2014早相重要性不包括對(duì)比

從大型薈萃研究結(jié)果看早相胰島素在2型糖尿病發(fā)病及餐后血糖升高中的重要作用內(nèi)容提要早相缺失對(duì)2型糖尿病發(fā)病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病發(fā)生的決定因素早相缺失導(dǎo)致餐后高血糖諾和龍?重塑早相，全面降糖最新薈萃研究：諾和龍?降糖療效優(yōu)于磺脲類，安全性更佳諾和龍?單藥及聯(lián)合治療均具有理想的降糖療效NationalDiabetesFactSheet,2011CDC比較美國(guó)的東亞裔和白人的糖尿病危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度白人東亞裔18%東亞裔患糖尿病的危險(xiǎn)度明顯高于白人

華裔β細(xì)胞功能顯著低于白人美國(guó)女性健康研究：橫斷面研究，共納入3302人，包括白人1550人，華裔250人校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后顯示：HOMA%

β指數(shù)10095908580華裔89.0白人98.3TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61p=0.0011最新研究揭示胰島功能/胰島素敏感性的族裔特征及其在糖尿病發(fā)生中的作用2013年最新發(fā)表的大型薈萃研究包括的人種：白人、黑人、東亞人群包括74項(xiàng)研究（19項(xiàng)黑人研究，31項(xiàng)白人研究，24項(xiàng)東亞族群研究）共納入受試者3813人其中東亞人群和白人的試驗(yàn)級(jí)別都很高。KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.SI,胰島素敏感性;NGT,糖耐量正常IGT,糖耐量減低;T2DM,2型糖尿病文獻(xiàn)篩選流程圖評(píng)估項(xiàng)目具體描述得分研究的選擇1.研究隊(duì)列的代表性；

診斷標(biāo)準(zhǔn)是否清晰a.根據(jù)合適的標(biāo)準(zhǔn)作出正確診斷

2分b.未描述診斷標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行診斷

1分c.診斷不確切

0分2.確定種族a.方法學(xué)部分對(duì)種族作出準(zhǔn)確描述2分b.在其他部分描述種族1分c.不確定0分指標(biāo)的可比性是否存在影響SI和早相的混雜因素a.不存在2分b.存在

0分研究結(jié)果1.描述SI和早相的測(cè)量方法a.兩者均有詳細(xì)描述2分b.其中一個(gè)指標(biāo)未詳細(xì)描述1分c.二者均未詳細(xì)描述0分2.描述SI和早相結(jié)果a.是1分b.否0分最高得分9分KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.入選研究的質(zhì)量評(píng)估最新研究再次證實(shí)：

早相缺失是T2DM發(fā)生的決定因素KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.IGR(糖調(diào)節(jié)受損)中國(guó)研究評(píng)估了早相胰島素與胰島素敏感性在糖尿病發(fā)生中的作用納入受試者220人：

NGT29人

肥胖NGT63人

肥胖IGT69人

肥胖T2DM59人胰島素敏感性使用微小模型評(píng)估早(I)相：0-10分鐘胰島素分泌增加值HongJ,etal.Endocrine.2007;31(2):93-99中國(guó)研究：

早相缺失是T2DM發(fā)生的決定因素HongJ,etal.Endocrine.2007;31(2):93-99正常對(duì)照肥胖NGT肥胖IGT肥胖T2DM9008007006005004003002001000051015早相胰島素分泌(pmol/L)胰島素敏感性指標(biāo)(10-5·min-1/pmol/L)早相分泌在2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵性

再次在中國(guó)研究得到證實(shí)LinJD,PeiD.DiabetesResClinPract.2013Jun;100(3):391-7.胰島素敏感性(10-4/min/pmol/l)空腹血糖(mmol/l)8642024681012141618早相胰島素分泌對(duì)數(shù)(vU/min)空腹血糖(mmol/l)3.02.52.01.51.00.50.0-0.524681012141618r=-0.181,p=0.098r=-0.421,p=0.00096例40-70歲患者，BMI20.0-30.0Kg/m2按空腹血糖分組：正常血糖，F(xiàn)PG<5.6mmol/l

