微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件

微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)2015.05.12QC部微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)2015.05.12案例1970-1971年：美國(guó)敗血癥流行，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)350例敗血癥流行病，原因是一種靜脈注射劑被細(xì)菌污染。德旺波特事件：英國(guó)德旺波特醫(yī)院輸液滅菌過程局部滅菌不到位，造成污染，導(dǎo)致6例敗血癥患者死亡。案例1970-1971年：美國(guó)敗血癥流行，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)“欣弗”事件2006年，安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）經(jīng)檢驗(yàn)，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定，導(dǎo)致11人注射死亡。事件原因：在生產(chǎn)過程中違反規(guī)定，未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。事件處理：國(guó)家藥監(jiān)局撤銷該公司《藥品GMP證書》和“欣弗”藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，撤銷總經(jīng)理等5人職務(wù)，并給予安徽省藥監(jiān)局局長(zhǎng)、阜陽市藥監(jiān)局局長(zhǎng)和安監(jiān)科科長(zhǎng)記大過等行政處分，隨后不到一月安徽華源總經(jīng)理裘祖貽在家謝罪自殺。“欣弗”事件2008年，黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液經(jīng)檢驗(yàn)顯示被細(xì)菌污染，導(dǎo)致3人注射死亡。衛(wèi)生部、國(guó)藥局聯(lián)合處理，吊銷該廠39個(gè)注射劑批準(zhǔn)文號(hào)?！岸军S瓜”事件2011年，德國(guó)市場(chǎng)的黃瓜遭受腸出血性大腸桿菌（EHEC）“污染”，截至目前已造成15人死亡，約1400人受到感染。目前，在瑞典、挪威、丹麥、英國(guó)、荷蘭、法國(guó)、瑞士、奧地利等國(guó)也都發(fā)現(xiàn)了病例或疑似病例，整個(gè)歐洲人人恐慌，談“瓜”色變。2008年，黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液經(jīng)檢驗(yàn)顯示一切都是微生物惹得禍！藥品生產(chǎn)過程中微生物控制非常重要一切都是微生物惹得禍！一、什么是微生物二、微生物的形態(tài)結(jié)構(gòu)三、微生物的分布四、微生物的益處與危害五、藥品微生物的控制一、什么是微生物一、什么是微生物微生物是一類形體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、進(jìn)化低級(jí)、肉眼直接看不見或看不清，必須借助于顯微鏡才能觀察到的微小生物。它們對(duì)營(yíng)養(yǎng)的要求非常低。它們是一類繁殖非?？斓纳?。它們非常容易發(fā)生變異。它們無處不在。大多數(shù)微生物對(duì)人類有益。有些微生物對(duì)人類有害。

一、什么是微生物微生物是一類形體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、進(jìn)化低級(jí)、肉二、微生物的形態(tài)結(jié)構(gòu)細(xì)菌：是一類細(xì)胞細(xì)而短、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、細(xì)胞壁堅(jiān)韌，以二分裂方式無性繁殖的原核微生物，分布廣泛，主要有球狀、桿狀和螺旋狀三種形態(tài)。葡萄球菌棒狀桿菌螺旋菌二、微生物的形態(tài)結(jié)構(gòu)細(xì)菌：是一類細(xì)胞細(xì)而短、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、細(xì)胞壁真菌：是一類有細(xì)胞壁，無葉綠素，以寄生或腐生方式生存，少數(shù)為單細(xì)胞，多數(shù)為多細(xì)胞，能進(jìn)行無性或有性繁殖的一類真核細(xì)胞型微生物。單細(xì)胞真菌呈圓形或卵圓形，稱為酵母菌；多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，并交織成團(tuán)，稱絲狀菌或霉菌。真菌：是一類有細(xì)胞壁，無葉綠素，以寄生或腐生方式生存，少數(shù)為病毒：屬非細(xì)胞型微生物，在自然界分布非常廣泛，可在人、動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌中寄居并引起感染。病毒是體積最小、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的微生物，它僅有一種核酸（DNA或RNA）作其遺傳物質(zhì)。病毒與人類的關(guān)系極為密切，人類的傳染病約75％是由病毒引起的。有些病毒傳染性強(qiáng)，可引起世界大流行（如流感、艾滋病等）。微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件菌落形成單位（cfu）菌落：就是在固體培養(yǎng)基上（內(nèi)）以母細(xì)胞為中心而形成的一堆肉眼可見的，具有一定形態(tài)、構(gòu)造等特征的子細(xì)胞集團(tuán)，常以cfu（菌落形成單位）為計(jì)數(shù)單位。微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件三、微生物的分布水土壤空氣衣服地板海水油膜廢水排水口洗手池汽油罐口腔鼻咽腔頭發(fā)皮膚胃、腸道食物昆蟲動(dòng)物南極（＜0℃）火山口（＞250℃）

