藥物效應動力學課件

第二章

藥物效應動力學（藥效學）

Pharmacodynamics，PD研究藥物對機體的作用及其機理藥物的基本作用藥物劑量與效應關系藥物作用機制第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第二章藥物效應動力學（藥效學）

Pharmacodyn1第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應二、藥物基本作用三、藥物的選擇性四、藥物的雙重性第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應2第一節(jié)藥物基本作用藥物作用:

藥物對機體細胞的初始作用，是產(chǎn)生效應的動因藥理效應：機體器官原有功能水平的改變，如生理功能、形態(tài)或代謝的改變，是藥物作用的結果第一節(jié)藥物基本作用藥物作用:藥物對機體細胞的初始作用，是3一、藥物作用（action）與藥理效應(effect)作用（動因原發(fā)）→效應（結果繼發(fā)）酚妥拉明的作用與效應：阻斷α受體→血管舒張→BP↓→休克作用（原發(fā)）→效應（繼發(fā)）作用→效應作用→效應一、藥物作用（action）與藥理效應(effect)4藥物的作用方式和類型

1、根據(jù)用藥目的：對因治療對癥治療2、根據(jù)作用范圍：局部作用全身作用3、根據(jù)作用的先后順序：原發(fā)作用繼發(fā)作用

藥物的作用方式和類型5局部作用

藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用吸收作用

藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用局部作用6直接作用

藥物對機體先產(chǎn)生的作用間接作用

由直接作用引發(fā)的其他作用，直接作用71．對因治療:

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本。2．對癥治療:用藥目的在于改善癥狀，或稱治標。急則治其標，緩則治其本1．對因治療:用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，8藥物的作用性質1、調節(jié)功能：調整機體原有生理生化功能水平興奮(Excitation)：機體的功能活動增強抑制(Inhibition)：機體的功能活動降低2、抗病原體及抗腫瘤3、補充不足藥物的作用性質1、調節(jié)功能：調整機體原有生理生化功能水平9藥物作用的選擇性在一定的劑量下，藥物只對某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織沒有作用或沒有明顯作用意義:選擇性高，針對性強，應用范圍小，不良反應少選擇性低，針對性差，應用范圍廣，不良反應多藥物作用的選擇性在一定的劑量下，藥物只對某些器官或組織或病原10舉例：

心臟(+)胃腸(+)膀胱(+)子宮(+)藥物作用不良反應選擇性A藥++++???B藥+---???舉例：11藥物作用

選擇性(Selectivity)阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock藥物作用阿托品MGlandsEyeSm12選擇性形成的原因1、藥物分布的差異2、藥物對組織親和力的差異3、藥物結構差異4、細胞結構的差異5、受體分布的差異6、組織生化功能的差異選擇性形成的原因1、藥物分布的差異13防治作用：預防和治療作用

雙重性不良反應：防治作用：預防和14治療作用凡符合用藥目的，能達到治療效果的作用分類：對因治療對癥治療補充治療治療作用15不良反應(adversereactions)1.定義：凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應。包括：副作用、毒性反應、后遺效應、反跳反應、繼發(fā)反應、變態(tài)反應和特異質反應、依賴性不良反應(adversereactions)1.定義：凡不16（一）背景介紹：①抗生素時代開始后，認為只要有獨特療效，仍是好藥②1961年，“反應停”事件目前國外由于藥物不良反應而急癥住院的占3%，有15-30%病人在住院期間因不良反應延長住院期或因此而死亡。

（一）背景介紹：①抗生素時代開始后，認為只要有獨特療效，仍17(二)ADR分類:1.副反應

(Sidereaction)

藥物在治療劑量時，機體出現(xiàn)的與治療目的無關的反應。與選擇性低有關(二)ADR分類:1.副反應(Sider182.毒性反應

指藥物劑量過大或蓄積過多時對機體發(fā)生的危害性反應。急性毒性、慢性毒性特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突變）

2.毒性反應指藥物劑量過大或蓄積過多時對機體發(fā)生19副作用與毒性反應區(qū)別

發(fā)生情況

損害

避免原因副作用

常用量

輕微

難選擇性低毒性反應大劑量重可藥物濃度高長療程

副作用與毒性反應區(qū)別 發(fā)生情況損20致癌作用有些抗癌藥物可殺滅腫瘤細胞，又可誘發(fā)腫瘤。作用的靶物質是DNA，某些RNA和蛋白質也可能是靶物質。氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉等也可能具有致癌作用。通過測定藥物與DNA共價結合的能力、對染色體的損害能力、突變試驗、哺乳動物細胞培養(yǎng)觀察等短期體外試驗和長期體內試驗，可觀察藥物是否具有致癌作用致癌作用有些抗癌藥物可殺滅腫瘤細胞，又可誘發(fā)腫瘤。作用的靶物21致畸作用“反應?！笔录?953年瑞士Ciba藥廠合成沙立度胺(thalidomide，反應停)，1957年由德國Gruenenthal藥廠推向市場治療妊娠嘔吐，截止1963年在西德、英國、菏蘭和日本等世界各地12000多名短肢畸形“海豹兒”（Phocomelie）降生，震驚世界。使人們對藥物致畸引起高度重視，同時，也改變了胎盤屏障是胎兒可靠的天然保護神的設想。目前已經(jīng)證實或高度懷疑有致畸作用的藥物有氨蝶呤納、雄激素、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、己烯雌酚、異維A酸、巰嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、丙卡巴嗪、孕酮類、沙立度胺(thalidomide)、丙戊酸鈉等。致畸作用“反應停”事件22第2章藥物效應動力學課件23第2章藥物效應動力學課件24致突變致突變與致癌作用相關的可能性為67~90%，藥物引起細胞的遺傳物質（DNA、染色體）異常，從而使遺傳結構發(fā)生永久性的改變（突變），突變發(fā)生在體細胞，可使細胞變異而發(fā)生腫瘤，突變發(fā)生在生殖細胞，可導致子代遺傳性缺陷。烷化劑、咖啡因已被確認有致突變作用致突變致突變與致癌作用相關的可能性為67~90%，藥物引起253.后遺效應（residualeffect）

