進入死亡程序的細(xì)胞發(fā)生死亡，引起中風(fēng)或老年性癡呆等疾病細(xì)胞程序性死亡(programmmedcelldeath19(1)細(xì)胞病理性死亡

(如:機械損傷,化學(xué)毒品)細(xì)胞腫脹細(xì)胞內(nèi)容物泄漏并導(dǎo)致炎癥(1)細(xì)胞病理性死亡

(如:機械損傷,化學(xué)毒品)細(xì)胞腫脹20(2)細(xì)胞凋亡的特征細(xì)胞收縮線粒體破裂,并釋放細(xì)胞色素C細(xì)胞核中的染色質(zhì)降解通常隱藏在細(xì)胞膜中的磷脂酰絲氨酸暴露到表面細(xì)胞碎片被周圍細(xì)胞吸收吞噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子抑制炎癥產(chǎn)生(2)細(xì)胞凋亡的特征細(xì)胞收縮21細(xì)胞凋亡與線粒體線粒體在凋亡的表現(xiàn)釋放細(xì)胞色素C電子傳遞改變細(xì)胞氧化還原作用改變細(xì)胞凋亡與線粒體線粒體在凋亡的表現(xiàn)22第06章基因與發(fā)育課件23細(xì)胞凋亡基因ICE基因：表達(dá)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)移酶(半胱氨酸蛋白水解酶)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡bax基因抑制bcl-2，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡bcl-2：人的原癌基因，促使細(xì)胞生長ced-9(celldeathabnormal)：線蟲中與人bcl-2的同源基因細(xì)胞凋亡基因ICE基因：表達(dá)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)移酶(半胱氨酸蛋白24Bcl-XLBcl-XL25第06章基因與發(fā)育課件26第06章基因與發(fā)育課件27第06章基因與發(fā)育課件28第06章基因與發(fā)育課件29三、胚胎發(fā)育卵裂cleavage：受精卵不斷分裂成較小細(xì)胞，形成卵裂球或囊胚的過程受精卵→2個細(xì)胞→4個細(xì)胞→8個細(xì)胞→↗盤狀胚囊(雙層)桑椹胚→囊胚(中空)胚泡腔滋養(yǎng)細(xì)胞(其它胚泡細(xì)胞分化成)內(nèi)細(xì)胞團↓胚胎三、胚胎發(fā)育卵裂cleavage：受精卵不斷分裂成較小細(xì)胞，30原腸胚gastrulation原始胚層germlayer

中胚層mesoderm：結(jié)締組織，骨，血液，心，平滑肌，睪丸，卵巢……外胚層ectoderm：表皮，毛發(fā)，甲……內(nèi)胚層endoderm：消化道，尿道，肝，膽，胰腺……第06章基因與發(fā)育課件31EmbryonicdevelopmentofthemarineanimalAmphioxus,aprotochordate.Embryonicdevelopmentofthem32第06章基因與發(fā)育課件33第06章基因與發(fā)育課件34第06章基因與發(fā)育課件35人的發(fā)育過程人的發(fā)育過程36囊胚腔的功能為原腸胚形成過程中細(xì)胞的遷移提供空間把將要形成的內(nèi)胚層器官的細(xì)胞拖入胚胎內(nèi)部，外胚層細(xì)胞置于四周囊胚腔的功能為原腸胚形成過程中細(xì)胞的遷移提供空間37干細(xì)胞(Stemcell)定義特點分類全能干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞，卵裂球多能干細(xì)胞：內(nèi)細(xì)胞團的一些細(xì)胞多效干細(xì)胞：專能干細(xì)胞干細(xì)胞(Stemcell)定義38干細(xì)胞：既能不斷增殖更新自身，并保持著全能分化的特性，又可產(chǎn)生各種分化類型的子代細(xì)胞全能干細(xì)胞(totipotent):能夠分化產(chǎn)生各種細(xì)胞直至個體的細(xì)胞，例如胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell)多能干細(xì)胞(pluripotentstemcell):具有多種分化能力的細(xì)胞；例如不同胚層的特異性細(xì)胞可以分化形成特定的組織和器官多效干細(xì)胞(multipotentstemcell)：具有專一分化能力的細(xì)胞；例如骨髓中的造血干細(xì)胞干細(xì)胞：既能不斷增殖更新自身，并保持著全能分化的特性，又可產(chǎn)39第06章基因與發(fā)育課件40細(xì)胞核的去分化高度分化的細(xì)胞核在一定的條件下，可能脫離原有的分化特征，形成具有高度分化能力的全能干細(xì)胞能力例如：蝌蚪的腸壁細(xì)胞核移植到去了核的卵中，發(fā)育成蝌蚪克隆羊多利等細(xì)胞核的去分化高度分化的細(xì)胞核在一定的條件下，可能脫離原有的411998年11月，美國Wisconsin-MedisonUniversity的James.A.Thomson從人類胚胎的囊胚期內(nèi)細(xì)胞群中直接分離了多能干細(xì)胞同時美國John-HopkinsBayviewHospital的John.D.Gearhart從終止妊娠的胎兒組織中原本要發(fā)育成睪丸或卵巢的部位取得細(xì)胞進行培養(yǎng)，得到多能干細(xì)胞1998年11月，美國Wisconsin-MedisonU42第06章基因與發(fā)育課件43特異組織中分離出干細(xì)胞

