2021癲癇診治重要研究進展(全文)

2021癲癇診治重要研究進展（全文）1、干細胞衍生類腦器官技術(shù)，可用于模擬大腦發(fā)育中的髓鞘形成過程■背景提要ChrisMakinson團隊通過追蹤長期培養(yǎng)的類腦器官的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)類腦器官中的關(guān)鍵因子和人腦變化是一致的（例如，導致癲癇發(fā)生的GRIN2A、GRIN2B基因在類腦器官300天和胚胎腦7-8月的動態(tài)變化是一致的）。提示干細胞分化成自組裝的類腦器官完全可用于模擬發(fā)育中的人腦特征?！鲅芯績?nèi)容WWOX相關(guān)癲癇性腦病(WOREE)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，臨床特征是頑固性癲癇、嚴重發(fā)育遲滯、共濟失調(diào)，常在2-4歲過早死亡，但其機制卻知之甚少。而RamiIAqeilan團隊［1］在WWOX突變小鼠和WWOX缺陷的大腦類器官中均觀察到髓鞘形成障礙，因此該團隊利用類腦器官來研究人類胚胎大腦發(fā)育過程中的髓鞘形成過程。>Srain.2021Nov29;144(10):3061-3077.doi:lOJ093/brairVawabl74.NeuronaldeletionofWwox,associatedwithWOREEsyndrome^causesepilepsyandmyelindefectsRepud1,DanielJSteinbergNimrodElozar2fVanessaLBreton3』N4arkSAquiline3,A1ifaSaleem3,SaraAbu-Swai',AnnaVainshtein5fYaelEshed-EisenbachJrBharathVijayaragavan2rOdedBehar4.JacobJHanna5EliofPoles2*PeterLCarlen3‘RamiIAqeilan1Affiliations+ n對PMID：33914850DOI；10.1D93/brain/awab174圖1RamiIAqeilan團隊的研究■研究意義及局限性該研究為篩選治療低髓鞘形成相關(guān)疾病的新藥物提供了新的研究熱點。局限性：1）類腦器官即使長期培育卻依然處于不成熟的發(fā)育狀態(tài)，特別是缺乏遠距離的神經(jīng)投射和連接；2）類腦器官發(fā)育的分層和區(qū)域不明晰；3）培養(yǎng)類腦器官的時間成本及經(jīng)濟成本均較高；4）類腦器官異質(zhì)性較大2、人工智能技術(shù)，可用于評估，癲癇患者手術(shù)前后言語功能改善程度■背景提要人工智能（AI）技術(shù)不僅在癲癇領(lǐng)域應用廣泛，在其他領(lǐng)域也飛速發(fā)展。而人工智能在癲癇領(lǐng)域的應用，主要包括通過腦影像學對癲癇致癇灶進行定位，通過視頻分析來記錄并預測癲癇的發(fā)作，通過基因分析預測藥物對患者的有效性和副作用，通過顱內(nèi)檢測系統(tǒng)來自動標注皮層發(fā)育不良的部位等?！鲅芯績?nèi)容日本的AyatakaFujimoto團隊[2]利用AI分析技術(shù)評估結(jié)節(jié)性硬化癥癲癇患者癲癇手術(shù)前后言語功能改善程度。Ca沁Reports>BrainSci.2021Apr29;11{5):56Sdoi:10.3390/brainscin05056aSpeechAnalysisUsingArtificialIntelligenceasaPeri-OperativeEvaluation:ACaseReportofaPatientwithTemporalLobeEpilepsySecondarytoTuberousSclerosisComplexWhoUnderwentEpilepsySurgeryKeikoNim1rAyatakaFujinfwto23,Yo^hnot)uKano4(VoshiroOtfsuki5THideoErtoki2,TohruOkanishi2Affiliations+expandPF7D:339466S3PMCID;Pf?C81453C8DQk10.339Cbrained1050568圖2AyatakaFujimoto團隊的研究■研究意義及局限性AI技術(shù)在預測癲癇發(fā)作方面的熱點議題： 1）可進行長程顱內(nèi)電生理監(jiān)測；2）分析個體化的發(fā)作前時間窗；3）分析新的發(fā)作前期生物學標記物；4）刻畫復雜腦動力學模型網(wǎng)絡；5）進行復雜的統(tǒng)計學模型分析。