重癥肌無力MG課件

重癥肌無力（myastheniagravis）MG概述定義流行病學(xué)發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)臨床分型伴發(fā)疾病診斷治療危象流行病學(xué)MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病年齡及性別：一個(gè)高峰是11－40歲的女性另一高峰為51－70歲的男性其發(fā)病率為8~20/10萬，患病率50/10萬發(fā)病機(jī)理（一）AChRAb起重要作用（二）細(xì)胞免疫參與（三）補(bǔ)體參與（四）自身免疫性疾病

（五）自身免疫的起動(dòng)神經(jīng)肌肉接頭的突觸結(jié)構(gòu)示意圖NMJ的傳遞的電化學(xué)過程電沖動(dòng)從神經(jīng)軸突傳到突觸前膜，引起鈣離子內(nèi)流，使突觸囊泡將ACh釋放入突觸間隙：1/3的ACh分子彌散到突觸后膜與AchR結(jié)合，產(chǎn)生終板電位，累積到一定強(qiáng)度時(shí)產(chǎn)生肌纖維的動(dòng)作電位，沿突觸后膜進(jìn)入橫管系統(tǒng)，擴(kuò)散至整個(gè)肌纖維引起肌肉收縮；→MG另1/3ACh分子被突出間隙中AChE破壞失活；→有機(jī)磷中毒其余的1/3AChE被突觸前膜重新攝取，以備下次釋放。1/3ACh合成和釋放減少→Lambert-Eaton綜合征和氨基甙類綜合征AChRAb的作用機(jī)理與AChR和Ach結(jié)合部位相結(jié)合，競爭性地直接抑制Ach的結(jié)合；與AChR上非Ach結(jié)合部位結(jié)合，通過空間妨礙作用，間接抑制Ach的結(jié)合；通過Ab介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，而破壞AChR。也有可能抗AChR周圍突觸后膜的Ab，通過激活補(bǔ)體，破壞該部突觸后膜，結(jié)果AChR脫落。

（三）補(bǔ)體參與

MG病人血中總補(bǔ)體量減少與MG病情惡化有關(guān)；MG病人與EAMG動(dòng)物NMJ處突觸后膜上有補(bǔ)體沉積。這些提示補(bǔ)體與MG有關(guān)。若把AChRAb輸入補(bǔ)體耗盡了的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，則不能致EAMG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。這提示補(bǔ)體也參與MG的發(fā)病機(jī)理。

（五）自身免疫的起動(dòng)具有某些遺傳素質(zhì)易感個(gè)體的胸腺肌樣上皮細(xì)胞感染了某種病毒而成上皮樣細(xì)胞，其表面出現(xiàn)的新的抗原決定簇，刺激機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答（細(xì)胞和體液免疫）。此種上皮樣細(xì)胞表面新的抗原決定簇與AChR間有交叉免疫性，此種新產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也針對AChR。于是起了針對NMJ處突觸后膜上AChR的自身免疫。臨床表現(xiàn)（一）首發(fā)癥狀：眼外肌→肢體(上>下）→延髓肌受累（二）臨床特點(diǎn)：⑴肌無力一般只累及隨意肌<骨骼肌>⑵肌無力癥狀呈波動(dòng)性<朝輕暮重；疲勞、活動(dòng)、發(fā)熱則加重；休息、膽堿脂酶抑制劑可緩解>⑶肌無力呈斑片狀分布，程度隨活動(dòng)而變。⑷受累骨骼肌分布不能按神經(jīng)支配來解釋⑸疲勞試驗(yàn)陽性，即患肌進(jìn)行持續(xù)或快速重復(fù)收縮(如睜閉眼、舉臂動(dòng)作)后，不久就出現(xiàn)短暫無力，休息后恢復(fù)。臨床分型Osserman<1971年>分型Ⅰ型：單純眼肌型<20%>，始終眼外肌受累。激素等治療反應(yīng)佳，預(yù)后佳。

Ⅱ型：輕、中度全身型<50%>，有四肢受累。早期治療反應(yīng)好，預(yù)后好。Ⅱa型：四肢受累較輕，無球部受累；Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。(咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難)。Ⅲ型：急性進(jìn)展型<10%>，病程短于半年發(fā)展至延髓、肢帶、軀干及呼吸肌的嚴(yán)重肌無力。治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。Ⅳ型：晚發(fā)重度全身型<9%>，病程長于半年，常由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型等經(jīng)數(shù)年～數(shù)十年發(fā)展而來。治療反應(yīng)差，預(yù)后差。Ⅴ型：肌萎縮型<1%>，即在起病半年內(nèi)即開始肌萎縮。成人型伴發(fā)疾病⑴胸腺病變胸腺瘤和胸腺增生。一般而言，伴胸腺瘤的患者較重。⑵自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、干燥綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、自身免疫性胃炎、惡性貧血、多發(fā)性肌炎、硬皮病、腎炎、自身免疫性血小板減少等。⑶心臟病變