VincentTropepe(sciencevol287.2000.3)從成年小鼠的眼睛中鑒定出一種干細(xì)胞；這些細(xì)胞的克隆可以分化出視網(wǎng)膜特異的細(xì)胞類型，包括視桿細(xì)胞，雙極細(xì)胞，Miiller膠質(zhì)細(xì)胞特異組織中分離出干細(xì)胞VincentTro44原來認(rèn)為的專能干細(xì)胞可以分化成毫不相關(guān)的細(xì)胞類型1997年4月,Martin.A.EglitisHematopoieticcells-------microgliaandmacrogliainbrain1999年2月,Christopher.R.R.BjornorsonNeuralstemcells-------bloodcells1999年4月,Mark.F.PittengerHumanmesenchymalstemcells-------bone,cartilage,,fat,tendon,muscleandstroma1999年5月,B.E.Petersenbonemarrowstemcells-----hepaticovalcells原來認(rèn)為的專能干細(xì)胞可以分化成毫不相關(guān)的細(xì)胞類型1997年445干細(xì)胞自我更新的方式不均一分裂，多見于單細(xì)胞生物和無脊椎動物總體不均一，多見于哺乳動物不管是哪一種方式都受到多種反饋調(diào)節(jié)和細(xì)胞間相互作用的調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新的方式不均一分裂，多見于單細(xì)胞生物和無脊椎動物46第06章基因與發(fā)育課件47人胚胎干細(xì)胞技術(shù)對基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的影響用于修復(fù)甚至替換喪失功能的組織和器官體外研究人胚胎的發(fā)育和不正常發(fā)育新人類基因的發(fā)現(xiàn)藥物篩選和致畸實驗基因治療的細(xì)胞源：可自我復(fù)制更新，持久發(fā)揮作用人胚胎干細(xì)胞技術(shù)對基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的影響用于修復(fù)甚至替換喪48第06章基因與發(fā)育課件49人胚胎干細(xì)胞面臨的技術(shù)難題胚胎干細(xì)胞極易分化為其他細(xì)胞，如何維持它在體外擴增時不分化？如何定向誘導(dǎo)干細(xì)胞分化？由胚胎干細(xì)胞在體外發(fā)育成完整的器官尤其是象心、肝、腎、肺等大型精密復(fù)雜的器官還需要技術(shù)上的突破如何克服免疫排斥反應(yīng)?胚胎干細(xì)胞有形成畸胎瘤的傾向，其安全性如何？人胚胎干細(xì)胞面臨的技術(shù)難題胚胎干細(xì)胞極易分化為其他細(xì)胞，如何50四、基因在胚胎極性生成中的作用模式形成(patternformation)(圖式形成)：胚胎形成不同類型的細(xì)胞，而這些細(xì)胞分別構(gòu)成不同的組織、器官，并形成有序的空間結(jié)構(gòu)的過程動物最初的模式形成主要涉及胚軸(embryonicaxes)形成和相關(guān)細(xì)胞的分化胚軸：前-后軸(anterior-posterioraxis)背-腹軸(dorsal-ventralaxis)中-側(cè)軸(或左-右軸)(mediolateralaxis)四、基因在胚胎極性生成中的作用模式形成(patternfo51脊椎動物的軀體規(guī)劃第一步是體軸的決定體軸分:頭尾軸(antero-posterioraxis)背腹軸(dorso-ventralaxis)遠(yuǎn)近軸(proximo-distalaxis）脊椎動物的軀體規(guī)劃第一步是體軸的決定52兩棲類：首先被決定的是動植物極(即頭尾)鳥類：首先決定背腹極，頭尾軸則根據(jù)重力和排卵時的旋轉(zhuǎn)決定哺乳類：根據(jù)胚胎內(nèi)細(xì)胞團(innercellmass)分隔的位置決定背腹面，頭尾可能是在排卵時被決定，還不清楚哺乳類是如何決定左右兩棲類：首先被決定的是動植物極(即頭尾)53第06章基因與發(fā)育課件54第06章基因與發(fā)育課件55第06章基因與發(fā)育課件56決定胚胎極性的基因母體效應(yīng)基因(maternaleffectgene)裂隙基因(gapgene)成對規(guī)則基因(pair-rulegene)體節(jié)極性基因(segmentpolaritygene)同源異形基因(homeoticgene)決定胚胎極性的基因母體效應(yīng)基因(maternaleffec57第06章基因與發(fā)育課件58第06章基因與發(fā)育課件59第06章基因與發(fā)育課件60母系基因在發(fā)育中的作用在受精前，發(fā)育已經(jīng)開始，雌性生殖系統(tǒng)基因的表達(dá)產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)和決定因子，轉(zhuǎn)運至卵中，為卵的進一步發(fā)育打下基礎(chǔ)——分子水平的母愛在某些物種中，這些來自于母親的基因產(chǎn)物決定了胚胎發(fā)育的基本結(jié)構(gòu)，例如頭尾，肚腹的確定；稱為maternal-effectgenesdldl++♀X♂Mutationembryoduetomaternaleffectdldl♀♂X++Wide-typeembryodl,dorsalgene

是果蠅母系影響基因之一母系基因在發(fā)育中的作用在受精前，發(fā)育已經(jīng)開始，雌性生殖系統(tǒng)基61胚胎胚胎62命運圖命運圖63母性效應(yīng)基因(maternal-effectgenes)

母性效應(yīng)基因編碼轉(zhuǎn)錄因子、受體和調(diào)節(jié)翻譯的蛋白，在卵子發(fā)生(oogenesis)中轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物儲存在卵母細(xì)胞中，沿前-后軸呈梯度(gradient)分布

母性效應(yīng)基因產(chǎn)物的梯度起始胚胎發(fā)育，突變研究指出，調(diào)節(jié)果蠅發(fā)育的母性效應(yīng)基因約40個母性效應(yīng)基因(maternal-effectgenes)64第06章基因與發(fā)育課件65合子基因(zygoticgenes)，又稱為

分節(jié)基因(segmentationgenes)

分節(jié)基因在受精后依賴于母性效應(yīng)蛋白的分布轉(zhuǎn)錄

根據(jù)突變分析，分節(jié)基因約有60個,可分為三類，即裂隙基因(gapgenes)、成對規(guī)則基因(pair-rulegenes)和體節(jié)極性基因(segmentpolaritygenes)合子基因(zygoticgenes)，又稱為

分節(jié)基因(s66第06章基因與發(fā)育課件67第06章基因與發(fā)育課件68第06章基因與發(fā)育課件69裂隙基因受母體效應(yīng)基因的調(diào)控，在胚胎一定區(qū)域內(nèi)表達(dá)(2個體節(jié))，該基因突變，使得胚胎體節(jié)出現(xiàn)裂隙例如：Hunchback基因生成頭胸，抑制腹部的基因；突變時，不生成口和胸；是受bcd基因調(diào)控的gapgene

裂隙基因受母體效應(yīng)基因的調(diào)控，在胚胎一定區(qū)域內(nèi)表達(dá)(2個體節(jié)70成對規(guī)則基因受裂隙基因調(diào)控，體節(jié)間隔的特定基因;突變時胚胎的體節(jié)有缺失的現(xiàn)象例如：ftz基因，轉(zhuǎn)錄1.8kbRNA，突變時，由于7個體節(jié)相關(guān)的細(xì)胞死亡，體節(jié)減少了一半成對規(guī)則基因受裂隙基因調(diào)控，體節(jié)間隔的特定基因;突變時胚胎的71體節(jié)極性基因受成對規(guī)則基因調(diào)控，保持體節(jié)中的重復(fù)結(jié)構(gòu)的一致性例如：engrail基因，保持前后體節(jié)的分界，該基因突變時，缺失每一體節(jié)的后半部分體節(jié)極性基因受成對規(guī)則基因調(diào)控，保持體節(jié)中的重復(fù)結(jié)構(gòu)的一致性72母性效應(yīng)基因和分節(jié)基因相互作用決定體軸(A-P，D-V)的形成(11-24)◆A-P軸前端由bicoidmRNA及其表達(dá)產(chǎn)物的梯度決定(11-25)◆A-P軸的后端由nanos基因的作用決定(11-26)◆bicoid和nanos基因產(chǎn)物的協(xié)同作用生成早期胚胎A-P軸(11-27)◆D-V軸建成中，腹部結(jié)構(gòu)按背部基因蛋白在核內(nèi)的梯度形成，而背部結(jié)構(gòu)的形成則取決于腹部基因蛋白dpp的梯度(11-28)母性效應(yīng)基因和分節(jié)基因相互作用決定體軸(A-P，D-V)的形73第06章基因與發(fā)育課件74第06章基因與發(fā)育課件75分節(jié)基因決定體節(jié)形成(11-29)

