循環(huán)系統(tǒng)藥物

關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)藥物第一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日1循環(huán)系統(tǒng)圖維持生命最重要的系統(tǒng)第二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日2循環(huán)系統(tǒng)心臟與心腦血管疾病是人類第一死因。占研究開發(fā)新藥的1/3—1/4。第三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日心血管系統(tǒng)藥物種類繁多：抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥（抗心衰藥）抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥冠心病、腦栓塞、腦中風·····第四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日按藥效和作用機制分類

－β受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）－鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）－鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）－ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑（高血壓、心衰）－NO供體藥物（心絞痛、心衰）－強心藥－調(diào)血脂藥－抗血栓藥－其他心血管藥物第五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日特點種類繁多且更替快作用機制復雜作用靶點多新型作用機制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學、生物學、藥理學的問題特別復雜第六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日6第一節(jié)b-受體阻滯劑β-AdrenergicBlockAgents

第七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日7b-受體阻滯劑b-受體的全稱是腎上腺能b-受體。分為:β1-受體亞型

β2-受體亞型

第八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日b-受體阻滯劑

分布:

β1-受體在心臟

β2-受體在血管和支氣管平滑肌

第九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日同一器官可同時存在不同亞型心房β1：β2為4：1人的肺組織β1：β2為3：7第十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日b-受體阻滯劑分類表4-1p122①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛第十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾第十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride第十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)特點1－異丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S構(gòu)型（左旋體）第十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日化學名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。藥用為外消旋體第十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有α和β兩種亞型1956～1957年Black提出對冠心病治療新思路，開始尋找和研究β受體阻滯劑。1957年，美國的Lilly公司合成了3,4-二氯異丙腎上腺素(DCI)。第十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日16發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床第十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日17理化性質(zhì)p123-124對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應呈淡紅色沉淀第十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸第十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）第二十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日合成路線第二十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日鹽酸普萘洛爾臨床用途心律失常（房性及室性早搏，竇性心動過速）心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）第二十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團第二十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化第二十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日B-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系第二十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日第二節(jié)鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers

4循環(huán)系統(tǒng)藥物第二十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日26離子通道（IonChannel)的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。第二十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日27離子通道（IonChannel)的生物學特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標第二十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日28離子通道示意圖第二十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日29離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟第三十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日30鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進入膜內(nèi)，降低細胞內(nèi)Ca++濃度。第三十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日31鈣通道阻滯劑特點有選擇性和非選擇性之分與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性第三十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日32鈣通道阻滯劑類藥物的分類表4-2p1261.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:桂利嗪⑤普尼拉明類:普尼拉明第三十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日33主要學習藥物

硝苯地平第三十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日34硝苯地平Nifedipine(代表藥物）二氫吡啶類化合物第三十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日35化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester第三十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日36Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物第三十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日37Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1~2h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性第三十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日38代謝的化學過程第三十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日39Nifedipine臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。第四十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日40Nifedipine的合成對稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反應第四十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日41二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用第四十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日42其它二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴張型抗高血亞藥第四十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日43其它二氫吡啶類鈣通道阻滯劑氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于高血壓或穩(wěn)定型心絞痛（5mg/日）左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺酸鹽，不良反應較輕（2.5mg/日）第四十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日44二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳第四十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日45Nifedipine的X-射線衍射結(jié)構(gòu)第四十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日46二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系第四十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日47激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力第四十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日48光學異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體鈣通道的激活劑

R-體阻滯劑

其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第四十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日49第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers4循環(huán)系統(tǒng)藥物第五十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日50一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流膜穩(wěn)定劑（Membrane-DepressenDrugs）快通道阻滯劑第五十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日51鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類

Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細胞的有效不應期，為廣譜抗心律失常藥Ib類：對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對浦頃野纖維起作用，屬窄普藥，只用于室性心律失常Ic類：抑制鈉通道能力最強，能有效地抑制心肌的自律性、傳導性，延長有效不應期，在消除折返傳導和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣普抗心律失常藥第五十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日52（一）

Ia類鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿含4個手性碳（3S,4S,8R,9S),藥用品為右旋體第五十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日53喹尼丁結(jié)構(gòu)特點第五十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日54硫酸喹尼丁化學名（9S）-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-olsulfatedihydrate）。第五十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日55硫酸喹尼丁應用心房纖顫陣發(fā)性心動過速心房撲動第五十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日56（二）

Ib類鈉通道阻滯劑鹽酸美西律MexiletineHydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術(shù)所引起者）第五十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日57（三）