三、微生物的分布水口腔人體中的微生物部位常見的微生物皮膚葡萄球菌、枯草桿菌、類白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌、非致病性抗酸桿菌、真菌等口腔葡萄球菌、甲型鏈球菌、奈氏菌屬、類白喉?xiàng)U菌、乳酸桿菌、梭形桿菌、放線菌、擬桿菌、螺旋體、真菌等腸道類桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、厭氧性鏈球菌、糞鏈球菌、葡萄球菌、白色念球菌、乳酸桿菌、變形桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等眼結(jié)膜皮表葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌、類白喉?xiàng)U菌等胃正常一般無菌鼻咽腔葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、奈氏菌屬、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌、真菌、腺病毒人體中的微生物部位常見的微生物皮膚葡萄球菌、枯草桿菌、四、微生物的益處與危害絕大多數(shù)微生物是有益的

廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)藥、釀造、化工、制革、石油等行業(yè)。例如與我們?nèi)粘Ｉ蠲芮邢嚓P(guān)的如酸奶、酒類、抗生素、疫苗等。部分微生物能夠引起人及動(dòng)、植物發(fā)生病害

引起人類的許多傳染病，如傷寒、結(jié)核、病毒性肝炎，鼠疫等。四、微生物的益處與危害絕大多數(shù)微生物是有益的五、藥品微生物的控制為什么要對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行微生物控制？（1）有些微生物可以致病。我們絕不能讓我們的顧客有感染致病微生物的潛在危險(xiǎn)。（2）微生物對(duì)藥物的影響五、藥品微生物的控制為什么要對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行微生物控制？藥物物理形狀的改變：藥物的物理形狀可因染菌而改變。1）固體制劑（如片劑、丸劑等）表面濕潤(rùn)或粘滑這是由微生物大量繁殖所致；呈現(xiàn)出綠色、桃紅、褐色、黃或黑色等各種顏色，這是由帶色菌落所產(chǎn)生的色素所致?？诜髸?huì)使使用者引起感染癥和痢疾等。2）液體制劑、增稠劑和懸浮劑受微生物污染后可產(chǎn)生解聚作用，粘度降低、懸浮物質(zhì)沉降、乳劑腐敗變塊狀或砂粒狀，甚至分離成兩相，變成水和油乳狀。3）注射劑被污染后，注射劑會(huì)渾濁、有沉淀或有懸浮物、變色等，滴注會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒和敗血癥，肌注會(huì)引起局部感染或潰爛。滴眼劑被污染后，滴眼劑也會(huì)渾濁、有沉淀或有懸浮物、變色等，使用后會(huì)引起感染癥、潰瘍、結(jié)膜炎等。藥物物理形狀的改變：藥物的物理形狀可因染菌而改變。藥物化學(xué)成份的變化微生物幾乎具有降解所有有機(jī)物的能力，這種降解過程是在溫和條件下發(fā)生的，它較非生物學(xué)過程的工業(yè)反應(yīng)容易得多。各種物質(zhì)的降解率依其化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)、微生物的種類及污染程度等而定。藥品療效的變化某些微生物有很強(qiáng)的降解力。因此許多藥物可被降解而失效或顯著地改變療效。藥物化學(xué)成份的變化污染：指當(dāng)某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時(shí)，即受污染。藥品的微生物污染也稱染菌。簡(jiǎn)單的說當(dāng)一個(gè)產(chǎn)品中存在不需要的物質(zhì)時(shí)，他即受到了污染。交叉污染：主要不同類別藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。污染：指當(dāng)某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不防止污染和交叉污染有需要時(shí)需洗手及消毒盡量減少直接以雙手接觸藥品接觸藥品的表面及用具用后清洗轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時(shí)清洗防止污染和交叉污染手的衛(wèi)生：每只手可攜帶40萬個(gè)細(xì)菌；剛洗過的手，每平方厘米也可檢驗(yàn)出3200個(gè)細(xì)菌。手的衛(wèi)生：洗手的重要性:用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%。用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物減少到99%。洗手的重要性:更衣著衣種類測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)（cfu）/100cm2上衣內(nèi)側(cè)使用五日后300