◆分節(jié)基因的突變效應(yīng)◆gap基因的表達(dá)形成的體節(jié)◆pair-rule基因表達(dá)的條紋圖式(stripepattern)◆segmentpolarity基因的表達(dá)產(chǎn)生14條條紋(homeotic)基因的表達(dá)決定每個體節(jié)的結(jié)構(gòu)如觸角、口、腿、翅、胸部和腹部等(本節(jié)第二部分)◆體節(jié)形成中的遺傳層次(genetichierarchy)分節(jié)基因決定體節(jié)形成(11-29)◆分節(jié)基因的突變效應(yīng)76同源異形基因(homeoticgenes)或選擇者基因(selectorgenes)，主要包括Antennapediacomplex(ANT-C)和Bithoraxcomplex(BX-C)(11-19)

胚胎體節(jié)的劃分確定后，同源異形基因負(fù)責(zé)確定每個體節(jié)的特征結(jié)構(gòu)；若發(fā)生突變，會使一個體節(jié)上長出另一個體節(jié)的特征結(jié)構(gòu)，如ANT-C基因的突變使觸須變成腿(11-20)和四翅果蠅(11-21)

同源異形基因(homeoticgenes)或選擇者基因(s77第06章基因與發(fā)育課件78第06章基因與發(fā)育課件79第06章基因與發(fā)育課件80

同源異形基因受成對規(guī)則基因和裂隙基因調(diào)控：同源異形基因序列中有180個核苷酸的保守序列，稱為同源異形框(homeobox)，編碼的60個氨基酸殘基為同源異形基因編碼的蛋白質(zhì)的同源異形域(homeodomain)，是與DNA結(jié)合的motif，起轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用生物學(xué)功能是保持特定體節(jié)的結(jié)構(gòu)特征

同源異形基因受成對規(guī)則基因和裂隙基因調(diào)控：同源異形基81同源異形基因家族

BX-C約300kb，僅含三個同源異形基因(ubx,abdA,abdB)，但許多突變影響調(diào)控區(qū)(11-22)

哺乳類中的同源異形基因復(fù)合體稱為Hox基因簇，與果蠅中的同源異形基因有同源性(11-23)同源異形基因家族

BX-C約300kb，僅含三個同源異形82五、性別的決定機制五、性別的決定機制831、性別決定的類型環(huán)境決定型：

較低等的生物中，某些兩棲類、魚類

溫度決定型：一些龜鱉[<28oC(♂)32oC(♀)]、鱷魚位置決定型(后螠)：自由游泳(中性)、海底(雌)、口吻(雄)基因決定型：

大多數(shù)的生物1、性別決定的類型環(huán)境決定型：84昆蟲

X:ADiploid－Haploid兩棲類

zz/zwxx/xy

鳥類

zz/zw

哺乳類

xx/xy

昆蟲X:ADiploid85第06章基因與發(fā)育課件861、性染色體數(shù)目蝗蟲：♀，2n=24(XX)，♂2n=23(XO)2、性指數(shù)=性染色體(X)/常染色體組數(shù)(A)3、染色體組倍性蜜蜂：2n=32，分為皇蜂和工蜂(♀)n=16，♂4、X染色體是否雜合小繭蜂：♀，2n=20；♂，n=10雜合：XaXb或XaXc或XbXc為♀純合：XaXa或XbXb或XcXc為♂1、性染色體數(shù)目875、X/Y比少數(shù)植物為雌雄異株，有性染色體，屬XY型女婁菜：由X/Y比決定酸模：雌雄同株，18A+XX+YY，X/Y=1雌雄異株，♀為18A+XX+Y，X/Y=2♂為18A+X+YY，X/Y=0.55、X/Y比882、性別決定的步驟染色體水平：受精時決定基因水平：性別決定基因發(fā)生作用發(fā)育水平：原始細(xì)胞發(fā)育成卵巢或者精巢2、性別決定的步驟染色體水平：89第06章基因與發(fā)育課件90第06章基因與發(fā)育課件91第06章基因與發(fā)育課件923、果蠅性別決定果蠅的性別是由X染色體的雌性決定因子同常染色體的雄性決定因子之間的平衡關(guān)系所決定的♀：2X：2A♂：1X：2A；XO(不育)雌雄嵌合體gynandromorphism，X染色體上有曙紅眼和小型翅基因X：A比值高時，激活sxl→tra→dsxX：A比值低時，sxl失活3、果蠅性別決定果蠅的性別是由X染色體的雌性決定因子同常染色93第06章基因與發(fā)育課件94第06章基因與發(fā)育課件95第06章基因與發(fā)育課件96第06章基因與發(fā)育課件974、哺乳類性別決定基因性決定分初級性決定(性腺的決定)和次級性決定(性腺以外的身體表型)雌性：XX、XO雄性：XY睪丸決定因子testisdeterminingfactor，TDF4、哺乳類性別決定基因性決定分初級性決定(性腺的決定)和次級98第06章基因與發(fā)育課件99

Y染色體上有一區(qū)段與X染色體具有同源基因，在Y上的基因通常不表達(dá)，但可以象常染色體一樣，在X和Y之間發(fā)生交換，這個區(qū)段稱為擬常染色體區(qū)Y染色體上有一區(qū)段與X染色體具有同源基因100

Xg

YXg

Xg

Xg

XgXg

aYXgaXg

XgaXg

XgYXgXg101擬常染色體區(qū)

Xg

Xg

和Xg

Y婚配，生有一個Xg

aXg的女兒Xg

Xg

Xg

XXg

a

Xg

Xg

a

擬常染色體區(qū)XgXg和XgY婚配，生有一個Xg102

Testisdetermination

DiscoverySOXgeneFamilyHMG(HighMobilityGroup)boxSRY(SexDetermingregionoftheY)TDF(TestisDetermingFactor)YChromosomeTestisdetermination103第06章基因與發(fā)育課件104第06章基因與發(fā)育課件105第06章基因與發(fā)育課件106第06章基因與發(fā)育課件1075、Z-基因模型(1)SRY基因的功能是抑制調(diào)節(jié)基因Z，而Z基因是一個雄性發(fā)育途徑的抑制物(2)Z基因突變有不同程度的滲漏(3)Zi基因突變是組成型突變，對SRY的抑制不敏感XY、SRY+：女性性反轉(zhuǎn)，Tfm-，ZiXX、SRY-：男性性反轉(zhuǎn)，Z-5、Z-基因模型(1)SRY基因的功能是抑制調(diào)節(jié)基因Z，而108Z基因抑制睪丸形成和促進卵巢形成，SRY蛋白抑制Z基因活性，在正常情況下，表現(xiàn)雄性；但是當(dāng)Z基因突變，SRY蛋白不能抑制Z基因，則顯示雌性在小鼠的17號染色體上發(fā)現(xiàn)了tas基因，當(dāng)它突變或缺失時，具有正常Y染色體的小鼠不能表現(xiàn)出雄性Z基因抑制睪丸形成和促進卵巢形成，SRY蛋白抑制Z基因活性，1096、X染色體失活作為基因劑量