AI技術(shù)在癲癇領(lǐng)域的重要應用：1）對癲癇進行分類診斷和預后評估； 2）輔助制定癲癇外科手術(shù)計劃；3）機器人輔助立體定向腦電圖技術(shù)（SEEG）的植入；4）進行癲癇患者術(shù)前評估和病人的篩選； 5）進行神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的參數(shù)選擇等。AI技術(shù)的局限性：1）分析數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性；2）在數(shù)據(jù)處理和成果發(fā)表過程中可能產(chǎn)生的各種偏倚；3）機器學習方法學自身的不可知部分； 4）倫理學的相關(guān)問題。3、腦機接口技術(shù)，可輔助SEEG技術(shù)改善癲癇患者的運動和感覺功能■背景提要腦機接口（BrainComputer Interface，BCI），指在人或動物大腦與外部設(shè)備之間創(chuàng)建的直接連接，實現(xiàn)腦與設(shè)備的信息交換。最早是在 1999年，由PhillipKennedy 團隊用錐形營養(yǎng)性電極植入術(shù)在猴上建造了第一個皮層內(nèi)腦機接口PhillipKennedy從同專用惟形世菲性也戰(zhàn)植人術(shù)枉強1一建第牛建屋悶酗機接II??9的^HtA^CarrettStanley的丘腦外側(cè)眸就體內(nèi)的神絡總也電仿息*重建視覺圖聲■2006檔匍大學研尤岡隊瓷皿忤個大詩站功皮層獣機樹鍛備枇入子応般躺川*拎制笊標M200^1兀娥曝衣學持辭住物學家宜林利川/機接1丨?撫于龍川攝縄JLW曹締自11帳0-標心苕諫拉術(shù)發(fā)屣匕劭卷洛人們將胡■拘號U外部設(shè)$戌捲相遙?2014巴落業(yè)界杯開幕jC烝貧林Jt育年JidiatmPinto在機接口巧人E外骨倍怯術(shù)的帝曲下開瑋t2016SriikiLHCopfLinciJl].'—.,.'-.i!1 J''*■：- :2_[r!rh;.'?2019的輸斷?累善金期大學搐人A鍛電樓陣列（IEA）植入?yún)⑴c者人/兩儲。魁后通世不斷的改押和訓擁，il輕UiliJt褂恆1時相側(cè)曲個假戲的旄力^2021馬斷克創(chuàng)辦的腦扒按1I^MlNetiralink?決麒性地堤4；ft識與対的程。用底念玩電戶擊乓圖3腦機接口發(fā)展史■研究內(nèi)容ChadEBouton團隊［3］發(fā)現(xiàn)立體定向腦電圖（SEEG）可以成為協(xié)助神經(jīng)解碼和應用腦機接口的有效方法， 這種微創(chuàng)手術(shù)方法不僅降低BCI技術(shù)的風險，還可能協(xié)助癲癇患者恢復運動和感覺功能>-ron：Nplj-cI7071筈f卩？dni-10n^ijr.?021.7S^fiqprcllpc:ion?021CaseStudy:MappingEvokedFieldsinPrimaryMotorandSensoryAreasviaMagnetoencephalographyinTetraplegiaStephen—Foldes1,SantoshChandrase<arsn2（」osephCamerorte31JamesLowe彳,RichardRamdoo2#JohnEbersoleJChadEBouron2孟Affiliations+expandPMID:34630308PMCIDPM^84978&1DOI:10.3389rfn^jr.2021739693圖4ChadEBouton 團隊的研究■研究意義與局限性目前BCI技術(shù)在癲癇領(lǐng)域雖具有很高的研究價值， 但BCI技術(shù)仍然面臨的一定的挑戰(zhàn)，主要是在保持療效的同時最大限度地降低手術(shù)風險。4、一種新的單細胞神經(jīng)環(huán)路一一超級中樞，對其靶向干預將可能終止癲癇的傳播泛化■背景提要人類大腦中有大約1000億個神經(jīng)元，每個神經(jīng)元上都具有數(shù)千個突觸連接。每個神經(jīng)元本身就是一個復雜的信號處理單元，但神經(jīng)元上的突觸連接使神經(jīng)元與神經(jīng)元之間還可以形成特殊的神經(jīng)環(huán)路，常見的環(huán)路模式包括：前饋興奮、前饋抑制和反饋抑制、側(cè)抑制、相互抑制等?！鲅芯績?nèi)容Hadjiabadi團隊［4］應用新幵發(fā)的計算機環(huán)路分析方法揭示了一種新的功能細胞類型，即超級中樞。它先于癇性發(fā)作前出現(xiàn)，可促進異常電活動的傳播和泛化。對超級中樞進行靶向干預，將是細胞層面終止癲癇傳播泛化的有效手段。