1984年，Hofstad發(fā)現(xiàn)16％MG有心律失常，尸解發(fā)現(xiàn)局限性心肌炎，也有報(bào)道左心室功能損害。理化檢查

1血、尿和腦脊液檢查均正常。部分患者胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，常見于40歲以上的患者。2電生理檢查:可見特征性異常，約90%全身型重癥肌無力患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激時(shí)，出現(xiàn)衰減反應(yīng);眼肌型陽性率低，正常亦不能排除診斷；單纖維肌電圖顯示顫抖增寬和（或）阻滯3多數(shù)患者血清中AchR抗體陽性，全身型重癥肌無力患者可達(dá)85%一90%。一般無假陽性。C3補(bǔ)體增高，周圍血淋巴細(xì)胞對植物血凝素(PHA)刺激反應(yīng)正常，AchR蛋白反應(yīng)增高;2/3病例IgG增高，少數(shù)可有抗核抗體陽性ChEI試驗(yàn)1.騰喜龍?jiān)囼?yàn)騰喜龍是短效的ChEI，能迅速使肌無力好轉(zhuǎn)，故特別適用于MG的診斷和鑒別診斷。每支10mg，用OT針筒靜脈注射，先注入1mg觀察2min；若無效再注入3mg觀察2min；若仍無顯效則把余6mg全注入。2.甲基硫酸新斯的明0.5～2.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達(dá)最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射，也有提出在肌注新斯的明前10min靜脈注射阿托品0.4～0.6mg。取病人無力最明顯的幾個(gè)肌群作觀察指標(biāo)，共觀察60min。騰喜龍實(shí)驗(yàn)結(jié)果判定多數(shù)患者注入5mg后癥狀有所緩解肌無力危象→呼吸肌無力在30～60s內(nèi)好轉(zhuǎn)，癥狀緩解僅持續(xù)4～5min;膽堿能危象→暫時(shí)性加重并伴肌束震顫；反拗性危象→無反應(yīng)。判定騰喜龍?jiān)囼?yàn)陽性應(yīng)包括客觀的肌收縮增強(qiáng)、瞼下垂和復(fù)視等明顯減輕或消失。治療藥物治療：

抗膽堿酯酶劑

腎上腺皮質(zhì)激素

免疫抑制劑硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺環(huán)孢素

靜脈注射免疫球蛋白血漿置換胸腺切除抗膽堿酯酶劑作用機(jī)制：能與AchR抗體競爭受體的藥物。該藥通過抑制膽堿酯酶使Ach的濃度增加,使MG的癥狀獲得一過性改善（治標(biāo)而不能治本）適應(yīng)癥：對有嚴(yán)重四肢無力、生活不能自理、不能吞咽和呼吸困難的患者仍有重要的治療價(jià)值副作用：毒蕈堿樣副作用（腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增多，流淚，瞳孔縮小，出汗）→膽堿能危象（劑量過大）常用藥物：溴吡斯的明：60mgqidac30~40min（夜間服藥可避免清晨危象的發(fā)生）漸減法（下樓法）大劑量沖擊→漸減→小劑量維持大劑量沖擊：地塞米松5~10mg/divgtt（靜滴）or

強(qiáng)的松30~40mgqd（早）or甲基強(qiáng)的松龍1g/divgtt(3·5d）

逐漸減量：（癥狀恒定改善4~5d后）潑尼松60mgqdpo按需調(diào)整劑量，每1~2月減強(qiáng)的松5mg，3~6個(gè)月后可漸至維持量

小劑量維持：強(qiáng)的松10~20mg/d（成人）5~10mg/d(兒童）若維持治療1年左右仍無復(fù)發(fā)可試停觀察

漸增法小劑量開始→大劑量沖擊→小劑量維持

強(qiáng)的松15~20mg/d每2天增加5mg強(qiáng)的松50mg/dor地塞米松10mg癥狀恒定或改善4d后漸減，減量速度和維持劑量及時(shí)間同前（前提：病情無明顯加重）免疫抑制劑作用：減少激素用量或替代激素（幾周或幾個(gè)月才開始起作用）適應(yīng)癥：因高血壓、糖尿病、潰瘍病而不能用腎上腺皮質(zhì)激素或不能耐受腎上腺皮質(zhì)激素而對其療效不佳者副作用：對肝腎的毒性作用及對血液系統(tǒng)的影響→肝腎功能、血常規(guī)硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺

環(huán)孢素環(huán)磷酰胺適應(yīng)癥：激素療法無效、療效極差或無法耐受的MG患者,對伴胸腺腫瘤的MG患者療效更佳用法：

A:1000mgivgtt，1次/5d，OR200mgivgtt，2－3次/w

B:50mg，bidpo直到總量達(dá)到10g50mg，qdpo直至總量20g50mg，qodpo直至總量30g→停藥。

副作用：惡心、嘔吐、厭食、脫發(fā)、骨痛、出血性膀胱炎、骨髓抑制和肝損害等。每次沖擊前均應(yīng)查血象,若WBC<4×109/L或PLT<60×109/L應(yīng)暫停沖擊。一旦發(fā)現(xiàn)持續(xù)性血尿或肝功不良應(yīng)停用環(huán)磷酰胺。

環(huán)孢素適應(yīng)癥：硫唑嘌呤無效或難以耐受者。用法：口服每日6mg/kg,12個(gè)月為1個(gè)療程。該藥起效快,2周內(nèi)起效,6~7個(gè)月達(dá)最好效果。副反應(yīng)：主要有腎毒性、高血壓、惡心、頭痛、多毛注意；定期檢測血壓、腎功及血藥濃度靜脈注射免疫球蛋白適應(yīng)癥：大劑量使用IVIg可作為在膽堿酯酶抑制劑、免疫療法及胸腺切除術(shù)等常規(guī)治療方法無效時(shí)的補(bǔ)充方法用法：0.4g/kg/d，ivgtt，qd，5天為一療程。副作用：頭痛，感冒血漿置換對重度MG和發(fā)生肌無力危象患者病情的快速控制,對MG尤其是MG危象短期內(nèi)療效較好,但癥狀改善的持續(xù)時(shí)間很少超過4~10周呼吸困難和吞咽困難，進(jìn)行血漿交換，這種治療能把抗體從血液中清洗出去。胸腺切除10%~15%的MG患者伴有胸腺瘤發(fā)生,約1/3的胸腺瘤患者伴有MG發(fā)生適應(yīng)癥；伴有胸腺肥大和高AchR抗體效價(jià)者、伴有胸腺瘤的各型MG、年輕女性全身型、對抗膽堿酯酶藥物治療反應(yīng)不滿意者。但應(yīng)注意胸腺摘除術(shù)后仍可出現(xiàn)MG甚至危象的發(fā)生對伴胸腺瘤的MG的對策1、2期胸腺瘤：盡可能久地采用非手術(shù)免疫抑制療法3、4期胸腺瘤：手術(shù)徹底切除+免疫抑制療法胸腺瘤（Masaoka分期法）I期：腫瘤局限在胸腺內(nèi)，肉眼及鏡下均無包膜浸潤；II期：腫瘤超出胸腺包膜，并侵犯鄰近脂肪組織或胸膜；III期：腫瘤侵犯鄰近組織或器官，包括心包、肺或大血管；Iva期：腫瘤廣泛侵犯胸膜和(或)心包；IVb期：腫瘤擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官。I期為非侵襲性胸腺瘤，Ⅱ期及以上為侵襲性胸腺瘤。此分期法與患者的治療及預(yù)后密切相關(guān)危象定義：由于肌無力致呼吸、吞咽困難而不能維持基本生活及生命體征者分類肌無力危象<myastheniccrisis>：由于膽堿能不足引發(fā)的危象→維持呼吸，預(yù)防感染膽堿能危象<cholinergiccrisis>：由于膽堿能過剩引發(fā)的危象→立即挺用抗膽堿酯酶劑，待藥物排除后重新調(diào)整劑量or改用其他療法反拗性危象<brittlecrisis>：由于抗膽堿藥失敏引發(fā)的危象→停用抗膽堿酯酶劑，輸液維持危象鑒別鑒別項(xiàng)肌無力危象膽堿能危象反拗性危象發(fā)生率多少少誘因感染、分娩、氨基甙、抗膽堿能藥過量不明解熱消炎藥等出汗少多不定流涎無多不定腹痛無明顯無肉跳無明顯無瞳孔大小正常