補償機制正常女性有兩條X染色體，正常男性只有一條，在進化過程中，這種差異引起基因劑量補償1961年，Lyon提出Lyon假說，認(rèn)為異固縮的X染色體是功能失活的，可能來源于父親或母親證據(jù)：雌鼠的鑲嵌型表型和某些性連鎖突變的雜合性有關(guān)6、X染色體失活作為基因劑量

補償機制正常女性有兩條X染色體110LYON假說：X染色體失活正常女性的體細(xì)胞染色，有一個染色較深的異固縮點，被成為巴氏小體；這是女性一條失活的X染色體Lyon假說：受精卵發(fā)育到胚胎早期，女性的兩條X染色體在分化的各類細(xì)胞中，其中的一條X染色體隨機失活LYON假說：X染色體失活正常女性的體細(xì)胞染色，有一個染色111

G-6PD葡萄糖6磷酸脫氫酶有A，B兩種類型，基因在X染色體上女性有XAXAXBXB，XAXB

男性有XAY，XBY

提取G6PD，電泳：A－－－B－－－FFFMM

112

XAXB個體組織打碎分離細(xì)胞A－B－－細(xì)胞系1細(xì)胞系2細(xì)胞系3…XAXB個體組織打碎分離細(xì)胞A113失活中心(X-chromosomeinactivationcentre,XIC)

Xq13,產(chǎn)生失活信號，關(guān)閉X染色體上基因，在XIC區(qū)內(nèi)有一個失活特異轉(zhuǎn)錄子(XIST)，編碼不是蛋白，而是許多終止信號的RNA，調(diào)控了X染色體失活失活中心(X-chromosomeinactivatio114第06章基因與發(fā)育課件115逃避失活基因

失活的X染色體上RPS4X基因仍在表達(dá)，正常女性有雙份產(chǎn)物，被稱為逃避失活基因

X染色體上逃避失活的基因還有

MIC2XgSTSX抗原血型酯酶Xp22.32

逃避失活基因失活的X染色體上RPS4X基因仍1167、性相關(guān)遺傳(1)伴性遺傳(sex1inkedinheritance)是指控制性狀的基因在性染色體上，其遺傳的特點由性染色體遺傳規(guī)律所決定。基因的表達(dá)常不受性激素的影響伴性遺傳最早是1910年由Morgan和他的學(xué)生在果蠅白眼突變體的研究中發(fā)現(xiàn)的7、性相關(guān)遺傳(1)伴性遺傳(sex1inkedinhe117(2)從性遺傳(sexinfluenceddominance)是指基因在常染色體上，但由于受到性激素的作用，基因在不同性別中表達(dá)不同如人類頭發(fā)的早禿(Baldness)：有的男子年紀(jì)很輕就開始禿頂，人們常誤以為這是天資聰慧的標(biāo)志，其實是一種遺傳缺陷綿羊是否長角、雄雞的羽毛(2)從性遺傳(sexinfluenceddomina118(3)限性遺傳(sexlimsitedinheritance)基因可在常染色體或性染色體上，但僅在一種性別中表達(dá)限性遺傳的性狀常和第二性征或性激素有關(guān)；(1)如毛耳的基因在Y染色體上，僅在男性中表達(dá)；(2)睪丸女性化的基因位于X染色體上，但也只在男性中出現(xiàn)這種癥狀；(3)子宮陰道積水也是一種遺傳病，基因在常染色體上，但只在女性中出現(xiàn)(3)限性遺傳(sexlimsitedinherita119六、分化發(fā)育過程中

基因的活性l.珠蛋白基因的表達(dá)活性調(diào)控機制(1)DNA甲基化(2)順式作用元件和反式調(diào)控因子DNAI酶超敏感區(qū)(3)基因座控制區(qū)locuscontrolregion,LCR六、分化發(fā)育過程中

基因的活性l.珠蛋白基因的表達(dá)活性120第06章基因與發(fā)育課件1212.免疫球蛋白基因的重排免疫性：天然免疫性，獲得免疫性免疫反應(yīng)：體液免疫(B細(xì)胞)，細(xì)胞免疫(T細(xì)胞)(1)免疫球蛋白immunoglobulin,Ig(2)Ig基因結(jié)構(gòu)輕鏈：V(LVJ)、J、C，類型(κλ)重鏈：V(LVJD)、C(μγαδε)(3)Ig基因重排2.免疫球蛋白基因的重排免疫性：天然免疫性，獲得免疫性122第06章基因與發(fā)育課件123第06章基因與發(fā)育課件124第06章基因與發(fā)育課件1253.控制發(fā)育的信號分子(1)按生物學(xué)功能分類：決定因子(determinationfactor)、生長因子(growthfactor)和細(xì)胞因子(cytokine)、分化因子(differentiationfactor)、趨化因子(chemokine)(2)按信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和范圍分類：內(nèi)分泌因子(endocrinefactor)——激素、旁分泌因子(Paracrinefactor)、自分泌因子(autocrinefactor)3.控制發(fā)育的信號分子(1)按生物學(xué)功能分類：決定因子(d126(3)按信號分子的化學(xué)特性分類：表皮生長因子家族、胰島素家族、成纖維細(xì)胞生長因子家族、血小板源生長因子(platetderivedgrowthfactor,PDGF)家族、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforminggrowthfactorβ,GFPβ)、趨化因子超家族(3)按信號分子的化學(xué)特性分類：表皮生長因子家族、胰島1274.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體(receptor)：受體由多肽組成，許多受體是固定在細(xì)胞膜上，并暴露在細(xì)胞外層表面配體(ligand)：能和某一結(jié)構(gòu)的互補位置相結(jié)合的信號分子4.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體(receptor)：受體由多肽組成，許多128第06章基因與發(fā)育課件129第六章基因與發(fā)育性別決定個體發(fā)育----基因按時空順序表達(dá)的結(jié)果第六章基因與發(fā)育性別決定個體發(fā)育130一、發(fā)育遺傳學(xué)什么是發(fā)育？細(xì)胞的分化細(xì)胞凋亡生物形態(tài)的建成性別分化與繁殖一、發(fā)育遺傳學(xué)什么是發(fā)育？1311、什么是發(fā)育從生物學(xué)角度來說，發(fā)育是生物的細(xì)胞分裂、分化、形態(tài)建成、生長繁殖的一系列過程從遺傳學(xué)角度來說，發(fā)育是基因按照特定的時間、空間程序表達(dá)的過程研究基因?qū)Πl(fā)育的調(diào)控作用的學(xué)科就是發(fā)育遺傳學(xué)(DevelopmentalGenetics)1、什么是發(fā)育從生物學(xué)角度來說，發(fā)育是生物的細(xì)胞分裂、分化、1322、發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點①發(fā)育是生物的共同屬性發(fā)育是貫穿每個生物體的整個生活史對有性生殖生物而言，則是從受精卵開始到個體正常死亡；其中早期胚胎發(fā)育過程包括受精、卵裂和胚層分化,是發(fā)育的關(guān)鍵的階段,如哺乳類的早期發(fā)育過程2、發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點①發(fā)育是生物的共同屬性133發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點②發(fā)育是基因型與環(huán)境因子的相互作用遺傳控制發(fā)育的圖式(pattern)，發(fā)育則是基因按嚴(yán)格的時間和空間順序表達(dá)的結(jié)果，是基因型與環(huán)境因子相互作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)表型的過程發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點②發(fā)育是基因型與環(huán)境因子的相互作用134發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點③發(fā)育調(diào)控基因具有保守性

