腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展

腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展胥靖;劉齊雨;李可;康玉;徐叢劍【摘要】正常情況下，人體腸道內(nèi)菌群保持相對穩(wěn)定的狀態(tài),共生菌、益生菌和病原菌的比例維持相對穩(wěn)定.腸道菌群失調(diào)可改變腸道內(nèi)的生理環(huán)境，還能通過各種途徑引起人體腸外組織器官生理狀態(tài)的改變，甚至影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展.腦腸軸是其中一條通路,由免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)等途徑構(gòu)成.本文旨在討論腫瘤和腸道菌群之間的關(guān)系以及腸道菌群通過腦腸軸的4條途徑改變機體的應(yīng)激水平，從而影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制，同時就腸道菌群調(diào)控在腫瘤治療中的作用進行了探討.％Undernormalcircumstances,thegutmicrobiotaandtheproportionofsymbioticbacteria,probiotics,andpathogensre-mainrelativelystable,butdysbiosisinthegutcanchangenotonlythephysiologicalenvironmentoftheintestinebutalsothephysio-logicalstateofsomedistanttissuesandorgans.Thisconditioncanevenleadtotumordevelopment.Gut-brainaxisisapathwaythroughwhichgutmicrobiotacaninfluencetumorgrowthandisassociatedwithotherpathways,suchasimmune,metabolic,neuro-endocrine,andvagalneuralpathways.Thispaperreportstherelationshipbetweentumorgrowthandmicrobialgroupsinthegutandthemechanismsofgutdysbiosisinducingachronicstressstateviathegut-brainaxis,whichaffectstumordevelopment.Thispaperalsopresentstheroleofgutmicrobiotaintumortreatment.【期刊名稱】《中國腫瘤臨床》【年(卷)，期】2017(044)017【關(guān)鍵詞】腸道菌群;腦腸軸;慢性應(yīng)激;腫瘤【作者】胥靖;劉齊雨;李可;康玉;徐叢劍【作者單位】復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科上海市200011;復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科上海市200011;復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科上海市200011;復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科上海市200011;復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科上海市200011【正文語種】中文AbstractUndernormalcircumstances,thegutmicrobiotaandtheproportionofsymbioticbacteria,probiotics,andpathogensremainrelativelystable,butdysbiosisinthegutcanchangenotonlythephysiologicalenvironmentoftheintestinebutalsothephysiologicalstateofsomedistanttissuesandorgans.Thisconditioncanevenleadtotumordevelopment.Gut-brainaxisisapathwaythroughwhichgutmicrobiotacaninfluencetumorgrowthandisassociatedwithotherpathways,suchasimmune,metabolic,neuroendocrine,andvagalneuralpathways.Thispaperreportstherelationshipbetweentumorgrowthandmicrobialgroupsinthegutandthemechanismsofgutdysbiosisinducingachronicstressstateviathegut-brainaxis,whichaffectstumordevelopment.Thispaperalsopresentstheroleofgutmicrobiotaintumortreatment.Keywords:gutmicrobiota,gut-brainaxis,chronicstress,tumor腫瘤發(fā)生發(fā)展機制一直是研究的熱點，受體內(nèi)和體外多種信號通路直接或間接的調(diào)節(jié)，與機體的免疫代謝等生命活動密切相關(guān)。