外側(cè)使用五日后200褲子內(nèi)側(cè)使用五日后450

外側(cè)使用五日后70帽子內(nèi)側(cè)使用五日后100

外側(cè)使用五日后150口罩內(nèi)側(cè)使用一日后22000

外側(cè)使用一日后100襪子內(nèi)側(cè)使用一日后30000

外側(cè)使用一日后2800更衣著衣種類測(cè)定日期細(xì)菌污染的形式：塵埃粒子污染和微生物污染。污染的載體：空氣、水、表面和人。潔凈區(qū)的主要污染源：空氣、制藥用水、操作人員、設(shè)備，原輔料等，其中操作人員是主要的污染源。污染的形式：塵埃粒子污染和微生物污染。微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件潔凈區(qū)的主要污染源：空氣由于人們的生產(chǎn)和生活活動(dòng)，使空氣中存在某些微生物，包括一些病原微生物，使其附著于空氣中的塵埃、飛沫上進(jìn)入人體或藥品而引起疾病和污染。潔凈度測(cè)定包括：懸浮粒子微生物-浮游菌-沉降菌-表面微生物潔凈區(qū)的主要污染源：空氣懸浮粒子：泛指懸浮在氣體當(dāng)中的微細(xì)固體或液體粒子（直徑小于100μm的顆粒物）。在環(huán)境科學(xué)中，懸浮粒子特指懸浮在空氣當(dāng)中的微細(xì)污染物，為空氣污染的其中一個(gè)主要來源。懸浮粒子計(jì)數(shù)器懸浮粒子：懸浮粒子計(jì)數(shù)器微生物沉降菌：是收集到的活微生物粒子，通過專用的培養(yǎng)基，在適宜的生長(zhǎng)條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。本測(cè)試方法采用沉降法，即通過自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于培養(yǎng)基平皿，經(jīng)若干時(shí)間，在適宜的條件下讓其繁殖到可見的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，以平板培養(yǎng)皿中的菌落數(shù)來判定潔凈環(huán)境內(nèi)的活微生物數(shù)，并以此來評(píng)定潔凈室（區(qū)）的潔凈度。微生物浮游菌：即懸浮在空氣中的活微生物粒子。本測(cè)試方法采用計(jì)數(shù)濃度法，即通過收集懸浮在空氣中的生物性粒子于專門的培養(yǎng)基，經(jīng)若干時(shí)間，在適宜的生長(zhǎng)條件下讓其繁殖到可見的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中的活微生物數(shù)，以此來評(píng)定潔凈室(區(qū))的潔凈度。浮游菌采樣器浮游菌：即懸浮在空氣中的活微生物粒子。浮游菌采樣器表面微生物：包括設(shè)備、車間、人員、包裝材料等表面微生物。本測(cè)試方法采用接觸碟法和棉簽擦拭法。棉簽接觸碟表面微生物：包括設(shè)備、車間、人員、包裝材料等表面微生物。棉簽潔凈區(qū)的主要污染源：水工藝用水在制藥企業(yè)防止污染及作為制藥用水方面至關(guān)重要。因?yàn)樗粌H作為產(chǎn)品的一個(gè)成分，而且需用其洗滌或冷卻。藥品的微生物污染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于工藝用水，因?yàn)樗俏⑸锷L(zhǎng)代謝的一個(gè)必要成分。

措施：對(duì)工藝用水系統(tǒng)采用濕熱滅菌。潔凈區(qū)的主要污染源：水潔凈區(qū)主要的污染源：設(shè)備幾乎沒有細(xì)菌不“吃”的東西，設(shè)備表面、容器內(nèi)外表面等，都可能是微生物寄存的地方。設(shè)備和器具與藥品直接接觸

設(shè)備和器具的清洗清潔程序必須經(jīng)過驗(yàn)證按清洗周期清洗清洗和存放設(shè)備、器具處應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級(jí)相同潔凈區(qū)主要的污染源：設(shè)備生銹的機(jī)器衛(wèi)生不徹底生銹的機(jī)器衛(wèi)生不徹底潔凈區(qū)的主要污染源：原輔料原輔料可能將大量的微生物帶入到藥物制劑中。因此，選用符合標(biāo)準(zhǔn)的原輔料，將有助于控制藥品和環(huán)境的污染水平。措施：原輔料在貯藏過程中必須注意環(huán)境條件；清潔或消毒處理，進(jìn)行合理封裝。

潔凈區(qū)的主要污染源：原輔料潔凈區(qū)的主要污染源：人員人體散發(fā)的塵粒數(shù)（萬個(gè)/每分鐘）:

1050100-250潔凈區(qū)的主要污染源：人員1050100-250人員不良行為所產(chǎn)生的污染:當(dāng)有如下行為時(shí)將相應(yīng)增加微粒的產(chǎn)生量:吸煙者的呼吸500%噴嚏2000%搓手200%行走200%跺腳5000%靜止時(shí)散發(fā)的塵粒數(shù)最少。人員不良行為所產(chǎn)生的污染:在潔凈室內(nèi)當(dāng)操作人員穿無菌服時(shí)發(fā)菌量：行為發(fā)菌量靜止時(shí)100-300個(gè)/min?人軀體一般活動(dòng)150-1000個(gè)/min?人快步行走900-2500個(gè)/min?人咳嗽一次70-700個(gè)/min?人噴嚏一次4000-6000個(gè)/min?人在潔凈室內(nèi)當(dāng)操作人員穿無菌服時(shí)發(fā)菌量：行為發(fā)菌量靜止時(shí)10微生物的污染途徑自身污染：由于患者和員工自身攜帶微生物而污染。接觸污染：由于和非無菌的用具、器械或人的接觸而污染?？諝馕廴荆河捎诳諝庵兴⑸锏某两?、附著或被吸入而污染。其他污染：由于其他因素（如昆蟲）而污染。微生物的污染途徑控制微生物污染的措施事前控制（1）人員條件：體檢（直接接觸藥品人員每年至少體檢一次，傳染病患者，體表有傷口者，皮膚病患者、藥物過敏者不得從事直接接觸藥品生產(chǎn)）、人員培訓(xùn)；（2）生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估；（3）過程設(shè)計(jì)：滅菌工藝設(shè)計(jì)、工藝審查；（4）檢驗(yàn)方法：設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室控制；（5）設(shè)施、設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝與驗(yàn)證：潔凈等級(jí)、在線清洗與滅菌裝置、驗(yàn)證（工藝、公用系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證）；控制微生物污染的措施事中控制（1）人員衛(wèi)生a.衛(wèi)生習(xí)慣在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)做到三個(gè)嚴(yán)禁：禁止吃東西、禁止喧嘩、禁止吸煙。勤洗手；不得戴手表、飾品和化妝；b.人員著裝按要求對(duì)工作服、鞋和帽進(jìn)行穿戴、清洗和更換。c.口罩按要求帶好口罩，口罩要遮住口、鼻；口罩要經(jīng)常清洗、消毒或換新；盡量使用一次性性口罩；事中控制（2）工藝衛(wèi)生按工藝要求進(jìn)行消毒、滅菌；控制進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)，包括進(jìn)入房間的人數(shù)。（3）環(huán)境衛(wèi)生定期做好壓差、溫濕度、風(fēng)速、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌等空氣凈化潔凈度的監(jiān)測(cè)。有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)。（空氣過濾、壓差）迅速有效地排除潔凈區(qū)內(nèi)已發(fā)生的污染。[滅菌（濕熱滅菌：衣服）、清潔、消毒（甲醛消毒最徹底，臭氧和紫外輔助）]控制污染源，減少污染發(fā)生量（人、物）。（2）工藝衛(wèi)生（4）物料制定合理的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，購(gòu)進(jìn)物料必須符合質(zhì)量要求；按規(guī)定取樣，取樣過程不得污染物料；做好物料微生物檢驗(yàn)；（5）質(zhì)量控制與記錄：嚴(yán)格按清潔操作規(guī)程操作、做好清潔記錄；（6）包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸要有適宜的儲(chǔ)存條件，防止儲(chǔ)存過程質(zhì)變或外界污染，物料包裝要密封；進(jìn)入潔凈區(qū)的物料要脫包或消毒處理；運(yùn)輸過程確保產(chǎn)品受到污染；（4）物料3.事后控制OOS（檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)）和OOT（檢驗(yàn)結(jié)果超常）調(diào)查處理。（1）質(zhì)量調(diào)查；（2）污染菌種的判定；（3）污染產(chǎn)品處理。3.事后控制藥品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活細(xì)胞生物。數(shù)量少而分布不均勻。多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。生存環(huán)境的多樣性及復(fù)雜性。藥品中微生物污染的特殊性微生物檢驗(yàn)無菌檢查無菌檢查法系用于檢查藥典要求無菌的藥品、醫(yī)療器具、原料、輔料、及其他品種是否無菌的一種方法。若供試品符合無菌檢查法的規(guī)定，僅表明了供試品在該檢驗(yàn)條件下未發(fā)現(xiàn)微生物污染，培養(yǎng)14天出結(jié)果。微生物檢驗(yàn)無菌檢查微生物限度檢查檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的方法。檢查項(xiàng)目包括細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制菌檢查，培養(yǎng)5天出結(jié)果。微生物限度檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查本法系利用鱟試劑來檢測(cè)或量化由革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法；37℃恒溫1小時(shí)出結(jié)果。