無脊椎動物和脊椎動物，如線蟲、果蠅和人類的發(fā)育途徑基本相同，控制發(fā)育的基因在進化上是保守的，在結(jié)構(gòu)和功能上有很高的同源性④發(fā)育中基因之間的作用

生物發(fā)育過程中的基因與基因的相互作用執(zhí)行了對發(fā)育進程的調(diào)控發(fā)育遺傳學(xué)的研究特點③發(fā)育調(diào)控基因具有保守性135個體發(fā)育的生物學(xué)功能細(xì)胞分化的多樣性功能和有序性細(xì)胞分化形態(tài)建成生長生命的延續(xù)性功能性別分化繁殖個體發(fā)育的生物學(xué)功能細(xì)胞分化的多樣性功能和有序性136二、細(xì)胞定向(commitment)

和細(xì)胞分化決定(determination):

早期胚胎期間的全能或多能干細(xì)胞在基因的調(diào)控下，確定了特定細(xì)胞的分化趨勢，即指定了這些細(xì)胞的分化命運例如：受精卵分裂成512個細(xì)胞時所有細(xì)胞已經(jīng)定位，并確定了特定細(xì)胞的形態(tài)建成等命運特化(specification)：

細(xì)胞或組織按照已經(jīng)被決定的命運自主地進行分化，形成特異性組織或細(xì)胞的過程例如：被決定命運的細(xì)胞，按照指令繼續(xù)分化成特定的組織，形成體節(jié)，器官等不同形態(tài)二、細(xì)胞定向(commitment)

和細(xì)胞分化決定(det137細(xì)胞分化的基因作用基因的等價性genomeequivalence

全能干細(xì)胞所有基因是一致的，并且基因具有相同表達(dá)的能力細(xì)胞的全能性指生物體的每個細(xì)胞都具有能重復(fù)個體的全部發(fā)育階段和產(chǎn)生所有細(xì)胞類型的能力；植物的細(xì)胞全能性大于動物細(xì)胞例如：

Gurdon的爪蟾核移植實驗第一個哺乳類乳腺細(xì)胞核的遺傳克隆——Dolly羊細(xì)胞分化的基因作用基因的等價性genomeequivale138雙重開關(guān)binaryswitch◆雙重開關(guān)binaryswitch：在不同發(fā)育途徑的決定點上，起核心作用的基因具有多向分化功能例如：無脊椎動物和脊椎動物中控制肌肉細(xì)胞的決定和分化的myo-D基因家族無脊椎動物和脊椎動物中的眼形成基因無眼/小眼基因雙重開關(guān)binaryswitch◆雙重開關(guān)binary139例如：控制肌肉細(xì)胞的決定和分化的

myo-D基因家族脊椎動物中的myo-D基因家族成員的核苷酸和氨基酸序列相似，進化上高度保守myo-D家族的一種蛋白myogenin由224個氨基酸組成，其中含有HLH域myo-D基因家族的作用模式：myf5最先表達(dá)，是決定的開關(guān)基因→myo-D與myf5共同作用維持成肌細(xì)胞的一致性→所有4種因子協(xié)同作用起始肌肉細(xì)胞的分化→myogenin維持分化的成體表型例如：控制肌肉細(xì)胞的決定和分化的

myo-D基因家族脊椎動物140例如：眼形成的主調(diào)控基因：無眼(eyeless)/小眼(smalleye)基因

1995年WalterGehring及其同事建立了果蠅的無眼基因和小鼠的小眼Small/pax6基因額外拷貝的轉(zhuǎn)基因果蠅，實現(xiàn)了這兩個基因的異位表達(dá)(ectopicexpression)

無眼基因異位表達(dá)的結(jié)果在轉(zhuǎn)基因果蠅的腿上長出了完整的果蠅復(fù)眼

小鼠Small/pax6在轉(zhuǎn)基因果蠅中的表達(dá)，證明了無脊椎和脊椎動物的眼形成基因在分子水平上是同源的例如：眼形成的主調(diào)控基因：無眼(eyeless)/小眼(sm1411、單細(xì)胞生物↗芽孢革蘭氏陽性桿菌↓↘營養(yǎng)細(xì)胞RNA聚合酶的結(jié)構(gòu)是α2ββ′σ

1、單細(xì)胞生物↗芽孢1422、多細(xì)胞生物(1)自主特化(autonomousspecification)這是大部分無脊椎動物的特性合子卵裂產(chǎn)生的子細(xì)胞獲得了合子細(xì)胞質(zhì)的不同部分，從而使不同的子細(xì)胞有不同的發(fā)育命運，這是由該細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)成分決定的，而與其四周的細(xì)胞無關(guān)2、多細(xì)胞生物(1)自主特化(autonomousspec143(2)條件特化(conditionalspecification)這是所有脊椎動物和少數(shù)無脊椎動物的特性是通過與周圍細(xì)胞的相互作用來決定分化的命運；這種特化途徑取決于細(xì)胞在胚胎中所處的位置(3)合胞特化(syncytialspecification)這是大部分昆蟲綱的無脊椎動物的特性在合胞體胚層生成細(xì)胞膜分隔細(xì)胞核之前，由母體細(xì)胞質(zhì)相互作用所決定，即細(xì)胞的命運是在形成細(xì)胞之前就已被定向了(2)條件特化(conditionalspecificat1443、秀麗新小桿線蟲Caenorhabditiselegans生活在土壤中的蠕蟲，1mm，透明，胚胎期16h，一個世代3d雄性：雌雄同體：產(chǎn)精子很少，自體受精，異體受精(很少)蛋白質(zhì)基因19141個，tRNA基因877個，體細(xì)胞1090個3、秀麗新小桿線蟲Caenorhabditiselegan145第06章基因與發(fā)育課件1464、細(xì)胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)