糖尿病前期，F(xiàn)PG5.6-7.0mmol/l2型糖尿病，F(xiàn)PG≥7.0mmol/l以改良小劑量分級(jí)葡萄糖輸注試驗(yàn)和頻繁取樣靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)測(cè)患者的胰島素分泌和胰島素敏感性正常血糖糖尿病前期2型糖尿病肝竇內(nèi)早(I)相直接抑制肝糖輸出CatherineAD.,etal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2005.289:E46-52時(shí)間(min)肝竇胰島素(μU/ml)

肝糖輸出(mg/kg.min)6000100200-40600-40024缺失I相重塑I相生長(zhǎng)抑素鉗夾+固定濃度胰高糖素生長(zhǎng)抑素鉗夾+固定濃度胰高糖素14重塑早(I)相可增加外周組織葡萄糖攝取BergmanRN,etal.Diabetes,1998,47,1941-1947時(shí)間(min)時(shí)間(min)時(shí)間(min)600400200002040608010012060040020002040608010012096300020406080100120門靜脈胰島素(μU/ml)血漿胰島素(μU/ml)葡萄糖攝取率(mg/min/kg)80080012缺失I相重塑I相CherringtonAD.ADABantinglecture,Diabetes1999;48:1198–1214.胰高糖素vs肝糖輸出肝血竇胰高糖素(ng/L)肝糖凈輸出Umol·kg·min-120020040060004060胰高糖素水平升高可導(dǎo)致肝糖輸出增加在一定范圍內(nèi)，胰高糖素的輕微增加可導(dǎo)致肝糖輸出明顯增加胰島素分泌可抑制負(fù)荷后胰高糖素分泌UngerRH,OrciLPNAS2010;107:16009-16012。胰島素胰高糖素pg/mlμU/ml時(shí)間(分)90070050030010050030010001530456075ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.早相缺失導(dǎo)致胰高糖素升糖作用顯著加強(qiáng)血糖濃度

正常早相時(shí)，胰高糖素僅輕微升高血糖低胰高糖素

高胰高糖素早相缺失時(shí)，胰高糖素顯著升高血糖

早相缺失是導(dǎo)致餐后高血糖的主要途徑MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381PankajShahP,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.1999;277:283-290.早相缺失餐后血糖升高肝糖輸出相對(duì)增加外周葡萄糖攝取減少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制小結(jié)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)：早相缺失是2型糖尿病發(fā)生的決定因素早相缺失通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)導(dǎo)致餐后血糖升高肝糖輸出相對(duì)增加外周葡萄糖攝取減少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制內(nèi)容提要早相缺失對(duì)2型糖尿病發(fā)病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病發(fā)生的決定因素早相缺失導(dǎo)致餐后高血糖諾和龍?重塑早相，全面降糖最新薈萃研究：諾和龍?降糖療效優(yōu)于磺脲類，安全性更佳諾和龍?單藥及聯(lián)合治療均具有理想的降糖療效及安全性PolonskyKSetal.,NEnglJMed1988;318(19):1225-308006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

島

素

分

泌速率2型糖尿病患者存在早相缺失pmol/min16例T2DM患者和14例年齡、性別和肥胖情況匹配的健康對(duì)照；T2DM患者平均病程6.3±1.4年，HbA1c10.3±0.8%；高糖鉗夾測(cè)胰島素分泌

健康對(duì)照

2型糖尿病患者IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時(shí)間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg格列吡嗪控釋片5mg格列本脲2.5mg安慰劑

過(guò)依、寧光等.,《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005;21(3):206-210諾和龍?重塑早相胰島素分泌1.JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug.2007;7(5):319-335.2.SheehanMT,etal.ClinicalMedicine&Research.2003;1(3):189-200.諾和龍?全面控糖，餐后尤佳HbA1cPPGFPG1.5-2.0%23.7-7.2mmol/L11.8-3.9mmol/L1二甲雙胍