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查問題1：什么導(dǎo)致藥品污染？毛發(fā)潤(rùn)滑油等微生物其他藥品清洗液人的行為問題1：什么導(dǎo)致藥品污染？問題1：答案（1）毛發(fā)員工有許多途經(jīng)污染藥品，包括頭發(fā)和皮屑，因此必須戴口罩和帽子進(jìn)行操作嚴(yán)禁裸手操作。問題1：答案（1）毛發(fā)問題1：答案（2）潤(rùn)滑油等設(shè)備保養(yǎng)后若沒有清潔徹底，其零件或殘余的油就會(huì)導(dǎo)致下批藥品被污染，設(shè)備的脫落物如鐵銹或油漆也會(huì)造成藥品的污染。問題1：答案（2）潤(rùn)滑油等問題1：答案（3）微生物微生物不允許存在于某些藥品中，如注射劑、滴眼劑。在其他藥品中限度允許存在，如片劑、混懸劑、顆粒劑等。問題1：答案（3）微生物問題1：答案（4）其它藥品藥品之間能互相污染，交叉污染。問題1：答案（4）其它藥品問題1：答案（5）清洗液若不正確使用或使用太多的清洗液，就會(huì)留有殘余物質(zhì)，同樣會(huì)污染下一批藥品。問題1：答案（5）清洗液?jiǎn)栴}1：答案（6）人的行為潔凈區(qū)行為要控制，要緩慢移動(dòng)，保持好的身體姿勢(shì)，輕聲談話，減少交談?lì)l率等。人的行為是維持潔凈區(qū)平衡不可或缺的。問題1：答案（6）人的行為問題2：每一次污染都能被發(fā)現(xiàn)嗎？能。做一次最終檢查。不能。問題2：每一次污染都能被發(fā)現(xiàn)嗎？問題2：答案不能。隨機(jī)取樣不可能檢測(cè)全部產(chǎn)品；無菌檢驗(yàn)是破壞性檢查，無法對(duì)整批進(jìn)行100%檢驗(yàn)。最終檢查也可能出錯(cuò)。（對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定只基于是否在培養(yǎng)基生長(zhǎng)）無菌檢驗(yàn)只能給出該批產(chǎn)品受污染的程度。無菌檢驗(yàn)通過只能說明被測(cè)樣品無菌，不能證明整批無菌。問題2：答案不能?！爱a(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的”，——威廉·戴明博士“產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的”，——威廉·戴明博士謝謝！謝謝！微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)2015.05.12QC部微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)2015.05.12案例1970-1971年：美國(guó)敗血癥流行，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)350例敗血癥流行病，原因是一種靜脈注射劑被細(xì)菌污染。德旺波特事件：英國(guó)德旺波特醫(yī)院輸液滅菌過程局部滅菌不到位，造成污染，導(dǎo)致6例敗血癥患者死亡。案例1970-1971年：美國(guó)敗血癥流行，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)“欣弗”事件2006年，安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）經(jīng)檢驗(yàn)，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定，導(dǎo)致11人注射死亡。事件原因：在生產(chǎn)過程中違反規(guī)定，未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。事件處理：國(guó)家藥監(jiān)局撤銷該公司《藥品GMP證書》和“欣弗”藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，撤銷總經(jīng)理等5人職務(wù)，并給予安徽省藥監(jiān)局局長(zhǎng)、阜陽市藥監(jiān)局局長(zhǎng)和安監(jiān)科科長(zhǎng)記大過等行政處分，隨后不到一月安徽華源總經(jīng)理裘祖貽在家謝罪自殺?！靶栏ァ笔录?008年，黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液經(jīng)檢驗(yàn)顯示被細(xì)菌污染，導(dǎo)致3人注射死亡。衛(wèi)生部、國(guó)藥局聯(lián)合處理，吊銷該廠39個(gè)注射劑批準(zhǔn)文號(hào)?！岸军S瓜”事件2011年，德國(guó)市場(chǎng)的黃瓜遭受腸出血性大腸桿菌（EHEC）“污染”，截至目前已造成15人死亡，約1400人受到感染。目前，在瑞典、挪威、丹麥、英國(guó)、荷蘭、法國(guó)、瑞士、奧地利等國(guó)也都發(fā)現(xiàn)了病例或疑似病例，整個(gè)歐洲人人恐慌，談“瓜”色變。2008年，黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液經(jīng)檢驗(yàn)顯示一切都是微生物惹得禍！藥品生產(chǎn)過程中微生物控制非常重要一切都是微生物惹得禍！一、什么是微生物二、微生物的形態(tài)結(jié)構(gòu)三、微生物的分布四、微生物的益處與危害五、藥品微生物的控制一、什么是微生物一、什么是微生物微生物是一類形體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、進(jìn)化低級(jí)、肉眼直接看不見或看不清，必須借助于顯微鏡才能觀察到的微小生物。它們對(duì)營(yíng)養(yǎng)的要求非常低。它們是一類繁殖非?？斓纳铩Ｋ鼈兎浅Ｈ菀装l(fā)生變異。它們無處不在。大多數(shù)微生物對(duì)人類有益。有些微生物對(duì)人類有害。