>Neuron.2021Aug18;109(16］:255G-2572re6.doi:10.1016/j.neuron.2021.06.007Epub2021Jun30+Maximallyselectivesingle-celltargetforcircuitcontrolinepilepsymodelsDarianHadjiabadi\MatthewLovett-Barron21l^anGeorgievRaikov』”FraserTSparks4ZhenruiLiao'ScottC6araban5,JureLeskovec3rAttilaLosonciy4,KarlDeisseroth7IvanSoltesz3Affiliations+expandPMID:34197732PMCID:PMC84^6204(avaitableon2C22-03-18)DOI：10.1016/bneuronF2021.06.007圖5Hadjiabadi團隊的研究5、癲癇患者MRI表型可預測，癲癇患者的藥物療效和手術(shù)預后■研究內(nèi)容NedaBernasconi團隊［5］發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者存在四種特征性的影像表征:同側(cè)海馬微結(jié)構(gòu)改變、髓鞘丟失和結(jié)構(gòu)萎縮、雙側(cè)海馬旁回和海馬神經(jīng)膠質(zhì)增生、雙側(cè)顳葉新皮質(zhì)萎縮、雙側(cè)顳葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。通過結(jié)合功能影像與結(jié)構(gòu)影像的建模，可預測顳葉癲癇患者的藥物療效和手術(shù)預后情圖圖8deBruijn團隊的研究圖圖8deBruijn團隊的研究圖圖7CarrieR.McDonald 團隊的研究況。>Brain.2021Nov29;a//db425.doi:10.1093/brainyawab42SOnlineaheadofprint.DecomposingMRIphenotypicheterogeneityinepilepsy:asteptowardspersonalizedclassi五cationHyoMinLoc1TFaiorrwhFodaio1,RavnoorGill1」BenoitCaldoirou1,VivianeSziklas21JoelleCrane1,Seek-JunHong3rBoris0Bernhardt4fAndreaBcnascom",NedaBernasconiAHiliations+e<pandPMID；34849619DOI:101093/brain/awab425圖6NedaBernasconi 團隊的研究6、認知功能障礙的患者，完善 24h腦電圖有利于鑒別顳葉癲癇■研究內(nèi)容CarrieR.McDonald 團隊⑹通過比較顳葉癲癇（TLE）老年患者、遺忘型輕度認知障礙功能患者及健康對照組的皮質(zhì)萎縮及認知障礙模式，發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇老年患者與遺忘型輕度認知功能障礙患者均存在相似的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮模式Atrophyandcognitiveprofilesinolderadultswithtemporallobeepilepsyaresimilartomildcognitiveimpairment研究意義鑒于TLE和遺忘型輕度認知功能障礙之間影像和認知模式的大量重疊，對認知功能障礙的患者常規(guī)完善24h腦電有助于早期識別異常的癲癇樣活動。7、ACES評分分的癲癇患者，需要行自身免疫性抗體檢測背景提要對于早期僅有癲癇發(fā)作的患者，要判斷是否為自身免疫性腦炎所引起，通常在臨床中識別起來是非常困難，特別是在疾病早期。研究內(nèi)容1）鹿特丹大學的deBruijn團隊[7]總結(jié)出的ACES評分，認為磁共振異常、合并自身免疫性疾病、行為改變、自主神經(jīng)癥狀、認知障礙和語言受損是判斷癲癇是否需要行自身免疫性抗體檢測的關(guān)鍵因素。每個因素為 1分，ACES評分分的患者行抗體檢測，其靈敏度為 100%，特異性為84.9%。