多細(xì)胞生物的一些細(xì)胞在發(fā)育中不再為生物體所需或受到損傷時，會激活遺傳控制的自殺機制死亡；這種自我毀滅的死亡稱為細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)是程序性死亡的一種方式，生理性死亡細(xì)胞壞死：病理性死亡4、細(xì)胞程序性死亡(programmedcelldeat147細(xì)胞程序性死亡(programmmedcelldeath)在生物發(fā)育中具有重要作用，有關(guān)基因發(fā)生突變，就會引起發(fā)育異常例如：正常的蝌蚪變成青蛙時，尾巴的細(xì)胞進入程序性死亡；人的指(腳)蹼細(xì)胞在胚胎56天后進入程序性死亡本該死亡的細(xì)胞不死亡，導(dǎo)致癌的形成或自身免疫性疾病本該不進入死亡程序的細(xì)胞發(fā)生死亡，引起中風(fēng)或老年性癡呆等疾病細(xì)胞程序性死亡(programmmedcelldeath148(1)細(xì)胞病理性死亡

(如:機械損傷,化學(xué)毒品)細(xì)胞腫脹細(xì)胞內(nèi)容物泄漏并導(dǎo)致炎癥(1)細(xì)胞病理性死亡

(如:機械損傷,化學(xué)毒品)細(xì)胞腫脹149(2)細(xì)胞凋亡的特征細(xì)胞收縮線粒體破裂,并釋放細(xì)胞色素C細(xì)胞核中的染色質(zhì)降解通常隱藏在細(xì)胞膜中的磷脂酰絲氨酸暴露到表面細(xì)胞碎片被周圍細(xì)胞吸收吞噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子抑制炎癥產(chǎn)生(2)細(xì)胞凋亡的特征細(xì)胞收縮150細(xì)胞凋亡與線粒體線粒體在凋亡的表現(xiàn)釋放細(xì)胞色素C電子傳遞改變細(xì)胞氧化還原作用改變細(xì)胞凋亡與線粒體線粒體在凋亡的表現(xiàn)151第06章基因與發(fā)育課件152細(xì)胞凋亡基因ICE基因：表達(dá)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)移酶(半胱氨酸蛋白水解酶)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡bax基因抑制bcl-2，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡bcl-2：人的原癌基因，促使細(xì)胞生長ced-9(celldeathabnormal)：線蟲中與人bcl-2的同源基因細(xì)胞凋亡基因ICE基因：表達(dá)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)移酶(半胱氨酸蛋白153Bcl-XLBcl-XL154第06章基因與發(fā)育課件155第06章基因與發(fā)育課件156第06章基因與發(fā)育課件157第06章基因與發(fā)育課件158三、胚胎發(fā)育卵裂cleavage：受精卵不斷分裂成較小細(xì)胞，形成卵裂球或囊胚的過程受精卵→2個細(xì)胞→4個細(xì)胞→8個細(xì)胞→↗盤狀胚囊(雙層)桑椹胚→囊胚(中空)胚泡腔滋養(yǎng)細(xì)胞(其它胚泡細(xì)胞分化成)內(nèi)細(xì)胞團↓胚胎三、胚胎發(fā)育卵裂cleavage：受精卵不斷分裂成較小細(xì)胞，159原腸胚gastrulation原始胚層germlayer

中胚層mesoderm：結(jié)締組織，骨，血液，心，平滑肌，睪丸，卵巢……外胚層ectoderm：表皮，毛發(fā)，甲……內(nèi)胚層endoderm：消化道，尿道，肝，膽，胰腺……第06章基因與發(fā)育課件160EmbryonicdevelopmentofthemarineanimalAmphioxus,aprotochordate.Embryonicdevelopmentofthem161第06章基因與發(fā)育課件162第06章基因與發(fā)育課件163第06章基因與發(fā)育課件164人的發(fā)育過程人的發(fā)育過程165囊胚腔的功能為原腸胚形成過程中細(xì)胞的遷移提供空間把將要形成的內(nèi)胚層器官的細(xì)胞拖入胚胎內(nèi)部，外胚層細(xì)胞置于四周囊胚腔的功能為原腸胚形成過程中細(xì)胞的遷移提供空間166干細(xì)胞(Stemcell)定義特點分類全能干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞，卵裂球多能干細(xì)胞：內(nèi)細(xì)胞團的一些細(xì)胞多效干細(xì)胞：專能干細(xì)胞干細(xì)胞(Stemcell)定義167干細(xì)胞：既能不斷增殖更新自身，并保持著全能分化的特性，又可產(chǎn)生各種分化類型的子代細(xì)胞全能干細(xì)胞(totipotent):能夠分化產(chǎn)生各種細(xì)胞直至個體的細(xì)胞，例如胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell)多能干細(xì)胞(pluripotentstemcell):具有多種分化能力的細(xì)胞；例如不同胚層的特異性細(xì)胞可以分化形成特定的組織和器官多效干細(xì)胞(multipotentstemcell)：具有專一分化能力的細(xì)胞；例如骨髓中的造血干細(xì)胞干細(xì)胞：既能不斷增殖更新自身，并保持著全能分化的特性，又可產(chǎn)168第06章基因與發(fā)育課件169細(xì)胞核的去分化高度分化的細(xì)胞核在一定的條件下，可能脫離原有的分化特征，形成具有高度分化能力的全能干細(xì)胞能力例如：蝌蚪的腸壁細(xì)胞核移植到去了核的卵中，發(fā)育成蝌蚪克隆羊多利等細(xì)胞核的去分化高度分化的細(xì)胞核在一定的條件下，可能脫離原有的1701998年11月，美國Wisconsin-MedisonUniversity的James.A.Thomson從人類胚胎的囊胚期內(nèi)細(xì)胞群中直接分離了多能干細(xì)胞同時美國John-HopkinsBayviewHospital的John.D.Gearhart從終止妊娠的胎兒組織中原本要發(fā)育成睪丸或卵巢的部位取得細(xì)胞進行培養(yǎng)，得到多能干細(xì)胞1998年11月，美國Wisconsin-MedisonU171第06章基因與發(fā)育課件172特異組織中分離出干細(xì)胞