近年來，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在一定的聯(lián)系，不僅和腸道腫瘤相關(guān)，還和腸外腫瘤，如乳腺癌和肝癌等相互影響［1］,其相應(yīng)機制的研究引起了廣泛的關(guān)注。人體腸道定植了與健康密切相關(guān)的近1014個細菌，是人體真核細胞數(shù)量的10倍左右［2］,主要分為共生菌、益生菌和病原菌3種，正常情況下這3種細菌之間維持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。這些微生物通過輔助機體對食物中復(fù)雜多糖的酵解來調(diào)節(jié)機體的代謝，同時還在免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育中發(fā)揮重要作用［3］,參與機體的生長發(fā)育。飲食、抗生素的使用和疾病等因素都會打破腸道菌群的穩(wěn)態(tài)［4］,引起失調(diào)，不僅改變腸道內(nèi)的生理環(huán)境，還能通過免疫和代謝等途徑引起人體腸外組織器官生理狀態(tài)的改變，從而影響相應(yīng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但具體機制還有待進一步研究。近幾年，研究表明腸道菌群能通過腦腸軸影響機體的應(yīng)激水平和應(yīng)激行為［5］。腦腸軸是腸道和大腦神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向調(diào)節(jié)通路，主要由免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)等4條途徑構(gòu)成［6］。在小鼠模型中腸道菌群和焦慮應(yīng)激行為存在直接的聯(lián)系，而在炎性腸病受試者中將腸道菌群和應(yīng)激障礙相聯(lián)系所得到的研究數(shù)據(jù)和動物模型的結(jié)果一致［7］。將抑郁患者的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，會使小鼠產(chǎn)生類似于抑郁個體的生理學(xué)特征，出現(xiàn)一些抑郁表型，如快感缺乏和焦慮樣行為［8］。而研究表明緊張、焦慮和抑郁等慢性應(yīng)激狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)明顯影響腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后［9］。本文將討論腫瘤和微生物組之間的關(guān)系以及腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制研究。目前已有的研究表明，腦腸軸主要包括免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)和短鏈脂肪酸4條主要途徑［6］（圖1）。腸上皮細胞和免疫細胞表面存在模式識別受體，與細菌相關(guān)分子結(jié)構(gòu)，如脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等結(jié)合，釋放細胞因子等相關(guān)免疫活性物質(zhì)［10］，透過腸上皮屏障影響免疫系統(tǒng)和炎癥的發(fā)生。腸道慢性炎癥會引起小鼠的焦慮樣行為，伴有下丘腦腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)表達水平的下降，而益生菌長雙歧桿菌的使用能明顯逆轉(zhuǎn)焦慮行為并且恢復(fù)BDNF的表達［11］，可見腸道微生物能通過免疫相關(guān)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，影響機體的應(yīng)激水平。研究表明，慢性應(yīng)激能通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素等因子顯著影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后［12］。神經(jīng)內(nèi)分泌途徑最主要的組成部分是下丘腦-垂體-腎上腺素(HPA)軸。HPA軸在應(yīng)激狀態(tài)中主要介導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌。而腸道菌群在HPA軸的正常發(fā)育過程中不可或缺，正確的腸道定植才能確保這條應(yīng)激相關(guān)信號通路的形成［13］。無菌小鼠存在一定的抗焦慮行為，和無特定病原微生物的對照小鼠相比，基礎(chǔ)HPA軸的活性在束縛應(yīng)激條件下明顯升高，血清皮質(zhì)酮的水平明顯升高，但用嬰兒雙歧桿菌進行干預(yù)后，能重建腸道菌群從而使HPA軸對束縛應(yīng)激的反應(yīng)恢復(fù)正常［14］。