定義：停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時殘存藥理效應

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期：長期用

3.后遺效應（residualeffect）264.停藥反應

突然停藥后原有疾病加劇或重現(xiàn)也稱反跳反應

4.停藥反應突然停藥后原有疾病加劇或重現(xiàn)27

5.變態(tài)反應

機體接受藥物刺激后產(chǎn)生的病理性免疫反應。

致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質

5.變態(tài)反應

機體接受藥物刺激后產(chǎn)生的28變態(tài)反應（五特點）常見臨床表現(xiàn)藥物說明①有藥物接觸史；②與劑量和療程無關；③少數(shù)過敏體質者易發(fā)生；④用藥理對抗劑治療無效；⑤反應性質與藥物原有效應無關，藥物不同，所致表現(xiàn)大致相似①過敏性休克青霉素、鏈霉素（多見）、頭孢菌素、萬古（罕見）與青霉素比較：鏈霉素發(fā)生率低、死亡率高、皮試符合率低②藥熱③皮膚反應：血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、光敏性皮炎、多形性紅斑④血液系統(tǒng)：粒細胞↓、血小板↓、溶血性貧血、嗜酸性白細胞↑青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類，萬古（紅人綜合征）、氯霉素（迪豆）頭孢菌素5％-10％與青霉素類抗生素有交叉過敏現(xiàn)象藥物變態(tài)反應(allergy)變態(tài)反應常見臨床表現(xiàn)藥物說明①有藥物接觸史；②與劑量和療程無296.特異質反應（idiosyncrasy）少數(shù)病人對某些藥物反應特別敏感，反應性質也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致

特點：a.反應程度與劑量成正比b.反應性質與藥理作用有關,用藥理拮抗劑解救有效c.原因:與遺傳有關，6.特異質反應（idiosyncrasy）307繼發(fā)反應直接由藥物的治療效應引發(fā)的不良反應如二重感染赫氏反應7繼發(fā)反應31二重感染示意圖二重感染示意圖32雞二重感染魯南地區(qū)雞二重感染（Superinfection）死亡肉雞腹瀉（料中豆粕含量過高，腸道球蟲、傳染性法氏囊炎），雞料中拌土霉素，在飲水中加氟哌酸、慶大霉素引起二重感染死亡。

泰能治療63名危重感染患者18名出現(xiàn)念珠菌腸炎雞二重感染魯南地區(qū)雞二重感染（Superinfection）33

8.依賴性長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的生理上或精神上的依賴與需求。

習慣性：長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的精神上的依賴與需求，停藥后有主觀不適，但無客觀戒斷癥狀，未對藥物產(chǎn)生耐受性。8.依賴性34成癮性：長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的生理上的依賴與需求，停藥后有主觀不適和客觀戒斷癥狀，對藥物產(chǎn)生了耐受性。麻醉藥品：可產(chǎn)生成癮性的藥物成癮性：長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的生理上的依賴與需求，停藥35猴自我給藥

Topics:

部分藥物精神依賴的強度比較：使用一個只要猴子撥動開關，藥物即可注入血中的裝置，測定一定時間內猴子因需要藥物而撥動開關的次數(shù)，從而測定藥物精神倚賴的強度。藥物 最高開關撥動次數(shù)咖啡因 100尼古丁 800—1600酒精 3200—6400安非他明 3200—6400可卡因 6400—12800嗎啡（產(chǎn)生軀體依賴） 12800—25600

猴自我給藥

36記者宋光亞攝影報道：17歲的少女張某，受人指使將一大包冰毒(2227粒)藏入陰道內，乘坐飛機進入南昌后被南昌昌北機場公安部門截獲。據(jù)悉，該案是我省有史以來查獲的首起體內藏冰毒犯罪，也是江西民航公有史以來查獲的第一起利用航空渠道進行毒品犯罪的刑事案件。

記者宋光亞攝影報道：17歲的少女張某，受人指使將一大包冰毒(37藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用38第二節(jié)藥物劑量與效應關系

（Dose-effectrelationship）

第二節(jié)藥物劑量與效應關系

（Dose-effectre39什么是量效關系？如何反映量效關系？從量效曲線上應掌握的藥理學基本概念。什么是量效關系？40量效關系劑量-效應關系(dose-effectrelationship)：