Ic類鈉通道阻滯劑鹽酸普羅帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德國用于臨床，79年我國試制成功膜穩(wěn)定作用類廣普抗心律失常藥1，3－二苯基取代的丙酮衍生物第五十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日58二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無機物Cs+（銫），Ba++，阻滯鉀通道后，能致人死亡動物毒素有強大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒第五十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日59心肌細胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道（延遲整流鉀通道）心肌細胞復極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時，K+外流減慢，動作電位時程延長第六十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日60心肌細胞膜上鉀通道作用延長動作電位時程藥（復極化抑制藥）屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅲ類抗心律失常藥第六十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日61主要學習藥物鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride第六十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日62鹽酸胺碘酮化學名化學名為（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽（(2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanonehydrochloride）。第六十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日63胺碘酮的發(fā)現(xiàn)1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟爭性阻滯作用1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴重心律失常第六十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日64鹽酸胺碘酮理化性質(zhì)穩(wěn)定性－其固體閉光保存，3年不會分解－其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好第六十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日65鹽酸胺碘酮理化性質(zhì)羰基鑒別反應－加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀第六十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日66鹽酸胺碘酮理化性質(zhì)碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣第六十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日67吸收與代謝特點本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。（Deethylamiodarone）。第六十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日68臨床用途及主要副作用廣普抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。第六十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日69合成路線第七十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日70第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists4循環(huán)系統(tǒng)藥物第七十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日71血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用

p139圖4-98肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強烈收縮外周小動脈促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強升壓效力比NA強40~50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用第七十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日72血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）促進緩激肽降解促進AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽第七十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日73重點學習內(nèi)容一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利*二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦第七十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日74卡托普利（代表藥物）Captopril開博通巰甲丙脯酸第七十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日75卡托普利結(jié)構(gòu)特點含兩個手性碳原子均為S構(gòu)型第七十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日76卡托普利化學名化學名為1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸（1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline）第七十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日77卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第七十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日78受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，第七十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日79合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱第八十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日80研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍第八十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日81進一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽第八十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日82Captopril與ACE相互作用

圖4-11p142酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合第八十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日83Captopril理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D-127.8°（無水乙醇）生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R，S異構(gòu)體，其比旋度大約為+50°具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同pH值時，巰基紫外吸收向高波長移動值來確定的第八十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日84結(jié)晶固體化學穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應,通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當pH＜3.5、濃度較高時，其水溶液較為穩(wěn)定，而過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強，1ppm的Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用第八十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日85體內(nèi)代謝特點口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活

－小部分在肝進行甲基化

－大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠較其血漿半衰期長的原因第八十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日86臨床用途及不良反應第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等SH引起的不良反應－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用第八十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日87Captopril的合成第八十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日88同類藥物－依那普利Enalapril

表4-7p140用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后，改善吸收，可進入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利第八十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日89同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

第九十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日90二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan第九十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日91氯沙坦結(jié)構(gòu)特征第九十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日92氯沙坦化學名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(2-Butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol)

第九十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日93發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor第九十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日94發(fā)現(xiàn)先導結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性

第九十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日95先導結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)改造88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市第九十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日96Losartan代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

第九十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日97其它AngⅡ受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市第九十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日98第五節(jié)NO供體藥物NODonorDrugs

4循環(huán)系統(tǒng)藥物第九十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日99NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子活性很強，能有效地擴張血管降低血壓是一種血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）第一百頁，共一百八十頁，2022年，8月28日100NO生理作用的研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當年明星分子美國藥理學家IgnarroL.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲1998年諾貝爾生理醫(yī)學獎第一百零一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日10198年獲諾貝爾生理醫(yī)學獎科學家第一百零二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日102NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能）對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價值第一百零三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日103內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機制血管內(nèi)皮細胞存在一氧化氮合酶（NOS)將L－靜氨酸分解產(chǎn)生NO和L－瓜氨酸松弛血管平滑肌擴張血管第一百零四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日104NO供體藥作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物與細胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解第一百零五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日105硝酸甘油Nitroglycerin屬有機硝酸酯類第一百零六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日106硝酸甘油化學名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）第一百零七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日107硝酸甘油理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145℃有揮發(fā)性導致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定加熱或強烈碰撞會爆第一百零八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日108堿性下迅速水解為醇、烯或醛第一百零九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日109理化性質(zhì)－鑒別反應加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體第一百一十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日110吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）在體內(nèi)逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等第一百一十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日111應用及不良反應經(jīng)典的血管擴張藥主要用于心絞痛可能引起偏頭痛第一百一十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日112經(jīng)典的硝酸酯類血管擴張劑