圖圖10AnthonyMarson 團隊的研究ObservaiionalStudyEpub2021Jan27.AnnNcuroL2021Apr；関⑷；698-710.doi；I0+1002/ana.260i3ObservaiionalStudyEpub2021Jan27.AntibodiesContributingtoFocalEpilepsySignsandSymptomsScoreMarienk^AAMdeBruiin1、A.nn^iEr/ *1”HanaMojzisov^21AgresvanSonderen1,RolandDThiis34,MarianJMMajcie5e7a,RobPWRouhlfirMarlccnHvanCocvordcn-Hamcctc1,JunaMdeVries1,AmaiaMunozLoioctcgi3,BobRoozenbeek1,MarcoWJSchrcjrs10(PeterAESillevisSmitt1rMaartenJFitulaer”rACESSiudyGroupAffiliations+expandPMID:33427313PMCID:PMC804S471DOlr10.1002/ana.260132）Sarosh.RIrani團隊［8］對219名新發(fā)局灶性癲癇患者進行分析，確定了預測自身抗體陽性的6個特征：年齡》54歲、發(fā)作期立毛、合并情緒障礙、注意力降低、MRI顯示邊緣系統(tǒng)影像異常、缺乏常規(guī)癲癇危險因素。>JNeurolINeurosurgPsychiatry2021Mar；92{3)^91-294.dok101136/jnnp-2020-325011Epub2020I^Jov20.Clinicalfeatureswhichpredictneuronalsurfaceautoantibodiesinnew^onsetfocalepilepsy:implicationsforimmunotherapiesRonanNMcGmly11,AdamHandel12,TeresaMoloney1.ArichanaR^rnesh1,AndrewFower12rEmmaTorzillo121HolgerKrarr>er3rStephenHowellPatrickWaters11JaneAdcock“71AriuneSen1?,BethanLang1,SaroshRIrani57Alliliations*e<pandPMID;3321^046PMCID;PMC7R973B7DOI.10.113G^rn|>-2Q2O-3250V圖9Sarosh.RIrani團隊的研究■研究意義及局限性1）在病因不明的局灶性癲癇患者中，當有特定的跡象指向自身免疫病因時，我們行ACES評分（當臨界值》2分）可用于篩選需要行自身免疫性抗體檢測的患者;2）對于無腦炎臨床表現(xiàn)的自身抗體陽性的癲癇患者不推薦免疫治療。免疫治療是否應用主要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)而非抗體結(jié)果。8、癲癇相關(guān)新藥的治療進展■研究內(nèi)容1)AnthonyMarson 團隊［9］招募了990名新診斷的局灶性癲癇患者，展了SANADII4期臨床研究，用于評價左乙拉西坦、唑尼沙胺和拉莫三嗪的藥物療效，結(jié)果顯示：唑尼沙胺與拉莫三嗪療效相當兩者療效均優(yōu)于左乙拉西坦，但在保留率方面，拉莫三嗪〉左乙拉西坦〉唑尼沙胺。RandomiredControlledTrial>Lancet.2021Apr10；397(10282J:1375-1386.doit10.1016/SC140-e736{21}0024e-4.TheSANADIIstudyoftheeffectivenessandcosteffectivenessofvalproateversuslevetiracetamfornewlydiagnosedgeneralisedandunclassifiableepilepsy:anopen-label,non-inferiority,multicentre,phase4,randomisedcontrolledtrialAnthonyMorson1.GirvanBurnside21RichardAppletonJDaveSmith&FJohnPaulLeachsfGraemeSills6,CetrlnTudur-Smithz,CatnrPlumpton7,DyfrigAHughes7rPauaWNiiamsonGusABakers,SilviyaBalabanova&,ClaireTaylor&tRchardlBrwn9(DanHindley10,StephenHowell11,MelissaMaguire12,R^jivMohanr^jPhilipESmithu,SANADIIcollaboratorsCollaborators^Affilations+expanuPMID:33B38758PMCIDPMC8047S13DOI:0.lOl6/S0l4D-6736(21|002d6-4