研究表明應(yīng)激相關(guān)激素能促進腫瘤細胞的生長，如乳腺和前列腺腫瘤細胞，還能促進卵巢癌細胞的細胞-基質(zhì)黏附，并且關(guān)于應(yīng)激激素影響腫瘤細胞遷徙和轉(zhuǎn)移的研究也越來越多［15］。腸道菌群失調(diào)引起的HPA軸過度活躍導(dǎo)致的應(yīng)激激素升高能通過促進腫瘤細胞的生長轉(zhuǎn)移，抑制細胞的免疫功能等影響腫瘤的進展。在抑郁的動物模型中，Y-氨基丁酸(Y-aminobutyricacid,GABA)受體在額葉皮質(zhì)的表達變低，而在鼠李糖乳桿菌喂養(yǎng)后的動物模型中，GABA的表達有所增加［16］。有研究表明，GABA受體激動劑能抑制腸癌的轉(zhuǎn)移［17］。并且，GABA還能抑制血清和腫瘤中的去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質(zhì)醇的水平，在治療肺癌時還能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激的效應(yīng)［18］。而腸道益生菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌等能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)GABA作用于腦腸軸［19］，抑制應(yīng)激相關(guān)激素的水平，抑制HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)兩條通路，逆轉(zhuǎn)機體的慢性應(yīng)激狀態(tài)，從而抑制腫瘤的發(fā)展。迷走神經(jīng)能作為連接腸道和大腦神經(jīng)功能的紐帶，將腸道菌群失調(diào)的信息傳遞到大腦，引起機體的焦慮和抑郁等慢性應(yīng)激情緒，從而影響腫瘤的進展。迷走神經(jīng)刺激被認(rèn)為是治療部分耐受性抑郁患者的一種方法，表明迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)情緒行為中的重要作用［20］。研究表明，鼠李糖乳桿菌能改善大鼠的焦慮、抑郁行為并且降低應(yīng)激導(dǎo)致的皮質(zhì)酮水平，但是這種對行為和生理反應(yīng)的作用需要依賴迷走神經(jīng)，迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的大鼠不能觀察到上述行為和神經(jīng)化學(xué)方面的改變，故迷走神經(jīng)切斷術(shù)能抑制鼠李糖乳桿菌的抗焦慮和抗抑郁作用［21］。腸道菌群對機體慢性應(yīng)激水平的改變必須依賴于迷走神經(jīng)的存在，具體機制目前尚不明確。短鏈脂肪酸是腸道乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌酵解未消化吸收的碳水化合物形成的代謝產(chǎn)物，包括乙酸、丙酸和丁酸等。研究表明，短鏈脂肪酸能穿過腸黏膜進入系統(tǒng)循環(huán)，調(diào)節(jié)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的成熟過程和功能［22］，而小神經(jīng)膠質(zhì)細胞作為腦組織中的巨噬細胞，對大腦的正確發(fā)育具有重要作用，在神經(jīng)精神疾病的病理過程中發(fā)揮重要作用［22］。小神經(jīng)膠質(zhì)細胞正常功能和結(jié)構(gòu)的缺失會導(dǎo)致抑郁和相關(guān)的神經(jīng)可塑性及神經(jīng)發(fā)生過程的受損，所以部分形式的抑郁癥被認(rèn)為是小神經(jīng)膠質(zhì)細胞疾?。?3］。腸道菌群數(shù)量不足會造成小神經(jīng)膠質(zhì)細胞缺陷，這種缺陷通過重新定植復(fù)雜的腸道菌群種類能恢復(fù)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的部分功能［22］。腸道菌群的失調(diào)，益生菌比例的降低，腸道菌群豐度不夠等情況會導(dǎo)致循環(huán)中短鏈脂肪酸濃度降低，導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細胞形態(tài)和功能發(fā)育障礙，從而引起抑郁等慢性應(yīng)激狀態(tài)，通過應(yīng)激相關(guān)途徑影響腫瘤的發(fā)展及預(yù)后。綜上所述，腸道菌群可能通過腦腸軸的4條途徑改變機體的應(yīng)激水平，從而影響腫瘤的進展。目前，用于控制腸道菌群的方法主要為口服益生菌［24］、飲食控制［25］和糞菌移植［26］。腸道菌群用于輔助腫瘤的治療已有相關(guān)研究出現(xiàn)。Lida等［27］研究微生物群對免疫治療（CpG寡核苷酸）和奧沙利鉑功效的影響，發(fā)現(xiàn)兩種療法在缺乏微生物群的荷瘤小鼠中功效降低，可見微生物對于激活腫瘤的先天免疫應(yīng)答的重要性。還有研究發(fā)現(xiàn)微生物群對用環(huán)磷酰胺處理的荷瘤小鼠具有相似的作用，但在上述情況下，微生物促進的是針對腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答［28］。