藥理效應與劑量在一定范圍內成比例量效關系劑量-效應關系(dose-effectrelat41第2章藥物效應動力學課件42半數(shù)有效量

(medianeffectivedose，ED50)100只小鼠所需劑量ED50療效（強度）A藥50只有效10mg/kg10mgB藥50只有效100mg/kg100mg定義：使一群動物半數(shù)有效的藥物劑量，劑量越小，說明藥物療效（強度）越高。半數(shù)有效量

(medianeffectivedose，E43半數(shù)致死量

(medianlethaldose，LD50)100只小鼠所需劑量LD50毒性（強度）A藥50只死亡10mg/kg10mgB藥50只死亡100mg/kg100mg定義：使一群動物半數(shù)死亡的藥物劑量，劑量越小，說明藥物毒性越高。半數(shù)致死量

(medianlethaldose，LD5044量效曲線以藥理效應為縱坐標，藥物濃度為橫坐標所作的曲線量效曲線以藥理效應為縱坐標，藥物濃度為橫坐標所作的曲線45量反應與質反應量反應：藥理效應強弱呈連續(xù)性增減的量的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。質反應:藥理效應只能用全或無，陽性或陰性表示。量反應與質反應量反應：藥理效應強弱呈連續(xù)性增減的量的變化，可46量反應量效曲線EC50ECminEmax效價效能量反應量效曲線EC5047質反應量效曲線EDminED50

TD50

LD50累加量效曲線頻數(shù)分布曲線質反應量效曲線EDmin48量效曲線包含如下幾個特征性的變量1、藥物達到閾劑量才能產(chǎn)生效應。2、效能(最大效應，Emax)：3、強度(potency)：4、量效變化速率：以曲線的坡度（即斜率）表示5、ED50或LD50量效曲線包含如下幾個特征性的變量1、藥物達到閾劑量才能產(chǎn)生效49效能效能(efficacy)：指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(maximaleffect)，此時巳達最大有效量，若再增加劑量，效應不再增加。效能常用藥物作用指標的最大數(shù)值來表示．如氫氯噻嗪的每日最大排鈉量為150mmol。效能效能(efficacy)：指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(ma50劑量達閾值方產(chǎn)生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應達最大效應后增加劑量不再增強效應變異性(variability)最大效應(maximumeffect)藥物濃度效應強度劑量達閾值方產(chǎn)生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑51第2章藥物效應動力學課件52強度(potency)

定義：指藥物作用強弱的程度，常用產(chǎn)生一定效應（通常以50%陽性反應為指標）所需的藥物劑量的大小或一定藥物劑量產(chǎn)生的效應強弱來表示，所需劑量越小或強度越高說明藥物強度高。有些藥物(如青霉索)的強度用效價表示，效價的單位以單位表示，如青霉素每瓶80萬單位等。故強度與效價意義相同，可通用。指標：半數(shù)效量

ED50LD50強度(potency)

定義：指藥物作用強弱的程度，常用53效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用強度（potency）產(chǎn)生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應劑量比較效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用54哪個藥的效能最大？哪個藥效價最高？F哪個藥的效能最大？哪個藥效價最高？F55安全性評價指標1.治療指數(shù)（TI）動物：TI=LD50/ED50臨床：TI=TD50/ED502、安全范圍(SM)動物：SM＝ED95~LD5之間的距離

臨床：SM＝ED95

~TD5之間的距離3、安全指數(shù)（SI）SI＝LD5/ED95

安全性評價指標56

治療窗(TherapeuticWindow)產(chǎn)生治療效應的藥物濃度范圍。適應多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。

57第2章藥物效應動力學課件58構效關系定義：藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系藥物結構：基本骨架、側鏈、立體異構、幾何異構構效關系定義：藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系59第三節(jié)藥物作用機制MechanismsofDrugAction第三章第三節(jié)第三章60藥物作用的受體機制藥物作用的受體機制611.受體研究的由來Ehrlich:發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥的特異性結合;Langley:發(fā)現(xiàn)箭毒阻斷尼古丁的作用，提出receptivesubstance概念(1878)1908年，Ehrlich提出receptor概念1933年，Clark實驗推測受體的存在1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體分類1971年，N2受體被分離重組近二十年，各種受體被分離、純化、克隆1.受體研究的由來Ehrlich:發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥的特異性結622.受體的定義受體（Receptor）定義

細胞或生物體上的功能蛋白組分，能識別并結合相應的配體（第一信使），通過中介信號轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應的生理反應或藥理效應。