2)此外，在2021年的美國抗癲癇年會上也提出了關(guān)于“新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)和熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的異常炎癥反應的治療方案”(表1)、“靶向治療藥物”(表2)以及“針對新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)/熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的治療共識”(表1)。表1新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)/熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的異常炎癥反應的治療方案以及治療共識新發(fā)生的難洽性誓病痔址戟卷(NORSE｝ 新發(fā)生的能fit也嗣持域慣態(tài)「加撼性■艙綜合癥(FJRES)的麗曲曲的沿療右H 斕黃g刪瀕E(FIRES)的治療擲R＞靶向治療：餅證揖支持曲｝＞靶向治療：餅證揖支持曲｝RE沖存在IL*1p的鳶泓弓那E白煒縈(Anakinra)是人I"受體拮抗刑，対賽敕熾件力染相關(guān)件覇碉綜合癥(FIRES)患丿L可；厳少岌柞，就性険時間「但似乎未能刃酉i氏鬧兩后*卡那單抗(Canakiirumaibr抗IL-1Q單兗隆抗體〕、托蛛單抗(Tocil也Jmafc.JalL-6受俅單克曜杭怵｝也有一罡的效果；＞生酣詼食也具育擁自身炎癥反應的作用；■列港西晉(RiiorweepLILifOjW?f!j)及多棘正在試監(jiān)中的針對炎癥因子的藥物治療方法棄未來具口硏究價施?＞醮應用抗贛發(fā)件藥舫卜.應在滄力時內(nèi)隹用色話槍皮質(zhì)墩StI訕G的一城免疫酒療；*1同內(nèi)應考尺幵蠟生酮飲倉”如效果不悴，應在1周內(nèi)舷病因選樺舍適的二晞療方案；■以上洽療方冥至少刪3個冃.表2新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)/熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的異常炎癥反應的靶向治療藥物阿那白滯素卡那單抗托珠單抗作用忸制IL-T妥仲潔抗劑IL-1卩單克陳抗體結(jié)合ILY鷲體的羊克曜抗體卻制對象IL-1affllL-ipL-W IL-6@K舉査期4_E<|時11-133E血腸屛障通選性卡邪單抗的4-了倍般低 極低9、難治性癲癇的外科精準治療手段1）癲癇的微創(chuàng)治療，是基于精準定位的毀損治療。包括立體定向腦電圖引導射頻熱凝術(shù)（SEEGRF-TC）—應用射頻產(chǎn)生的高溫作用于電極周圍的組織產(chǎn)生熱毀損效應；磁共振引導下的激光間質(zhì)內(nèi)熱療（MRgLITT）—LITT又稱立體定向激光消融（SLA），其原理是利用激光通過光纖提供熱能，作用于靶向組織，致神經(jīng)組織產(chǎn)生不可逆損傷，起到毀損目的。2）神經(jīng)調(diào)控，是基于神經(jīng)網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)手術(shù)方式。神經(jīng)調(diào)控治療以腦網(wǎng)絡神經(jīng)環(huán)路為基礎(chǔ)，通過物理（電、磁、光等）或化學的方法，對神經(jīng)功能進行調(diào)節(jié)，以達到治療的目的。目前癲癇外科常用的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括腦深部電刺激術(shù)（DBS）、迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）、反應性神經(jīng)電刺激（RNS）等（表3）o3）其他新技術(shù)：包括磁共振引導下的聚焦超聲（3）其他新技術(shù)：包括磁共振引導下的聚焦超聲（MRg-FUS）、基因治療表3VNS和DBS1 連走種嵯剌邀術(shù)附深部刺濫術(shù)? 柞的G主棒經(jīng)失債可籬屜由于■葉和額葉送堆剽功糧嶷城的過腹周步申晾沖’辛■質(zhì)中的自主中更軋包據(jù)皿朿樓和軽峻.議后產(chǎn)生交感神彌世交蹄住博出旅電*＞屋一種神經(jīng)外料手術(shù)，渉從曙靱植入大皿內(nèi)的特宇侃堆昨恒癥龜司鞍性的車剌灌.連過對豳篦一定墨廢骼電刺激隹邑1迪電團的興奮狀彥‘實頸樣建恥惶，JIW棺對安童、可m.超押矗播苗町湮暮就直。10、高頻震蕩區(qū)域有助于，致癇灶的確定和改善手術(shù)預后■背景提要