腫瘤的免疫應(yīng)答依賴腸道微生物的存在，抗生素治療或者無菌小鼠對CTLA-4的免疫治療無反應(yīng)，該缺陷通過用脆弱桿菌灌流，脆弱桿菌多糖免疫或過繼轉(zhuǎn)移脆弱桿菌特異性T細胞解決［29］。類似的效果在PD-L1的免疫治療中也有發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤生長小鼠具有獨特的共生菌群，自發(fā)性抗腫瘤免疫能力存在差異，但這種差異在糞菌移植后能被消除，單獨口服雙歧桿菌將腫瘤控制到與PDL1特異性抗體治療相同的程度，而聯(lián)合治療幾乎能完全消除腫瘤的生長［30］?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)均表明，操縱微生物群能調(diào)節(jié)腫瘤的免疫應(yīng)答及治療，是否通過腦腸軸的免疫途徑，還亟需進一步的臨床研究驗證。除了輔助腫瘤的免疫治療，還能通過減少腫瘤治療的不良反應(yīng)而增加腫瘤治療的效果。目前，化療在腫瘤患者中越來越常見，殺滅腫瘤細胞的效果顯著，但伴隨的不良反應(yīng)也相對較多，其中胃腸道反應(yīng)最為常見，表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲不振等［31］，被認(rèn)為是化療對腦腸軸產(chǎn)生不利影響的前驅(qū)癥狀，與腦腸軸的激活相關(guān)［32］，會影響腫瘤的預(yù)后和患者的生存質(zhì)量，降低化療的療效和依從性。有研究還強調(diào)化療導(dǎo)致的腦腸軸相關(guān)癥狀的產(chǎn)生可能是因為影響了迷走神經(jīng)的功能［32］，可能和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。所以腦腸軸對于控制腸道不良反應(yīng)，改善化療后的生存質(zhì)量，增加化療的療效具有重要的意義。關(guān)于腸道菌群和腫瘤之間的研究日益增多，但是腸道菌群的差異是影響腫瘤進展的因素，還是腫瘤病理生理改變造成的一種結(jié)果，目前尚無確切統(tǒng)一的結(jié)論。而腸道菌群影響腫瘤進展，調(diào)節(jié)腫瘤治療效果的研究大多局限于動物實驗，推廣到人體還需謹(jǐn)慎[7]。本文主要討論了腸道菌群通過腦腸軸途徑改變機體應(yīng)激水平從而通過HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)影響腫瘤進展的機制，旨在為腫瘤發(fā)生機制的研究提供新的思路以及為腫瘤的臨床治療提供新的方向?！鞠嚓P(guān)文獻】ZitvogelL,GalluzziL,ViaudS,etal.Cancerandthegutmicrobiota:Anunexpectedlink[J].SciTranslMed,2015,7(271):271.Gaboriau-RouthiauV,Cerf-BensussanN.Theimmunesystemandthegutmicrobiota:friendsorfoes[J]?NatRevImmunol,2010,10(10):735-744.FosterJA,McveyNeufeldKA.Gut-brainaxis:howthemicrobiomeinfluencesanxietyanddepression[J].TrendsNeurosci,2013,36(5):305-312.ClementeJC,UrsellLK,ParfreyLW,etal.Theimpactofthegutmicrobiotaonhumanhealth:anintegrativeview[J].Cell,2012,148(6):1258-1270.NaseribafroueiA,HestadK,AvershinaE,etal.Correlationbetweenthehumanfecalmicrobiotaanddepression[J].NeurogastroenterolMotil,2014,26(8):1155-1162.MayerEA,KnightR,MazmanianSK,etal.Gutmicrobesandthebrain:paradigmshiftinneuroscience[J].JNeurosci,2014,34(46):15490-15496.SharonG,SampsonTR,GeschwindDH,etal.Thecentralnervoussystemandthegutmicrobiome[J].Cell,2016,167(4):915-932.KellyJR,BorreY,O'BrienC,etal.Transferringtheblues:depressionassociatedgutmicrobiotainducesneurobehaviouralchangesintherat[J].JPsychiatrRes,2016,(82):109-118.ChidaY,HamerM,WardleJ,etal.Dostress-relatedpsychosocialfactorscontributetocancerincidenceandsurvival[J]?NatClinPractOncol,2008,5(8):466-475.MedzhitovR.Recognitionofmicroorganismsandactivationoftheimmuneresponse[J].Nature,2007