受體由生物進化過程中產(chǎn)生，其化學本質是蛋白質。配體（ligand）:能與受體特異結合并產(chǎn)生一定效應的化學物質

2.受體的定義受體（Receptor）定義63細胞膜上或細胞內的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合并通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應的生理反應或藥理效應..受體的概念細胞膜上或細胞內的特殊蛋白組分受體的概念64從四方面理解受體定義存在部位：作用（功能）：識別結合效應來源：化學本質：從四方面理解受體定義存在部位：65DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponseDrugbindingtoreceptorD+RD66藥物-受體作用學說占領學說速率學說二態(tài)模型學說藥物-受體作用學說占領學說67受點：受體與配體特異性的結合位點配體：能與受體特異性結合的物質

a)內源性：激素、神經(jīng)遞質、血管活性物質b)外源性：藥物受點：受體與配體特異性的結合位點68受體的分布細胞膜：M-R，α-R，β-R細胞漿：腎上腺皮質激素受體、性激素受體細胞核：甲狀腺素受體受體的分布細胞膜：M-R，α-R，β-R69藥物和特異性受體結合方式:(1)離子鍵（ionicbonds）(2)氫鍵（hydrogenbonds）(3)范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)共價鍵（covalentbonds）藥物和特異性受體結合方式:70特異性敏感性飽和性與受體數(shù)量有限有關可逆性結合后可解離；可置換多樣性受體的特性受體的特性71受體與藥物的相互作用1．藥物和受體的結合[D]+[R][DR]E2．受體只有2種形式[RT]=[R]+[DR]3．藥物效應與結合受體數(shù)成正比，受體相對結合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）受體與藥物的相互作用72E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應為0

D>

>KD

DR/RT=100%,達最大效應

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

E DR73配體與受體結合的能力作用強度

解離常數(shù)：KD效應為最大效應一半時的藥物摩爾濃度，KD與親和力成反比親和力指數(shù)（pD2）:KD的負對數(shù)pD2=(-lgKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)親和力(Affinity)74內在活性

(Intrinsicactivity,)藥物與受體結合后產(chǎn)生效應的能力，激活受體的能力α（0~1)α越大，效能越大

內在活性(Intrinsicactivity,)藥物75兩藥親和力相等時其效應取決于內在活性強弱；兩藥內在活性相等時則強度取決于親和力大小兩藥親和力相等時其效應取決于內在活性強弱；76

藥物與受體的

親和力及其內

在活性對量效

曲線的影響A圖

a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內在活性（Emax）不等B圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內在活性（Emax）相等

77激動藥

=1 部分激動藥0<<1拮抗藥

=0作用于受體的藥物分類激動藥=1 作用于受體的藥物分類78作用于同一受體的藥物分類親和力

效應力完全激動藥強強（α=1）部分激動藥強弱（0α<1）拮抗藥強無（α=0）

作用于同一受體的藥物分類親和力79激動藥

agonist1.激動相應受體，既有親和力又有內在活性2.量效曲線（LogD-E）呈S型不同藥物比較:效能看曲線高度（效應力）強度看位置，靠左為強（親和力）激動藥agonist1.激動相應受體，既有親和力又有內在活80能與激動藥競爭同一受體，與受體的結合是可逆的，α=0可使激動藥的量效曲線平行右移可降低激動藥的親和力，而不改變內在活性，最大效應Emax不變強度表示：pA2(拮抗指數(shù)）競爭性拮抗藥

(Competitiveantagonist)能與激動藥競爭同一受體，與受體的結合是可逆的，α=0競爭性81AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistaloneAgonist+antagon82激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥

劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應（%）激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動83所需競爭性拮抗藥濃度的負對數(shù)值即為pA2-logx=pA2pA2反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強拮抗參數(shù)(antagonistparameter,

pA2,)E（2mol激動藥+xmol競爭性拮抗劑）=E1mol激動藥拮抗參數(shù)(antagonistparameter,pA284非競爭性拮抗藥

與受體的結合是不可逆的使激動藥的量效曲線向右向下移動，可使激動藥的親和力和內在活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax非競爭性拮抗藥85激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮86二類拮抗劑比較競爭性拮抗劑非競爭性拮抗劑與受體結合特點離子鍵、氫鍵、疏水鍵、范德華引力結合，不牢固,可逆,與激動劑競爭共價鍵與受體結合，牢固,不(難)逆，不與激動劑競爭對激動劑Emax影響無影響，增加激動劑劑量仍然可達單用激動劑時的Emax降低，增加激動劑劑量不可達單用激動劑時的Emax對激動劑強度影響降低降低對激動劑量-效圖象影響平行右移右下移二類拮抗劑比較競爭性拮抗劑非競爭性拮抗劑與受體結離子鍵、87部分激動藥0<α<1具有激動劑和拮抗劑的雙重特性單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時為拮抗劑部分激動藥0<α<188儲備受體(Sparereceptors)當產(chǎn)生Emax時，尚未被結合的受體稱儲備受體

儲備受體(Sparereceptors)89Sparereceptors(receptorreserve)MAXMagnitudeofresponseISNOT

proportionaltoreceptoroccupancySparereceptors(receptorrese90受體的調節(jié)受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調節(jié)。維持機體內環(huán)境穩(wěn)定受體的調節(jié)受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反91調節(jié)方式向上調節(jié)：長期使用拮抗劑或受體周圍生物活性物質濃度低，使受體的數(shù)量增加。向下調節(jié)：長期使用激動劑或受體周圍生物活性物質濃度高，使受體的數(shù)量減少。調節(jié)方式向上調節(jié)：長期使用拮抗劑或受體周圍生物活性物質濃度低92脫敏(desensitization)長期使用激動劑或受體周圍生物活性物質濃度高，組織或細胞對藥物的反應性下降