瑞格列奈磺脲類噻唑烷二酮類α糖苷酶抑制劑那格列奈0.501.5122.5降低HbA1C(%)1.5-2.01.5-2.01.5-2.01.50.5-1.00.5-1.0瑞格列奈降糖療效強(qiáng)SheehanMT,etal.ClinicalMedicine&Research.2003;1(3):189-200.薈萃研究：評(píng)估療效和安全性數(shù)據(jù)庫(kù)檢索*排除重復(fù)及不相關(guān)的文獻(xiàn)1014篇原文*英文數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed,EMBASE,theCochraneControlledTialsRegister,中文數(shù)據(jù)庫(kù):中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù),資源系統(tǒng)402篇原文入選標(biāo)準(zhǔn):1）在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究；2）中國(guó)人群；3）患者年齡≥18歲；4）研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究；5）研究隨訪時(shí)間≥12周；6）以HbA1c或空腹血糖為療效判定標(biāo)準(zhǔn)排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)RepavsSu49個(gè)研究RepavsAGI4個(gè)研究RepavsPLB13個(gè)研究RepavsMet7個(gè)研究RepavsNate25個(gè)研究RepavsTZD4個(gè)研究97篇原文符合入選標(biāo)準(zhǔn)Repa,瑞格列奈;Met二甲雙胍AGI,α糖苷酶抑制劑;PLB,安慰劑Nate,那格列奈;TZD噻唑烷二酮類最新大型薈萃研究，比較諾和龍?及磺脲類等降糖藥在中國(guó)2型糖尿病患者的降糖療效及安全性中國(guó)人群研究的薈萃研究顯示：

與磺脲類相比，諾和龍?療效及安全性更佳患者數(shù)NVMSU23102147NVM占優(yōu)SU占優(yōu)-1-0.500.51HbA1c加權(quán)均數(shù)差值(95%可信區(qū)間)-0.23[-0.41,-0.06]

P=0.008患者數(shù)NVMSU936894NVM占優(yōu)SU占優(yōu)00.511.52低血糖優(yōu)勢(shì)比(95%可信區(qū)間)0.27[0.19,0.38]

P<0.05患者數(shù)NVMSU504456NVM占優(yōu)SU占優(yōu)-1-0.500.51BMI加權(quán)均數(shù)差值(95%可信區(qū)間)-0.71[-1.2,-0.23]

P<005NVM諾和龍?SU磺脲類BMI體重指數(shù)紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病雜志.2013年第21卷第10期907-912諾和龍?降HbA1C優(yōu)于磺脲類諾和龍?低血糖發(fā)生率低于磺脲類諾和龍?體重降低優(yōu)于磺脲類

本薈萃分析中涉及到的磺脲類，包括了格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮這幾種臨床常用藥物。NattrassandLauritzen.InternationalJournalofObesity.2000.24,Suppl3,S21-31對(duì)4項(xiàng)為期一年的雙盲、比較研究進(jìn)行薈萃分析00.511.522.533.54*諾和龍?vs.磺脲類:p<0.03諾和龍?

格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類匯總*重度低血糖發(fā)生率（%）諾和龍?重度低血糖發(fā)生率比磺脲類減少60％糖尿病發(fā)展諾和龍?臨床研究--單藥治療飲食/鍛煉口服藥聯(lián)合治療口服藥單藥治療諾和龍?vs.諾和龍?＋Met16周，(n=433)，中國(guó)諾和龍?+二甲雙胍+地特胰島素12.7月，n=105例，德國(guó)聯(lián)合胰島素治療諾和龍?＋Metvs.格列美脲＋Met12周，n=60，塞爾維亞中國(guó)T2DM患者中諾和龍?的研究諾和龍?+二甲雙胍(218例)諾和龍?

