生物藥劑學與藥物動力學練習題答案1-6

生物藥劑學與藥物動力學練習題答案第一章生物藥劑學：研究藥物及其劑型在體內吸收、分布、代謝、排泄的過程，闡明藥物劑型因素、機體生理因素、藥物療效之間的科學。處置：分布、代謝和排泄的總過程。消除：代謝與排泄過程藥物被消除。第二章藥物跨膜轉運：藥物通過生物膜（細胞膜）的現(xiàn)象。被動擴散：存在于膜兩側的藥物服從濃度梯度擴散的過程。（存在于膜兩側的藥物順濃度梯度，即從高濃度向低濃度一側擴散的過程。）易化擴散：又稱促進擴散，指某些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側向低濃度側擴散的過程。主動轉運：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側向高濃度側擴散的過程。吸收：除血管給藥外藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。胃排空：胃內容物從胃幽門排入十二指腸的過程。闡述提高難溶性且親脂性抗真菌藥灰黃霉素經(jīng)胃腸道的吸收。答：口服灰黃霉素同時服用高脂肪食物可促進吸收，脂類食物具有促進膽汁分泌作用，而膽汁中膽酸離子具有表面活性劑作用，增加難溶性藥物的溶解度而促進吸收；也可改變制劑工藝和處方，如處方中加入表面活性劑，也可將其制成鹽而增加其溶解度。從pH分配理論的觀點，簡述藥物理化性質對藥物的跨膜轉運的影響，以及我們應如何利用這一規(guī)律去提高藥物的胃腸道吸收。答：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油水分配系數(shù)的學說稱之為pH-分配假說。無論是弱酸性還是弱堿性藥物，當pKa值與pH相等時則解離型藥物和未解離型藥物各占50%，當pH變動一個單位值時，未解離型與解離型比例隨之變動10倍。當酸性藥物的pKa大于消化道體液pH值時（通常是酸性藥物在胃中），則未解離型藥物濃度占有較大比例，弱酸性藥物溶出隨pH增加而增加；而堿性藥物pKa值大于體液pH值時（通常是弱堿性藥物在小腸中）其解離型藥物所占比例較高，隨著小腸從上到下pH值逐漸減小，吸收量增加。因此，弱堿性藥物可制成腸溶衣。如何從劑型因素來提高藥物的口服吸收。答：劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量，一般認為，口服生物利用度高低順序為溶液劑﹥混懸劑﹥顆粒劑﹥膠囊劑﹥片劑﹥包衣片?；蛟黾庸腆w制劑的崩解和溶出，改善制劑工藝與處方。假如一種新藥口服首過很強，下面哪一種劑型生物利用度較好？為什么？答：口服制劑給藥后，吸收需經(jīng)過肝臟，其中一部分藥物受到肝中藥物酶的代謝，在進入體循環(huán)系統(tǒng)。劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量，一般認為，口服生物利用度高低順序為溶液劑﹥混懸劑﹥顆粒劑﹥膠囊劑﹥片劑﹥包衣片。溶液型藥物以分子或離子分散于介質中，是各普通劑型中最快的，較完全。而緩釋片劑，在體內能夠保持穩(wěn)定的血藥濃度，提高藥物的生物利用度，見下圖。試述：試介紹可用哪些方法制劑可提高藥物經(jīng)口服吸收？答：增加藥物的溶出速度：增加藥物溶解度，包括將藥物制成可溶性鹽，制成無定型藥物，假如表面活性劑，制成亞穩(wěn)定型狀態(tài)，采用親水性包合材料如HP-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精等制成包合物；增加藥物表面積，減小粒徑：制成固體分散體、采用微粉化技術等。加入口服促進劑等。第三章1、黃體孕酮在家兔體內經(jīng)不同途徑給藥后的生物利用度為：鼻腔給藥88.4%，直腸給藥58.8%；陰道給藥46.6%，口服給藥9.25%，試解釋這一結果的原因。答：鼻黏膜內血管豐富，滲透性高，有利于全身吸收，同時可以避開肝首過作用，消化道內代謝和藥物在胃腸道液中降解，吸收程度和速度可與靜脈注射相當，生物利用度較高；直腸黏膜分布有較大血管，無絨毛和皺褶，液體容量低，吸收面積小，給藥途徑應為通過直腸中下靜脈和肛管靜脈進入下腔靜脈直接進入體循環(huán)，避開首過效應，但藥物釋放受內容物影響，因而生物利用度較鼻腔給藥低；陰道血管豐富，血流經(jīng)會陰靜脈流入會陰靜脈從，從而進入腔靜脈，避開首過效應，但受生理周期影響較大，因而生物利用度較前兩種低；口服給藥受肝首過效應，消化道內代謝，藥物在胃腸道的降解，因而生物利用度低。