脫敏(desensitization)長期使用激動劑或受體周93

受體增敏(receptorhypersensitization)長期使用拮抗劑或受體周圍生物活性物質濃度低，組織或細胞對藥物的反應性增強。

受體增敏(receptorhypersensitizat94受體類型(Receptorclasses)

（一）、根據(jù)受體在細胞的存在位置分類1、細胞膜受體：M-受體2、細胞漿受體：腎上腺皮質激素受體3、細胞核受體：甲狀腺素受體受體類型(Receptorclasses)

（一）、根據(jù)95（二）根據(jù)跨膜信息傳遞機制分類1.2.3.4.門控離子通道型受體（離子通道型受體)G蛋白耦聯(lián)受體細胞內受體酪氨酸激酶受體（二）根據(jù)跨膜信息傳遞機制分類1.門控離子通道型受體（離子96（三）根據(jù)內源性配體分類腎上腺素受體膽堿受體r-氨基丁酸受體（三）根據(jù)內源性配體分類腎上腺素受體97跨膜信息傳遞是指細胞外界的信息分子特異的與細胞膜表面的受體結合，刺激細胞產(chǎn)生胞內信息調節(jié)信號，并傳遞到細胞特定的反應系統(tǒng)而產(chǎn)生應答的過程。多數(shù)信息傳遞需要第一信使，第二信使及第三信使的傳遞。第一信使：指多肽類激素、神經(jīng)遞質及細胞因子等細胞外信使物質，與靶細胞膜表面的特異性受體結合，調節(jié)細胞的功能?？缒ば畔鬟f是指細胞外界的信息分子特異的與細胞膜表面的受體結98第二信使：為第一信使作用于靶細胞后在細胞漿內產(chǎn)生的信息分子，第二信使將獲得的信息增強、分化、整合，并傳遞給效應器，發(fā)揮特定的生理功能或藥理效應環(huán)磷酸腺苷（cAMP):環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）、肌醇磷脂、鈣離子G-蛋白、第二信使：為第一信使作用于靶細胞后在細胞漿內產(chǎn)生的信息分子，99第三信使：指負責細胞核內外信息傳遞的物質，如生長因子、轉化因子等，參與基因調控，細胞增殖與分化，腫瘤的形成等過程。從分子學角度看，細胞信息傳遞是以一系列蛋白質的構型和功能改變，引發(fā)瀑布式級聯(lián)反應的過程。第三信使：指負責細胞核內外信息傳遞的物質，如生長因子、轉化因100改變酶的活性影響細胞膜離子通透影響生理物質轉運影響代謝影響免疫功能改變理化條件補充機體缺乏的物質藥物作用的非受體機制改變酶的活性藥物作用的非受體機制101第二章

藥物效應動力學（藥效學）

Pharmacodynamics，PD研究藥物對機體的作用及其機理藥物的基本作用藥物劑量與效應關系藥物作用機制第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第二章藥物效應動力學（藥效學）

Pharmacodyn102第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應二、藥物基本作用三、藥物的選擇性四、藥物的雙重性第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應103第一節(jié)藥物基本作用藥物作用:

藥物對機體細胞的初始作用，是產(chǎn)生效應的動因藥理效應：機體器官原有功能水平的改變，如生理功能、形態(tài)或代謝的改變，是藥物作用的結果第一節(jié)藥物基本作用藥物作用:藥物對機體細胞的初始作用，是104一、藥物作用（action）與藥理效應(effect)作用（動因原發(fā)）→效應（結果繼發(fā)）酚妥拉明的作用與效應：阻斷α受體→血管舒張→BP↓→休克作用（原發(fā)）→效應（繼發(fā)）作用→效應作用→效應一、藥物作用（action）與藥理效應(effect)105藥物的作用方式和類型

1、根據(jù)用藥目的：對因治療對癥治療2、根據(jù)作用范圍：局部作用全身作用3、根據(jù)作用的先后順序：原發(fā)作用繼發(fā)作用

藥物的作用方式和類型106局部作用

藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用吸收作用

藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用局部作用107直接作用

藥物對機體先產(chǎn)生的作用間接作用

由直接作用引發(fā)的其他作用，直接作用1081．對因治療:

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本。2．對癥治療:用藥目的在于改善癥狀，或稱治標。急則治其標，緩則治其本1．對因治療:用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，109藥物的作用性質1、調節(jié)功能：調整機體原有生理生化功能水平興奮(Excitation)：機體的功能活動增強抑制(Inhibition)：機體的功能活動降低2、抗病原體及抗腫瘤3、補充不足藥物的作用性質1、調節(jié)功能：調整機體原有生理生化功能水平110藥物作用的選擇性在一定的劑量下，藥物只對某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織沒有作用或沒有明顯作用意義:選擇性高，針對性強，應用范圍小，不良反應少選擇性低，針對性差，應用范圍廣，不良反應多藥物作用的選擇性在一定的劑量下，藥物只對某些器官或組織或病原111舉例：

心臟(+)胃腸(+)膀胱(+)子宮(+)藥物作用不良反應選擇性A藥++++???B藥+---???舉例：112藥物作用

選擇性(Selectivity)阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock藥物作用阿托品MGlandsEyeSm113選擇性形成的原因1、藥物分布的差異2、藥物對組織親和力的差異3、藥物結構差異4、細胞結構的差異5、受體分布的差異6、組織生化功能的差異選擇性形成的原因1、藥物分布的差異114防治作用：預防和治療作用