一、什么是微生物微生物是一類形體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、進(jìn)化低級(jí)、肉二、微生物的形態(tài)結(jié)構(gòu)細(xì)菌：是一類細(xì)胞細(xì)而短、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、細(xì)胞壁堅(jiān)韌，以二分裂方式無性繁殖的原核微生物，分布廣泛，主要有球狀、桿狀和螺旋狀三種形態(tài)。葡萄球菌棒狀桿菌螺旋菌二、微生物的形態(tài)結(jié)構(gòu)細(xì)菌：是一類細(xì)胞細(xì)而短、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、細(xì)胞壁真菌：是一類有細(xì)胞壁，無葉綠素，以寄生或腐生方式生存，少數(shù)為單細(xì)胞，多數(shù)為多細(xì)胞，能進(jìn)行無性或有性繁殖的一類真核細(xì)胞型微生物。單細(xì)胞真菌呈圓形或卵圓形，稱為酵母菌；多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，并交織成團(tuán)，稱絲狀菌或霉菌。真菌：是一類有細(xì)胞壁，無葉綠素，以寄生或腐生方式生存，少數(shù)為病毒：屬非細(xì)胞型微生物，在自然界分布非常廣泛，可在人、動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌中寄居并引起感染。病毒是體積最小、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的微生物，它僅有一種核酸（DNA或RNA）作其遺傳物質(zhì)。病毒與人類的關(guān)系極為密切，人類的傳染病約75％是由病毒引起的。有些病毒傳染性強(qiáng)，可引起世界大流行（如流感、艾滋病等）。微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件菌落形成單位（cfu）菌落：就是在固體培養(yǎng)基上（內(nèi)）以母細(xì)胞為中心而形成的一堆肉眼可見的，具有一定形態(tài)、構(gòu)造等特征的子細(xì)胞集團(tuán)，常以cfu（菌落形成單位）為計(jì)數(shù)單位。微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件三、微生物的分布水土壤空氣衣服地板海水油膜廢水排水口洗手池汽油罐口腔鼻咽腔頭發(fā)皮膚胃、腸道食物昆蟲動(dòng)物南極（＜0℃）火山口（＞250℃）