VincentTropepe(sciencevol287.2000.3)從成年小鼠的眼睛中鑒定出一種干細(xì)胞；這些細(xì)胞的克隆可以分化出視網(wǎng)膜特異的細(xì)胞類型，包括視桿細(xì)胞，雙極細(xì)胞，Miiller膠質(zhì)細(xì)胞特異組織中分離出干細(xì)胞VincentTro173原來認(rèn)為的專能干細(xì)胞可以分化成毫不相關(guān)的細(xì)胞類型1997年4月,Martin.A.EglitisHematopoieticcells-------microgliaandmacrogliainbrain1999年2月,Christopher.R.R.BjornorsonNeuralstemcells-------bloodcells1999年4月,Mark.F.PittengerHumanmesenchymalstemcells-------bone,cartilage,,fat,tendon,muscleandstroma1999年5月,B.E.Petersenbonemarrowstemcells-----hepaticovalcells原來認(rèn)為的專能干細(xì)胞可以分化成毫不相關(guān)的細(xì)胞類型1997年4174干細(xì)胞自我更新的方式不均一分裂，多見于單細(xì)胞生物和無脊椎動物總體不均一，多見于哺乳動物不管是哪一種方式都受到多種反饋調(diào)節(jié)和細(xì)胞間相互作用的調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新的方式不均一分裂，多見于單細(xì)胞生物和無脊椎動物175第06章基因與發(fā)育課件176人胚胎干細(xì)胞技術(shù)對基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的影響用于修復(fù)甚至替換喪失功能的組織和器官體外研究人胚胎的發(fā)育和不正常發(fā)育新人類基因的發(fā)現(xiàn)藥物篩選和致畸實驗基因治療的細(xì)胞源：可自我復(fù)制更新，持久發(fā)揮作用人胚胎干細(xì)胞技術(shù)對基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的影響用于修復(fù)甚至替換喪177第06章基因與發(fā)育課件178人胚胎干細(xì)胞面臨的技術(shù)難題胚胎干細(xì)胞極易分化為其他細(xì)胞，如何維持它在體外擴增時不分化？如何定向誘導(dǎo)干細(xì)胞分化？由胚胎干細(xì)胞在體外發(fā)育成完整的器官尤其是象心、肝、腎、肺等大型精密復(fù)雜的器官還需要技術(shù)上的突破如何克服免疫排斥反應(yīng)?胚胎干細(xì)胞有形成畸胎瘤的傾向，其安全性如何？人胚胎干細(xì)胞面臨的技術(shù)難題胚胎干細(xì)胞極易分化為其他細(xì)胞，如何179四、基因在胚胎極性生成中的作用模式形成(patternformation)(圖式形成)：胚胎形成不同類型的細(xì)胞，而這些細(xì)胞分別構(gòu)成不同的組織、器官，并形成有序的空間結(jié)構(gòu)的過程動物最初的模式形成主要涉及胚軸(embryonicaxes)形成和相關(guān)細(xì)胞的分化胚軸：前-后軸(anterior-posterioraxis)背-腹軸(dorsal-ventralaxis)中-側(cè)軸(或左-右軸)(mediolateralaxis)四、基因在胚胎極性生成中的作用模式形成(patternfo180脊椎動物的軀體規(guī)劃第一步是體軸的決定體軸分:頭尾軸(antero-posterioraxis)背腹軸(dorso-ventralaxis)遠(yuǎn)近軸(proximo-distalaxis）脊椎動物的軀體規(guī)劃第一步是體軸的決定181兩棲類：首先被決定的是動植物極(即頭尾)鳥類：首先決定背腹極，頭尾軸則根據(jù)重力和排卵時的旋轉(zhuǎn)決定哺乳類：根據(jù)胚胎內(nèi)細(xì)胞團(innercellmass)分隔的位置決定背腹面，頭尾可能是在排卵時被決定，還不清楚哺乳類是如何決定左右兩棲類：首先被決定的是動植物極(即頭尾)182第06章基因與發(fā)育課件183第06章基因與發(fā)育課件184第06章基因與發(fā)育課件185決定胚胎極性的基因母體效應(yīng)基因(maternaleffectgene)裂隙基因(gapgene)成對規(guī)則基因(pair-rulegene)體節(jié)極性基因(segmentpolaritygene)同源異形基因(homeoticgene)決定胚胎極性的基因母體效應(yīng)基因(maternaleffec186第06章基因與發(fā)育課件187第06章基因與發(fā)育課件188第06章基因與發(fā)育課件189母系基因在發(fā)育中的作用在受精前，發(fā)育已經(jīng)開始，雌性生殖系統(tǒng)基因的表達(dá)產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)和決定因子，轉(zhuǎn)運至卵中，為卵的進一步發(fā)育打下基礎(chǔ)——分子水平的母愛在某些物種中，這些來自于母親的基因產(chǎn)物決定了胚胎發(fā)育的基本結(jié)構(gòu)，例如頭尾，肚腹的確定；稱為maternal-effectgenesdldl++♀X♂Mutationembryoduetomaternaleffectdldl♀♂X++Wide-typeembryodl,dorsalgene

是果蠅母系影響基因之一母系基因在發(fā)育中的作用在受精前，發(fā)育已經(jīng)開始，雌性生殖系統(tǒng)基190胚胎胚胎191命運圖命運圖192母性效應(yīng)基因(maternal-effectgenes)

母性效應(yīng)基因編碼轉(zhuǎn)錄因子、受體和調(diào)節(jié)翻譯的蛋白，在卵子發(fā)生(oogenesis)中轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物儲存在卵母細(xì)胞中，沿前-后軸呈梯度(gradient)分布

母性效應(yīng)基因產(chǎn)物的梯度起始胚胎發(fā)育，突變研究指出，調(diào)節(jié)果蠅發(fā)育的母性效應(yīng)基因約40個母性效應(yīng)基因(maternal-effectgenes)193第06章基因與發(fā)育課件194合子基因(zygoticgenes)，又稱為

分節(jié)基因(segmentationgenes)

分節(jié)基因在受精后依賴于母性效應(yīng)蛋白的分布轉(zhuǎn)錄

根據(jù)突變分析，分節(jié)基因約有60個,可分為三類，即裂隙基因(gapgenes)、成對規(guī)則基因(pair-rulegenes)和體節(jié)極性基因(segmentpolaritygenes)合子基因(zygoticgenes)，又稱為

分節(jié)基因(s195第06章基因與發(fā)育課件196第06章基因與發(fā)育課件197第06章基因與發(fā)育課件198裂隙基因受母體效應(yīng)基因的調(diào)控，在胚胎一定區(qū)域內(nèi)表達(dá)(2個體節(jié))，該基因突變，使得胚胎體節(jié)出現(xiàn)裂隙例如：Hunchback基因生成頭胸，抑制腹部的基因；突變時，不生成口和胸；是受bcd基因調(diào)控的gapgene

裂隙基因受母體效應(yīng)基因的調(diào)控，在胚胎一定區(qū)域內(nèi)表達(dá)(2個體節(jié)199成對規(guī)則基因受裂隙基因調(diào)控，體節(jié)間隔的特定基因;突變時胚胎的體節(jié)有缺失的現(xiàn)象例如：ftz基因，轉(zhuǎn)錄1.8kbRNA，突變時，由于7個體節(jié)相關(guān)的細(xì)胞死亡，體節(jié)減少了一半成對規(guī)則基因受裂隙基因調(diào)控，體節(jié)間隔的特定基因;突變時胚胎的200體節(jié)極性基因受成對規(guī)則基因調(diào)控，保持體節(jié)中的重復(fù)結(jié)構(gòu)的一致性例如：engrail基因，保持前后體節(jié)的分界，該基因突變時，缺失每一體節(jié)的后半部分體節(jié)極性基因受成對規(guī)則基因調(diào)控，保持體節(jié)中的重復(fù)結(jié)構(gòu)的一致性201母性效應(yīng)基因和分節(jié)基因相互作用決定體軸(A-P，D-V)的形成(11-24)◆A-P軸前端由bicoidmRNA及其表達(dá)產(chǎn)物的梯度決定(11-25)◆A-P軸的后端由nanos基因的作用決定(11-26)◆bicoid和nanos基因產(chǎn)物的協(xié)同作用生成早期胚胎A-P軸(11-27)◆D-V軸建成中，腹部結(jié)構(gòu)按背部基因蛋白在核內(nèi)的梯度形成，而背部結(jié)構(gòu)的形成則取決于腹部基因蛋白dpp的梯度(11-28)母性效應(yīng)基因和分節(jié)基因相互作用決定體軸(A-P，D-V)的形202第06章基因與發(fā)育課件203第06章基因與發(fā)育課件204分節(jié)基因決定體節(jié)形成(11-29)