(215例)時(shí)間(周)2486101214160T2DM

年齡:18-75歲未接受過(guò)OAD治療

HbA1c

＞8.5%BMI≤35kg/m2

為期16周、多中心、開(kāi)放、平行隨機(jī)對(duì)照研究主要入選標(biāo)準(zhǔn)退出標(biāo)準(zhǔn)

不能耐受最小治療劑量(諾和龍?+二甲雙胍1mg/500mgTID或諾和龍?

1mgTID)

無(wú)法控制的高血糖/低血糖藥物劑量調(diào)整期藥物劑量維持期隨機(jī)入組篩查-2NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.53聯(lián)合及單藥組均有理想的降糖療效0空腹血糖餐后血糖HbA1c諾和龍?＋二甲雙胍諾和龍?血糖降幅(mmol/l)HbA1c

降幅（%）基線10.91010.73-4.05P=0.0017基線11.1710.7419.2118.71-3.78P=0.0002-6.60P=0.0233-4.51-4.80-7.7054NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.郭曉蕙等.中華糖尿病雜志.2012.4(8):474-478單藥及聯(lián)合組均有理想的降糖達(dá)標(biāo)率55HbA1c<7.0%諾和龍?+二甲雙胍諾和龍?78.9%69.6%0102030405060708090100達(dá)標(biāo)率(%)35.3%目前的降糖達(dá)標(biāo)率單藥/聯(lián)合治療降低HbA1c超過(guò)4％，

同時(shí)兩組均無(wú)重度低血糖事件發(fā)生02468101214161820總計(jì)重度輕度癥狀性日間夜間低血糖事件發(fā)生率（次/患者年）諾和龍?+二甲雙胍諾和龍?56NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.0糖尿病發(fā)展飲食/鍛煉口服藥聯(lián)合治療口服藥單藥治療諾和龍?vs.諾和龍?＋Met16周，(n=433)，中國(guó)諾和龍?+二甲雙胍+地特胰島素12.7月，n=105例，德國(guó)聯(lián)合胰島素治療諾和龍?＋Metvs.格列美脲＋Met12周，n=60，塞爾維亞諾和龍?臨床研究—聯(lián)合治療2型糖尿病患者*（n=60）接受飲食控制與二甲雙胍2000mg/d治療三周以上,HbA1c≥7.5%n=30二甲雙胍2000mg/d+諾和龍?

2mgtid（三餐前）治療12周n=30二甲雙胍2000mg/d+格列美脲3mgqd（早餐前）評(píng)估療效與安全性*排除標(biāo)準(zhǔn)：處于臨床活躍期的心血管疾?。ㄐ墓δ芊旨?jí)NYHAIII和IV），包括研究前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影響糖代謝調(diào)節(jié)的藥物治療（糖皮質(zhì)激素）。DimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.聯(lián)合二甲雙胍，諾和龍?與格列美脲的比較二甲雙胍＋諾和龍?二甲雙胍＋格列美脲01.02.03.04.0空腹血糖餐后血糖HbA1c血糖降幅(mmol/l)HbA1c

降幅（%）基線8.6700.51.01.52.08.63-1.04p<0.05基線9.038.9411.2111.16-1.71-1.84p<0.05-1.54-1.71-3.5NSDimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.諾和龍?聯(lián)合二甲雙胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度顯著優(yōu)于格列美脲低血糖發(fā)生次數(shù)(次)0057?DimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.兩組低血糖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異對(duì)2009年2月前發(fā)表的二甲雙胍失效(HbA1c>7%)后加用單個(gè)口服藥治療16周以上的共33個(gè)研究薈萃分析，共5000例患者M(jìn)uthusamyKetal.,Diabetes2010Suppl.P711.諾和龍?組與磺脲組相當(dāng),vs其他組：p<0.0001TZDvsDPP-4抑制劑：p=0.11那格列奈vs阿卡波糖：p=0.30雙胍失效加用諾和龍?進(jìn)一步降低HbA1c1.2%**HbA1C下降值(%)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4磺脲類諾和龍?TZD