雙重性不良反應：防治作用：預防和115治療作用凡符合用藥目的，能達到治療效果的作用分類：對因治療對癥治療補充治療治療作用116不良反應(adversereactions)1.定義：凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應。包括：副作用、毒性反應、后遺效應、反跳反應、繼發(fā)反應、變態(tài)反應和特異質反應、依賴性不良反應(adversereactions)1.定義：凡不117（一）背景介紹：①抗生素時代開始后，認為只要有獨特療效，仍是好藥②1961年，“反應?！笔录壳皣庥捎谒幬锊涣挤磻卑Y住院的占3%，有15-30%病人在住院期間因不良反應延長住院期或因此而死亡。

（一）背景介紹：①抗生素時代開始后，認為只要有獨特療效，仍118(二)ADR分類:1.副反應

(Sidereaction)

藥物在治療劑量時，機體出現(xiàn)的與治療目的無關的反應。與選擇性低有關(二)ADR分類:1.副反應(Sider1192.毒性反應

指藥物劑量過大或蓄積過多時對機體發(fā)生的危害性反應。急性毒性、慢性毒性特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突變）

2.毒性反應指藥物劑量過大或蓄積過多時對機體發(fā)生120副作用與毒性反應區(qū)別

發(fā)生情況

損害

避免原因副作用

常用量

輕微

難選擇性低毒性反應大劑量重可藥物濃度高長療程

副作用與毒性反應區(qū)別 發(fā)生情況損121致癌作用有些抗癌藥物可殺滅腫瘤細胞，又可誘發(fā)腫瘤。作用的靶物質是DNA，某些RNA和蛋白質也可能是靶物質。氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉等也可能具有致癌作用。通過測定藥物與DNA共價結合的能力、對染色體的損害能力、突變試驗、哺乳動物細胞培養(yǎng)觀察等短期體外試驗和長期體內試驗，可觀察藥物是否具有致癌作用致癌作用有些抗癌藥物可殺滅腫瘤細胞，又可誘發(fā)腫瘤。作用的靶物122致畸作用“反應?！笔录?953年瑞士Ciba藥廠合成沙立度胺(thalidomide，反應停)，1957年由德國Gruenenthal藥廠推向市場治療妊娠嘔吐，截止1963年在西德、英國、菏蘭和日本等世界各地12000多名短肢畸形“海豹兒”（Phocomelie）降生，震驚世界。使人們對藥物致畸引起高度重視，同時，也改變了胎盤屏障是胎兒可靠的天然保護神的設想。目前已經(jīng)證實或高度懷疑有致畸作用的藥物有氨蝶呤納、雄激素、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、己烯雌酚、異維A酸、巰嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、丙卡巴嗪、孕酮類、沙立度胺(thalidomide)、丙戊酸鈉等。致畸作用“反應?！笔录?23第2章藥物效應動力學課件124第2章藥物效應動力學課件125致突變致突變與致癌作用相關的可能性為67~90%，藥物引起細胞的遺傳物質（DNA、染色體）異常，從而使遺傳結構發(fā)生永久性的改變（突變），突變發(fā)生在體細胞，可使細胞變異而發(fā)生腫瘤，突變發(fā)生在生殖細胞，可導致子代遺傳性缺陷。烷化劑、咖啡因已被確認有致突變作用致突變致突變與致癌作用相關的可能性為67~90%，藥物引起1263.后遺效應（residualeffect）

定義：停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時殘存藥理效應

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期：長期用

3.后遺效應（residualeffect）1274.停藥反應

突然停藥后原有疾病加劇或重現(xiàn)也稱反跳反應

4.停藥反應突然停藥后原有疾病加劇或重現(xiàn)128

5.變態(tài)反應

機體接受藥物刺激后產(chǎn)生的病理性免疫反應。

致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質

5.變態(tài)反應

機體接受藥物刺激后產(chǎn)生的129變態(tài)反應（五特點）常見臨床表現(xiàn)藥物說明①有藥物接觸史；②與劑量和療程無關；③少數(shù)過敏體質者易發(fā)生；④用藥理對抗劑治療無效；⑤反應性質與藥物原有效應無關，藥物不同，所致表現(xiàn)大致相似①過敏性休克青霉素、鏈霉素（多見）、頭孢菌素、萬古（罕見）與青霉素比較：鏈霉素發(fā)生率低、死亡率高、皮試符合率低②藥熱③皮膚反應：血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、光敏性皮炎、多形性紅斑④血液系統(tǒng)：粒細胞↓、血小板↓、溶血性貧血、嗜酸性白細胞↑青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類，萬古（紅人綜合征）、氯霉素（迪豆）頭孢菌素5％-10％與青霉素類抗生素有交叉過敏現(xiàn)象藥物變態(tài)反應(allergy)變態(tài)反應常見臨床表現(xiàn)藥物說明①有藥物接觸史；②與劑量和療程無1306.特異質反應（idiosyncrasy）少數(shù)病人對某些藥物反應特別敏感，反應性質也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致