2、影響軟膏中藥物透皮吸收的因素答：（1）生理因素：皮膚的滲透性存在個體差異，動物種屬、年齡、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)都可能引起皮膚滲透性的差異。藥物經(jīng)皮滲透速度隨身體部位而異，這種差異主要是由于角質層厚度及皮膚附屬器密度不同引起。身體各部位皮膚滲透性大小為陰囊﹥耳后﹥腋窩區(qū)﹥頭皮﹥手臂﹥腿部﹥胸部。角質層厚度也與年齡、性別等多種因素有關。老人和男性的皮膚較兒童和婦女的滲透性低。（2）劑型因素：對于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的候選藥物，一般以劑量小、藥理作用強者較為理想。角質層的結構限制了大分子藥物的滲透的可能性，分子量大于600的物質不能自由通過角質層。藥物的熔點也能影響經(jīng)皮滲透的可能性，低熔點的藥物容易滲透通過皮膚。脂溶性藥物，即油水分配系數(shù)大的藥物較水溶性藥物或親水性藥物容易通過角質層屏障，但是脂溶性太強的藥物也難以透過親水性的活性表皮和真皮層，主要在角質層中蓄積。給藥系統(tǒng)的劑型對藥物的釋放性能影響很大，藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越容易，則越有利于藥物的經(jīng)皮滲透。常用的經(jīng)皮給藥劑型有乳膏、凝膠、涂劑和透皮貼片等，藥物從這些劑型中的釋放往往有顯著差異。基質對藥物的親和力不應太大，否則將使藥物難以轉移到皮膚中，影響藥物的吸收。（3）透皮吸收促進劑：應用經(jīng)皮吸收促進劑可提高藥物的經(jīng)皮吸收。常用的促進劑有表面活性劑類、氮酮類化合物、醇類和脂肪酸類化合物芳香精油等。3、影響藥物鼻腔吸收的藥物理化性質與生理因素有哪些？生理因素：經(jīng)鼻腔吸收通道，脂溶性藥物易吸收，某些離子型藥物和親水性藥物易吸收；避開肝首過效應和胃腸道吸收影響；鼻腔病理狀態(tài)；鼻腔分泌的多種酶；同時鼻腔內纖毛運動會縮短藥物的滯留時間。藥物理化性質：脂溶性和解離度‘分子量及粒子大小；吸收促進劑與多胎蛋白質類藥物的加入。第四章藥物的分布：是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內各臟器、組織、體液和細胞的轉運過程。表觀分布容積：是指在藥物充分分布的前提下，體內全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總容積?？捎皿w內藥量和血藥濃度的比值來表示。蓄積：當藥物對某些組織有特殊的親和性時，該組織就可能成為藥物貯庫，這種藥物連續(xù)應用時，該組織藥物濃度有逐漸升高的趨勢。這種現(xiàn)象稱為蓄積。血腦屏障：腦組織對外來物質有選擇地攝取的能力成為血腦屏障。包括：血液-腦組織屏障；血液-腦脊液屏障；腦脊液-腦屏障。如何通過制劑學方法來增加藥物的淋巴轉運？由于大分子藥物和微粒等容易通過淋巴管轉運，藥劑學通常采用現(xiàn)代制劑技術，制備脂質體、微粒、微乳、納米粒、復合乳劑等各種載藥系統(tǒng)，來增加藥物的淋巴轉運。第五章前體藥物：將活性藥物衍生化成藥理惰性物質，該惰性物質為前體藥物，它在體內經(jīng)化學反應或酶反應后，能夠回復到原來的母體藥物，再發(fā)揮治療作用。酶抑制作用：某些藥物重復應用或與其他藥物合并應用時，可抑制酶降解而導致代謝減慢的現(xiàn)象。酶誘導作用：藥物可促進酶的合成導致藥物代謝被促進的現(xiàn)象。藥物代謝：藥物被機體吸收后，在體內各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉變。首過效應：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循化的原形藥物量減少的現(xiàn)象。