三、微生物的分布水口腔人體中的微生物部位常見的微生物皮膚葡萄球菌、枯草桿菌、類白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌、非致病性抗酸桿菌、真菌等口腔葡萄球菌、甲型鏈球菌、奈氏菌屬、類白喉?xiàng)U菌、乳酸桿菌、梭形桿菌、放線菌、擬桿菌、螺旋體、真菌等腸道類桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、厭氧性鏈球菌、糞鏈球菌、葡萄球菌、白色念球菌、乳酸桿菌、變形桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等眼結(jié)膜皮表葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌、類白喉?xiàng)U菌等胃正常一般無菌鼻咽腔葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、奈氏菌屬、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌、真菌、腺病毒人體中的微生物部位常見的微生物皮膚葡萄球菌、枯草桿菌、四、微生物的益處與危害絕大多數(shù)微生物是有益的

廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)藥、釀造、化工、制革、石油等行業(yè)。例如與我們?nèi)粘Ｉ蠲芮邢嚓P(guān)的如酸奶、酒類、抗生素、疫苗等。部分微生物能夠引起人及動(dòng)、植物發(fā)生病害

引起人類的許多傳染病，如傷寒、結(jié)核、病毒性肝炎，鼠疫等。四、微生物的益處與危害絕大多數(shù)微生物是有益的五、藥品微生物的控制為什么要對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行微生物控制？（1）有些微生物可以致病。我們絕不能讓我們的顧客有感染致病微生物的潛在危險(xiǎn)。（2）微生物對(duì)藥物的影響五、藥品微生物的控制為什么要對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行微生物控制？藥物物理形狀的改變：藥物的物理形狀可因染菌而改變。1）固體制劑（如片劑、丸劑等）表面濕潤(rùn)或粘滑這是由微生物大量繁殖所致；呈現(xiàn)出綠色、桃紅、褐色、黃或黑色等各種顏色，這是由帶色菌落所產(chǎn)生的色素所致?？诜髸?huì)使使用者引起感染癥和痢疾等。2）液體制劑、增稠劑和懸浮劑受微生物污染后可產(chǎn)生解聚作用，粘度降低、懸浮物質(zhì)沉降、乳劑腐敗變塊狀或砂粒狀，甚至分離成兩相，變成水和油乳狀。3）注射劑被污染后，注射劑會(huì)渾濁、有沉淀或有懸浮物、變色等，滴注會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒和敗血癥，肌注會(huì)引起局部感染或潰爛。滴眼劑被污染后，滴眼劑也會(huì)渾濁、有沉淀或有懸浮物、變色等，使用后會(huì)引起感染癥、潰瘍、結(jié)膜炎等。藥物物理形狀的改變：藥物的物理形狀可因染菌而改變。藥物化學(xué)成份的變化微生物幾乎具有降解所有有機(jī)物的能力，這種降解過程是在溫和條件下發(fā)生的，它較非生物學(xué)過程的工業(yè)反應(yīng)容易得多。各種物質(zhì)的降解率依其化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)、微生物的種類及污染程度等而定。藥品療效的變化某些微生物有很強(qiáng)的降解力。因此許多藥物可被降解而失效或顯著地改變療效。藥物化學(xué)成份的變化污染：指當(dāng)某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時(shí)，即受污染。藥品的微生物污染也稱染菌。簡(jiǎn)單的說當(dāng)一個(gè)產(chǎn)品中存在不需要的物質(zhì)時(shí)，他即受到了污染。交叉污染：主要不同類別藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。污染：指當(dāng)某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不防止污染和交叉污染有需要時(shí)需洗手及消毒盡量減少直接以雙手接觸藥品接觸藥品的表面及用具用后清洗轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時(shí)清洗防止污染和交叉污染手的衛(wèi)生：每只手可攜帶40萬個(gè)細(xì)菌；剛洗過的手，每平方厘米也可檢驗(yàn)出3200個(gè)細(xì)菌。手的衛(wèi)生：洗手的重要性:用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%。用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物減少到99%。洗手的重要性:更衣著衣種類測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)（cfu）/100cm2上衣內(nèi)側(cè)使用五日后300

外側(cè)使用五日后200褲子內(nèi)側(cè)使用五日后450

外側(cè)使用五日后70帽子內(nèi)側(cè)使用五日后100

外側(cè)使用五日后150口罩內(nèi)側(cè)使用一日后22000

外側(cè)使用一日后100襪子內(nèi)側(cè)使用一日后30000

外側(cè)使用一日后2800更衣著衣種類測(cè)定日期細(xì)菌污染的形式：塵埃粒子污染和微生物污染。污染的載體：空氣、水、表面和人。潔凈區(qū)的主要污染源：空氣、制藥用水、操作人員、設(shè)備，原輔料等，其中操作人員是主要的污染源。污染的形式：塵埃粒子污染和微生物污染。微生物基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)新員工課件潔凈區(qū)的主要污染源：空氣由于人們的生產(chǎn)和生活活動(dòng)，使空氣中存在某些微生物，包括一些病原微生物，使其附著于空氣中的塵埃、飛沫上進(jìn)入人體或藥品而引起疾病和污染。潔凈度測(cè)定包括：懸浮粒子微生物-浮游菌-沉降菌-表面微生物潔凈區(qū)的主要污染源：空氣懸浮粒子：泛指懸浮在氣體當(dāng)中的微細(xì)固體或液體粒子（直徑小于100μm的顆粒物）。在環(huán)境科學(xué)中，懸浮粒子特指懸浮在空氣當(dāng)中的微細(xì)污染物，為空氣污染的其中一個(gè)主要來源。懸浮粒子計(jì)數(shù)器懸浮粒子：懸浮粒子計(jì)數(shù)器微生物沉降菌：是收集到的活微生物粒子，通過專用的培養(yǎng)基，在適宜的生長(zhǎng)條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。本測(cè)試方法采用沉降法，即通過自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于培養(yǎng)基平皿，經(jīng)若干時(shí)間，在適宜的條件下讓其繁殖到可見的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，以平板培養(yǎng)皿中的菌落數(shù)來判定潔凈環(huán)境內(nèi)的活微生物數(shù)，并以此來評(píng)定潔凈室（區(qū)）的潔凈度。微生物浮游菌：即懸浮在空氣中的活微生物粒子。本測(cè)試方法采用計(jì)數(shù)濃度法，即通過收集懸浮在空氣中的生物性粒子于專門的培養(yǎng)基，經(jīng)若干時(shí)間，在適宜的生長(zhǎng)條件下讓其繁殖到可見的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中的活微生物數(shù)，以此來評(píng)定潔凈室(區(qū))的潔凈度。浮游菌采樣器浮游菌：即懸浮在空氣中的活微生物粒子。浮游菌采樣器表面微生物：包括設(shè)備、車間、人員、包裝材料等表面微生物。本測(cè)試方法采用接觸碟法和棉簽擦拭法。棉簽接觸碟表面微生物：包括設(shè)備、車間、人員、包裝材料等表面微生物。棉簽潔凈區(qū)的主要污染源：水工藝用水在制藥企業(yè)防止污染及作為制藥用水方面至關(guān)重要。因?yàn)樗粌H作為產(chǎn)品的一個(gè)成分，而且需用其洗滌或冷卻。藥品的微生物污染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于工藝用水，因?yàn)樗俏⑸锷L(zhǎng)代謝的一個(gè)必要成分。