特點：a.反應程度與劑量成正比b.反應性質與藥理作用有關,用藥理拮抗劑解救有效c.原因:與遺傳有關，6.特異質反應（idiosyncrasy）1317繼發(fā)反應直接由藥物的治療效應引發(fā)的不良反應如二重感染赫氏反應7繼發(fā)反應132二重感染示意圖二重感染示意圖133雞二重感染魯南地區(qū)雞二重感染（Superinfection）死亡肉雞腹瀉（料中豆粕含量過高，腸道球蟲、傳染性法氏囊炎），雞料中拌土霉素，在飲水中加氟哌酸、慶大霉素引起二重感染死亡。

泰能治療63名危重感染患者18名出現(xiàn)念珠菌腸炎雞二重感染魯南地區(qū)雞二重感染（Superinfection）134

8.依賴性長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的生理上或精神上的依賴與需求。

習慣性：長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的精神上的依賴與需求，停藥后有主觀不適，但無客觀戒斷癥狀，未對藥物產(chǎn)生耐受性。8.依賴性135成癮性：長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的生理上的依賴與需求，停藥后有主觀不適和客觀戒斷癥狀，對藥物產(chǎn)生了耐受性。麻醉藥品：可產(chǎn)生成癮性的藥物成癮性：長期用藥后，機體對藥物產(chǎn)生的生理上的依賴與需求，停藥136猴自我給藥

Topics:

部分藥物精神依賴的強度比較：使用一個只要猴子撥動開關，藥物即可注入血中的裝置，測定一定時間內猴子因需要藥物而撥動開關的次數(shù)，從而測定藥物精神倚賴的強度。藥物 最高開關撥動次數(shù)咖啡因 100尼古丁 800—1600酒精 3200—6400安非他明 3200—6400可卡因 6400—12800嗎啡（產(chǎn)生軀體依賴） 12800—25600

猴自我給藥

137記者宋光亞攝影報道：17歲的少女張某，受人指使將一大包冰毒(2227粒)藏入陰道內，乘坐飛機進入南昌后被南昌昌北機場公安部門截獲。據(jù)悉，該案是我省有史以來查獲的首起體內藏冰毒犯罪，也是江西民航公有史以來查獲的第一起利用航空渠道進行毒品犯罪的刑事案件。

記者宋光亞攝影報道：17歲的少女張某，受人指使將一大包冰毒(138藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用139第二節(jié)藥物劑量與效應關系

（Dose-effectrelationship）

第二節(jié)藥物劑量與效應關系

（Dose-effectre140什么是量效關系？如何反映量效關系？從量效曲線上應掌握的藥理學基本概念。什么是量效關系？141量效關系劑量-效應關系(dose-effectrelationship)：

藥理效應與劑量在一定范圍內成比例量效關系劑量-效應關系(dose-effectrelat142第2章藥物效應動力學課件143半數(shù)有效量

(medianeffectivedose，ED50)100只小鼠所需劑量ED50療效（強度）A藥50只有效10mg/kg10mgB藥50只有效100mg/kg100mg定義：使一群動物半數(shù)有效的藥物劑量，劑量越小，說明藥物療效（強度）越高。半數(shù)有效量

(medianeffectivedose，E144半數(shù)致死量

(medianlethaldose，LD50)100只小鼠所需劑量LD50毒性（強度）A藥50只死亡10mg/kg10mgB藥50只死亡100mg/kg100mg定義：使一群動物半數(shù)死亡的藥物劑量，劑量越小，說明藥物毒性越高。半數(shù)致死量

(medianlethaldose，LD50145量效曲線以藥理效應為縱坐標，藥物濃度為橫坐標所作的曲線量效曲線以藥理效應為縱坐標，藥物濃度為橫坐標所作的曲線146量反應與質反應量反應：藥理效應強弱呈連續(xù)性增減的量的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。質反應:藥理效應只能用全或無，陽性或陰性表示。量反應與質反應量反應：藥理效應強弱呈連續(xù)性增減的量的變化，可147量反應量效曲線EC50ECminEmax效價效能量反應量效曲線EC50148質反應量效曲線EDminED50

TD50

LD50累加量效曲線頻數(shù)分布曲線質反應量效曲線EDmin149量效曲線包含如下幾個特征性的變量1、藥物達到閾劑量才能產(chǎn)生效應。2、效能(最大效應，Emax)：3、強度(potency)：4、量效變化速率：以曲線的坡度（即斜率）表示5、ED50或LD50量效曲線包含如下幾個特征性的變量1、藥物達到閾劑量才能產(chǎn)生效150效能效能(efficacy)：指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(maximaleffect)，此時巳達最大有效量，若再增加劑量，效應不再增加。效能常用藥物作用指標的最大數(shù)值來表示．如氫氯噻嗪的每日最大排鈉量為150mmol。效能效能(efficacy)：指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(ma151劑量達閾值方產(chǎn)生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應達最大效應后增加劑量不再增強效應變異性(variability)最大效應(maximumeffect)藥物濃度效應強度劑量達閾值方產(chǎn)生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑152第2章藥物效應動力學課件153強度(potency)