◆分節(jié)基因的突變效應(yīng)◆gap基因的表達(dá)形成的體節(jié)◆pair-rule基因表達(dá)的條紋圖式(stripepattern)◆segmentpolarity基因的表達(dá)產(chǎn)生14條條紋(homeotic)基因的表達(dá)決定每個體節(jié)的結(jié)構(gòu)如觸角、口、腿、翅、胸部和腹部等(本節(jié)第二部分)◆體節(jié)形成中的遺傳層次(genetichierarchy)分節(jié)基因決定體節(jié)形成(11-29)◆分節(jié)基因的突變效應(yīng)205同源異形基因(homeoticgenes)或選擇者基因(selectorgenes)，主要包括Antennapediacomplex(ANT-C)和Bithoraxcomplex(BX-C)(11-19)

胚胎體節(jié)的劃分確定后，同源異形基因負(fù)責(zé)確定每個體節(jié)的特征結(jié)構(gòu)；若發(fā)生突變，會使一個體節(jié)上長出另一個體節(jié)的特征結(jié)構(gòu)，如ANT-C基因的突變使觸須變成腿(11-20)和四翅果蠅(11-21)

同源異形基因(homeoticgenes)或選擇者基因(s206第06章基因與發(fā)育課件207第06章基因與發(fā)育課件208第06章基因與發(fā)育課件209

同源異形基因受成對規(guī)則基因和裂隙基因調(diào)控：同源異形基因序列中有180個核苷酸的保守序列，稱為同源異形框(homeobox)，編碼的60個氨基酸殘基為同源異形基因編碼的蛋白質(zhì)的同源異形域(homeodomain)，是與DNA結(jié)合的motif，起轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用生物學(xué)功能是保持特定體節(jié)的結(jié)構(gòu)特征

同源異形基因受成對規(guī)則基因和裂隙基因調(diào)控：同源異形基210同源異形基因家族

BX-C約300kb，僅含三個同源異形基因(ubx,abdA,abdB)，但許多突變影響調(diào)控區(qū)(11-22)

哺乳類中的同源異形基因復(fù)合體稱為Hox基因簇，與果蠅中的同源異形基因有同源性(11-23)同源異形基因家族

BX-C約300kb，僅含三個同源異形211五、性別的決定機制五、性別的決定機制2121、性別決定的類型環(huán)境決定型：

較低等的生物中，某些兩棲類、魚類

溫度決定型：一些龜鱉[<28oC(♂)32oC(♀)]、鱷魚位置決定型(后螠)：自由游泳(中性)、海底(雌)、口吻(雄)基因決定型：

大多數(shù)的生物1、性別決定的類型環(huán)境決定型：213昆蟲

X:ADiploid－Haploid兩棲類

zz/zwxx/xy

鳥類

zz/zw

哺乳類

xx/xy

昆蟲X:ADiploid214第06章基因與發(fā)育課件2151、性染色體數(shù)目蝗蟲：♀，2n=24(XX)，♂2n=23(XO)2、性指數(shù)=性染色體(X)/常染色體組數(shù)(A)3、染色體組倍性蜜蜂：2n=32，分為皇蜂和工蜂(♀)n=16，♂4、X染色體是否雜合小繭蜂：♀，2n=20；♂，n=10雜合：XaXb或XaXc或XbXc為♀純合：XaXa或XbXb或XcXc為♂1、性染色體數(shù)目2165、X/Y比少數(shù)植物為雌雄異株，有性染色體，屬XY型女婁菜：由X/Y比決定酸模：雌雄同株，18A+XX+YY，X/Y=1雌雄異株，♀為18A+XX+Y，X/Y=2♂為18A+X+YY，X/Y=0.55、X/Y比2172、性別決定的步驟染色體水平：受精時決定基因水平：性別決定基因發(fā)生作用發(fā)育水平：原始細(xì)胞發(fā)育成卵巢或者精巢2、性別決定的步驟染色體水平：218第06章基因與發(fā)育課件219第06章基因與發(fā)育課件220第06章基因與發(fā)育課件2213、果蠅性別決定果蠅的性別是由X染色體的雌性決定因子同常染色體的雄性決定因子之間的平衡關(guān)系所決定的♀：2X：2A♂：1X：2A；XO(不育)雌雄嵌合體gynandromorphism，X染色體上有曙紅眼和小型翅基因X：A比值高時，激活sxl→tra→dsxX：A比值低時，sxl失活3、果蠅性別決定果蠅的性別是由X染色體的雌性決定因子同常染色222第06章基因與發(fā)育課件223第06章基因與發(fā)育課件224第06章基因與發(fā)育課件225第06章基因與發(fā)育課件2264、哺乳類性別決定基因性決定分初級性決定(性腺的決定)和次級性決定(性腺以外的身體表型)雌性：XX、XO雄性：XY睪丸決定因子testisdeterminingfactor，TDF4、哺乳類性別決定基因性決定分初級性決定(性腺的決定)和次級227第06章基因與發(fā)育課件228

Y染色體上有一區(qū)段與X染色體具有同源基因，在Y上的基因通常不表達(dá)，但可以象常染色體一樣，在X和Y之間發(fā)生交換，這個區(qū)段稱為擬常染色體區(qū)Y染色體上有一區(qū)段與X染色體具有同源基因229

Xg

YXg

Xg

Xg

XgXg

aYXgaXg

XgaXg

XgYXgXg230擬常染色體區(qū)

Xg

Xg

和Xg

Y婚配，生有一個Xg

aXg的女兒Xg

Xg

Xg

XXg

a

Xg

Xg

a

擬常染色體區(qū)XgXg和XgY婚配，生有一個Xg231

Testisdetermination

DiscoverySOXgeneFamilyHMG(HighMobilityGroup)boxSRY(SexDetermingregionoftheY)TDF(TestisDetermingFactor)YChromosomeTestisdetermination232第06章基因與發(fā)育課件233第06章基因與發(fā)育課件234第06章基因與發(fā)育課件235第06章基因與發(fā)育課件2365、Z-基因模型(1)SRY基因的功能是抑制調(diào)節(jié)基因Z，而Z基因是一個雄性發(fā)育途徑的抑制物(2)Z基因突變有不同程度的滲漏(3)Zi基因突變是組成型突變，對SRY的抑制不敏感XY、SRY+：女性性反轉(zhuǎn)，Tfm-，ZiXX、SRY-：男性性反轉(zhuǎn)，Z-5、Z-基因模型(1)SRY基因的功能是抑制調(diào)