第一相反應：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過反應生成極性基團；第二相反應：即結合反應，通常是藥物或第一相反應的代謝產(chǎn)物結構中的極性基團與機體內源性物質反應生成結合物。簡述影響藥物代謝的生理因素答：影響藥物代謝的生理性因素主要包括年齡、性別、種族、疾病等等。兒童和老年人對藥物的代謝能力常常明顯低于成年人，特別是胎兒及新生兒的藥物代謝酶活性低，甚至缺乏，多數(shù)情況下不僅藥效高，而且容易產(chǎn)生毒性。藥物在老年人體內的代謝表現(xiàn)為速度減慢，半衰期延長，耐受性減弱。性別對藥物代謝亦有影響，大鼠體內的肝微粒體藥物代謝酶的活性有性別的差異；大鼠體內的葡萄糖醛酸結合，乙酰化、水解反應等也發(fā)現(xiàn)有性別的差異。已知人群中藥物代謝的個體差異性是非常明顯的，主要原因有遺傳學差異合肥遺傳學差異。遺傳學差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的。而非遺傳學差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代謝的時間周期節(jié)律、體溫、營養(yǎng)狀態(tài)以及環(huán)境因素等引起的。如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導藥物及其制劑設計答：（1）通過改變藥物的結構制成前體藥物，增加藥物吸收過程的穩(wěn)定性或改變藥物在體內的分布，可以將難以吸收的水溶性藥物制成親脂性的前體藥物，增加藥物的吸收，利用機體內靶部位特定酶的作用，將前體藥物代謝成母體藥物起靶向作用。如氨芐西林制成前體藥物酞氨西林，增加其在胃液中穩(wěn)定性，進入腸道后受腸道非特異性酯酶的水解，轉化為氨芐西林而吸收。多巴胺制成前體藥物左旋多巴，易被轉運到腦后，被腦內脫羧酶脫去羧基轉變成多巴胺而發(fā)揮作用。（2）消化道重的代謝酶較易被飽和，可通過增大給藥量或利用某種制劑技術，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來降低代謝速度，增加藥物的吸收量。根據(jù)藥酶抑制劑的性質，可設計利用一個藥物對藥酶產(chǎn)生抑制，從而來減少或延緩另一個藥物的代謝，到達提高療效或延長作用時間的目的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。（3）對于許多在肝中有首過效應而失效的藥物，為避免肝中藥酶對藥物的代謝，可考慮改變劑型，以增加這類藥物的適用范圍。如硝酸甘油舌下片。從藥物代謝的觀點闡述生物藥劑學在藥物制劑中的作用。答：（1）根據(jù)藥物代謝制定給藥途徑，如普萘洛爾，靜脈注射療效不及口服給藥，普萘洛爾經(jīng)口服在體內代謝成4-羥基普萘洛爾和萘氧乳酸，而前者才有藥理作用。（2）根據(jù)藥物代謝制定給藥劑量，代謝能力取決于藥物代謝酶的活力和數(shù)量，會出現(xiàn)飽和現(xiàn)象和中毒反應，如阿司匹林和水楊酰甘氨酸；同時也可通過劑型而減緩代謝而提高吸收，如水楊酰胺顆粒劑有一個逐漸溶解、被吸收的過程，不易出現(xiàn)與硫酸結合反應飽和而使尿中排泄量增加，（3）利用酶抑制和誘導作用設計出新的劑型，如左旋多巴等。因此掌握藥物的代謝規(guī)律，對于設計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量，及對制劑處方的設計、工藝改革和指導臨床應用都有重要意義。第六章腸肝循環(huán)：是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。藥物排泄：指吸收進入體內藥物或經(jīng)代謝后的產(chǎn)物排出體外的過程。簡述藥物從腎臟排泄的機理腎排泄是許多藥物的主要消除途徑，水溶性藥物、小分子藥物、肝生物轉化慢的藥物均由腎排泄消除，主要通過腎小球濾過，腎小管分泌，腎小管重吸收。前兩過程是將藥物排入腎小管腔內，后一過程是將腎小管藥物轉運至血液，腎小球濾過以膜孔擴散的方式濾過，濾過后尿中主要含有游離的原形藥物和代謝物；腎小管重吸收則以被動