措施：對(duì)工藝用水系統(tǒng)采用濕熱滅菌。潔凈區(qū)的主要污染源：水潔凈區(qū)主要的污染源：設(shè)備幾乎沒有細(xì)菌不“吃”的東西，設(shè)備表面、容器內(nèi)外表面等，都可能是微生物寄存的地方。設(shè)備和器具與藥品直接接觸

設(shè)備和器具的清洗清潔程序必須經(jīng)過驗(yàn)證按清洗周期清洗清洗和存放設(shè)備、器具處應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級(jí)相同潔凈區(qū)主要的污染源：設(shè)備生銹的機(jī)器衛(wèi)生不徹底生銹的機(jī)器衛(wèi)生不徹底潔凈區(qū)的主要污染源：原輔料原輔料可能將大量的微生物帶入到藥物制劑中。因此，選用符合標(biāo)準(zhǔn)的原輔料，將有助于控制藥品和環(huán)境的污染水平。措施：原輔料在貯藏過程中必須注意環(huán)境條件；清潔或消毒處理，進(jìn)行合理封裝。

潔凈區(qū)的主要污染源：原輔料潔凈區(qū)的主要污染源：人員人體散發(fā)的塵粒數(shù)（萬個(gè)/每分鐘）:

1050100-250潔凈區(qū)的主要污染源：人員1050100-250人員不良行為所產(chǎn)生的污染:當(dāng)有如下行為時(shí)將相應(yīng)增加微粒的產(chǎn)生量:吸煙者的呼吸500%噴嚏2000%搓手200%行走200%跺腳5000%靜止時(shí)散發(fā)的塵粒數(shù)最少。人員不良行為所產(chǎn)生的污染:在潔凈室內(nèi)當(dāng)操作人員穿無菌服時(shí)發(fā)菌量：行為發(fā)菌量靜止時(shí)100-300個(gè)/min?人軀體一般活動(dòng)150-1000個(gè)/min?人快步行走900-2500個(gè)/min?人咳嗽一次70-700個(gè)/min?人噴嚏一次4000-6000個(gè)/min?人在潔凈室內(nèi)當(dāng)操作人員穿無菌服時(shí)發(fā)菌量：行為發(fā)菌量靜止時(shí)10微生物的污染途徑自身污染：由于患者和員工自身攜帶微生物而污染。接觸污染：由于和非無菌的用具、器械或人的接觸而污染?？諝馕廴荆河捎诳諝庵兴⑸锏某两?、附著或被吸入而污染。其他污染：由于其他因素（如昆蟲）而污染。微生物的污染途徑控制微生物污染的措施事前控制（1）人員條件：體檢（直接接觸藥品人員每年至少體檢一次，傳染病患者，體表有傷口者，皮膚病患者、藥物過敏者不得從事直接接觸藥品生產(chǎn)）、人員培訓(xùn)；（2）生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估；（3）過程設(shè)計(jì)：滅菌工藝設(shè)計(jì)、工藝審查；（4）檢驗(yàn)方法：設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室控制；（5）設(shè)施、設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝與驗(yàn)證：潔凈等級(jí)、在線清洗與滅菌裝置、驗(yàn)證（工藝、公用系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證）；控制微生物污染的措施事中控制（1）人員衛(wèi)生a.衛(wèi)生習(xí)慣在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)做到三個(gè)嚴(yán)禁：禁止吃東西、禁止喧嘩、禁止吸煙。勤洗手；不得戴手表、飾品和化妝；b.人員著裝按要求對(duì)工作服、鞋和帽進(jìn)行穿戴、清洗和更換。c.口罩按要求帶好口罩，口罩要遮住口、鼻；口罩要經(jīng)常清洗、消毒或換新；盡量使用一次性性口罩；事中控制（2）工藝衛(wèi)生按工藝要求進(jìn)行消毒、滅菌；控制進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)，包括進(jìn)入房間的人數(shù)。（3）環(huán)境衛(wèi)生定期做好壓差、溫濕度、風(fēng)速、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌等空氣凈化潔凈度的監(jiān)測(cè)。有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)。（空氣過濾、壓差）迅速有效地排除潔凈區(qū)內(nèi)已發(fā)生的污染。[滅菌（濕熱滅菌：衣服）、清潔、消毒（甲醛