表4-10p150包括有機硝酸酯類和有機亞硝酸酯類用于治療心絞痛已有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用亞硝酸異戊酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯第一百一十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日113非硝酸酯類藥物－嗎多明Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物（斯德酮亞胺結(jié)構(gòu)）需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子嗎多明第一百一十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日114非硝酸酯類藥物－硝普鈉SodiumNitroprusside為絡合物，易水解釋放出NO分子強力血管擴張劑，作用迅速，5min起效第一百一十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日115第六節(jié)強心藥CardiacAgents4循環(huán)系統(tǒng)藥物第一百一十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日116強心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過程尚未完全闡明第一百一十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日117強心藥特點及其分類特點：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大,作用機制各不相同分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺類非特異性β受體激動劑強心甙類第一百一十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日118地高辛Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙強心甙類第一百一十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日119結(jié)構(gòu)特點強心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)順式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙第一百二十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日120糖基部分的結(jié)構(gòu)糖基由三個β－D－洋地黃毒糖組成第一百二十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日121強心甾烯及蟾蜍二烯強心甾烯類蟾蜍二烯類第一百二十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日122強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣15世紀使用洋地黃制劑治療心衰1785年W.Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用1814年認為洋地黃對心臟和血管有直接作用19世紀中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等第一百二十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日123W.Withering英國醫(yī)師第一百二十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日124強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強心甙20世紀初，洋地黃開始用于治療心房顫動20年代才發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物50年代發(fā)現(xiàn)其對細胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代闡明其增強心肌收縮力的作用機制第一百二十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日125來源Digoxin是強心甙類藥物的典型代表從毛花洋地黃的葉中提取得到第一百二十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日126作用機制抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶活性膜內(nèi)Ca++增加，產(chǎn)生正性肌力作用第一百二十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日127臨床應用及其安全性主要用于各種充血性心衰安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近使用時需加強血藥濃度檢測中毒時會引起各種心律失常中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)臨床仍以天然強心甙類為主第一百二十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日128其它強心甙類藥物p154表4-12

第一百二十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日129其它類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動劑鈣敏化藥含手性碳，l異構(gòu)體大于d異構(gòu)體第一百三十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日130第七節(jié)調(diào)血脂藥LipidRegulators4循環(huán)系統(tǒng)藥物第一百三十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日131血脂(Blood-Lipid)是指血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白脂質(zhì):膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常

第一百三十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日132脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)第一百三十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日133高血壓與血脂轉(zhuǎn)運第一百三十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日134高血脂與動脈粥樣硬化第一百三十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日135高血脂的原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)

第一百三十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日136調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

洛伐他汀影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類：吉非貝齊－煙酸類：煙酸第一百三十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日137一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細胞質(zhì)中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物第一百三十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日138羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位第一百三十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日139第一百四十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日140洛伐他汀Lovastatin第一百四十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日141Lovastatin化學名（2S）--2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯第一百四十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日142發(fā)現(xiàn)1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）即美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇Mevastatin第一百四十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日143發(fā)現(xiàn)因Mevastatin結(jié)構(gòu)復雜，當時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導物Mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進行研究不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的第一百四十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日144理化性質(zhì)Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應生成二酮吡喃衍生物

第一百四十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日145理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應伴隨的副反應則較少第一百四十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日146體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為（羥甲戊二酰輔酶AHMG-CoA）還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物第一百四十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日147洛伐他汀的代謝圖4-18P158第一百四十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日148Lovastatin應用能降低血液中的總膽固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預防冠狀動脈粥樣硬化第一百四十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日149同類藥物－辛伐他汀p156Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍第一百五十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日150同類藥物－普伐他汀p156PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥第一百五十一頁，共一百八十頁，2022年，8月28日151同類藥物－阿托伐他汀p155Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥第一百五十二頁，共一百八十頁，2022年，8月28日152他汀類藥物發(fā)展方向化學結(jié)構(gòu)復雜異構(gòu)體多,合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑第一百五十三頁，共一百八十頁，2022年，8月28日153不良反應產(chǎn)生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應有關(guān)01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑第一百五十四頁，共一百八十頁，2022年，8月28日154二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物膽固醇代謝甘油三酯代謝第一百五十五頁，共一百八十頁，2022年，8月28日155苯氧基烷酸類－吉非羅齊化學名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非貝齊5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid第一百五十六頁，共一百八十頁，2022年，8月28日156藥效學研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG氯貝丁酯Clofibrate62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實其降TG作用雖可靠，但不良反應較多長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率現(xiàn)臨床已比較少用第一百五十七頁，共一百八十頁，2022年，8月28日157發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物應用于臨床的約30個Gemfibrozil是其中的代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL第一百五十八頁，共一百八十頁，2022年，8月28日158煙酸類－煙酸煙酸Nicotinicacid(VB5或維生素PP)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2

降脂作用與其維生素作用無關(guān)羧基不良反應較多，常用其衍生物（前藥）第一百五十九頁，共一百八十頁，2022年，8月28日159煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）第一百六十頁，共一百八十頁，2022年，8月28日160第八節(jié)抗血栓藥AntithromboticDrugs4循環(huán)系統(tǒng)藥物第一百六十一頁，共一百八十頁，2022年，8月