定義：指藥物作用強弱的程度，常用產(chǎn)生一定效應（通常以50%陽性反應為指標）所需的藥物劑量的大小或一定藥物劑量產(chǎn)生的效應強弱來表示，所需劑量越小或強度越高說明藥物強度高。有些藥物(如青霉索)的強度用效價表示，效價的單位以單位表示，如青霉素每瓶80萬單位等。故強度與效價意義相同，可通用。指標：半數(shù)效量

ED50LD50強度(potency)

定義：指藥物作用強弱的程度，常用154效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用強度（potency）產(chǎn)生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應劑量比較效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用155哪個藥的效能最大？哪個藥效價最高？F哪個藥的效能最大？哪個藥效價最高？F156安全性評價指標1.治療指數(shù)（TI）動物：TI=LD50/ED50臨床：TI=TD50/ED502、安全范圍(SM)動物：SM＝ED95~LD5之間的距離

臨床：SM＝ED95

~TD5之間的距離3、安全指數(shù)（SI）SI＝LD5/ED95

安全性評價指標157

治療窗(TherapeuticWindow)產(chǎn)生治療效應的藥物濃度范圍。適應多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。

158第2章藥物效應動力學課件159構效關系定義：藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系藥物結構：基本骨架、側鏈、立體異構、幾何異構構效關系定義：藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系160第三節(jié)藥物作用機制MechanismsofDrugAction第三章第三節(jié)第三章161藥物作用的受體機制藥物作用的受體機制1621.受體研究的由來Ehrlich:發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥的特異性結合;Langley:發(fā)現(xiàn)箭毒阻斷尼古丁的作用，提出receptivesubstance概念(1878)1908年，Ehrlich提出receptor概念1933年，Clark實驗推測受體的存在1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體分類1971年，N2受體被分離重組近二十年，各種受體被分離、純化、克隆1.受體研究的由來Ehrlich:發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥的特異性結1632.受體的定義受體（Receptor）定義

細胞或生物體上的功能蛋白組分，能識別并結合相應的配體（第一信使），通過中介信號轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應的生理反應或藥理效應。

受體由生物進化過程中產(chǎn)生，其化學本質是蛋白質。配體（ligand）:能與受體特異結合并產(chǎn)生一定效應的化學物質

2.受體的定義受體（Receptor）定義164細胞膜上或細胞內的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合并通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應的生理反應或藥理效應..受體的概念細胞膜上或細胞內的特殊蛋白組分受體的概念165從四方面理解受體定義存在部位：作用（功能）：識別結合效應來源：化學本質：從四方面理解受體定義存在部位：166DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponseDrugbindingtoreceptorD+RD167藥物-受體作用學說占領學說速率學說二態(tài)模型學說藥物-受體作用學說占領學說168受點：受體與配體特異性的結合位點配體：能與受體特異性結合的物質

a)內源性：激素、神經(jīng)遞質、血管活性物質b)外源性：藥物受點：受體與配體特異性的結合位點169受體的分布細胞膜：M-R，α-R，β-R細胞漿：腎上腺皮質激素受體、性激素受體細胞核：甲狀腺素受體受體的分布細胞膜：M-R，α-R，β-R170藥物和特異性受體結合方式:(1)離子鍵（ionicbonds）(2)氫鍵（hydrogenbonds）(3)范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)共價鍵（covalentbonds）藥物和特異性受體結合方式:171特異性敏感性飽和性與受體數(shù)量有限有關可逆性結合后可解離；可置換多樣性受體的特性受體的特性172受體與藥物的相互作用1．藥物和受體的結合[D]+[R][DR]E2．受體只有2種形式[RT]=[R]+[DR]3．藥物效應與結合受體數(shù)成正比，受體相對結合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）受體與藥物的相互作用173E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應為0

D>

>KD

DR/RT=100%,達最大效應

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

E DR174配體與受體結合的能力作用強度

解離常數(shù)：KD效應為最大效應一半時的藥物摩爾濃度，KD與親和力成反比親和力指數(shù)（pD2）:KD的負對數(shù)pD2=(-lgKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)親和力(Affinity)175內在活性

(Intrinsicactivity,)藥物與受體結合后產(chǎn)生效應的能力，激活受體的能力α（0~1)α越大，效能越大

內在活性(Intrinsicactivity,)藥物176兩藥親和力相等時其效應取決于內在活性強弱；兩藥內在活性相等時則強度取決于親和力大小兩藥親和力相等時其效應取決于內在活性強弱；177

藥物與受體的

親和力及其內

在活性對量效

曲線的影響A圖

a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內在活性（Emax）不等B圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內在活性（Emax）相等

178激動藥

=1 部分激動藥0<<1拮抗藥

=0作用于受體的藥物分類激動藥=1 作用于受體的藥物分類179作用于同一受體的藥物分類親和力

效應力完全激動藥強強（α=1）部分激動藥強弱（0α<1）拮抗藥強無（α=0）

作用于同一受體的藥物分類親和力180激動藥

agonist1.激動相應受體，既有親和力又有內在活性2.量效曲線（LogD-E）呈S型不同藥物比較:效能看曲線高度（效應力）強度看位置，靠左為強（親和力）激動藥agonist1.激動相應受體，既有親和力又有內在活181能與激動藥競爭同一受體，與受體的結合是可逆的，α=0可使激動藥的量效曲線平行右移可降低激動藥的親和力，而不改變內在活性