,449(7164):819-826.BercikP,VerduEF,FosterJA,etal.Chronicgastrointestinalinflammationinducesanxiety-likebehaviorandalterscentralnervoussystembiochemistryinmice[J].Gastroenterology,2010,139(6):2102-2112.Moreno-SmithM,LutgendorfSK,SoodAK.Impactofstressoncancermetastasis[J].FutureOncol,2010,6(12):1863-1881.KellyJR,KennedyPJ,CryanJF,etal.Breakingdownthebarriers:thegutmicrobiome,intestinalpermeabilityandstress-relatedpsychiatricdisorders[J].FrontCellNeurosci,2015,(9):392.SudoN,ChidaY,AibaY,etal.Postnatalmicrobialcolonizationprogramsthehypothalamic-pituitary-adrenalsystemforstressresponseinmice[J].JPhysiol,2004,558(Pt1):263-275.ThakerPH,SoodAK.Neuroendocrineinfluencesoncancerbiology[J].SeminCancerBiol,2008,18(3):164-170.CryanJF,KaupmannK.Don'tworry'B'happy:aroleforGABABreceptorsinanxietyanddepression[J].TrendsPharmacolSci,2005,26(1):36-43.ThakerPH,YokoiK,JenningsNB,etal.InhibitionofexperimentalcoloncancermetastasisbytheGABA-receptoragonistnembutal[J].CancerBiolTher,2005,4(7):753-758.Al-WadeiHAN,PlummerHK,UllahMF,etal.Socialstresspromotesand-aminobutyricacidinhibitstumorgrowthinmousemodelsofnonsmallcelllungcancer[J].CancerPrevRes(Phila),2012,5(2):189-196.BarrettE,RossRP,O'ToolePW,etal.y-Aminobutyricacidproductionbyculturablebacteriafromthehumanintestine[J].JApplMicrobiol,2012,113(2):411-417.NemeroffCB,MaybergHS,KrahlSE,etal.VNStherapyintreatmentresistantdepression:clinicalevidenceandputativeneurobiologicalmechanisms[J].Neuropsychopharmacology,2006,31(7):1345-1355.BravoJA,ForsytheP,ChewMV,etal.IngestionofLactobacillusstrainregulatesemotionalbehaviorandcentralGABAreceptorexpressioninamouseviathevagusnerve[J].ProcNatlAcadSciUSA,2011,108(38):16050-16055.ErnyD,HrabeDeAngelisAL,JaitinD,etal.HostmicrobiotaconstantlycontrolmaturationandfunctionofmicrogliaintheCNS[J].NatNeurosci,2015,18(7):965-977.YirmiyaR,RimmermanN,ReshefR.Depressionasamicroglialdisease[J].TrendsNeurosci,2015,38(10):637-658.GianottiL,MorelliL,GalbiatiF,etal.Arandomizeddouble-blindtrialonperioperativeadministrationofprobioticsincolorectalcancerpatients[J].WorldJGastroenterol,2010,16(2):167-175.LimburgPJ,MahoneyMR,ZieglerKL,etal.RandomizedphaseIItrialofsulindac,atorvastatin,andprebioticdietaryfiberforcolorectalcancerchemoprevention[J].CancerPrevRes(Phila),2011,4(2):259-269.vanNoodE,VriezeA,NieuwdorpM,etal.DuodenalinfusionofdonorfecesforrecurrentClostridiumdifficile[J].NEnglJMed,201