中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)教案課件

會計(jì)學(xué)1中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程會計(jì)學(xué)1中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第一節(jié)中試放大第1頁/共54頁第一節(jié)中試放大第1頁/共54頁生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品、供醫(yī)療應(yīng)用

新藥研究的最終目的新藥投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線。研制過程分階段進(jìn)行。新藥合成研究的三個階段：

1.實(shí)驗(yàn)室研究階段

2.中試放大階段本章所指的化學(xué)制藥工藝的放大

3.工業(yè)化生產(chǎn)階段

各個階段前后銜接，相互促進(jìn)，任務(wù)各不相同，研究的重點(diǎn)也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應(yīng)完成中試生產(chǎn)。一、新藥研究第2頁/共54頁生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品、供醫(yī)療應(yīng)用各個階段前后1.實(shí)驗(yàn)室研究階段這是新藥研究的探索階段，目的首先是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計(jì)化合物盡快完成這些化合物的合成，不惜采用一切分離純化手段。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。

從實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)入到中試至少要具備的條件：（1）小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠；（2）操作條件已確定，產(chǎn)品、中間體和原料的分析檢驗(yàn)方法已確定；（3）某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并有所需的一般設(shè)備；（4）進(jìn)行了物料衡算，三廢問題已有初步的處理方法；（5）已提出了原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量；（6）已提出安全生產(chǎn)的要求。第3頁/共54頁1.實(shí)驗(yàn)室研究階段第3頁/共54頁2.中試放大（1）中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)的工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。（2）雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變，所以中試很重要。（3）在中試放大的基礎(chǔ)上制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，也就是把生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容歸納形成文件。第4頁/共54頁2.中試放大第4頁/共54頁3.工業(yè)化生產(chǎn)化學(xué)制藥工業(yè)利用化工原料或自然界中的天然物質(zhì)，通過化學(xué)合成及生物合成等方法，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體機(jī)能等作用的產(chǎn)品，這種由原料到成品之間若干個相互聯(lián)系的勞動過程的總和稱為生產(chǎn)過程。在生產(chǎn)過程中，直接關(guān)系到化學(xué)合成或生物合成途徑的工序、條件（如配料比、溫度、加料方式、反應(yīng)時間、攪拌形式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝過程，其它過程，例如動力供應(yīng)、包裝、儲運(yùn)等，稱為輔助過程。

第5頁/共54頁3.工業(yè)化生產(chǎn)第5頁/共54頁二、中試放大的重要性

1.從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化生產(chǎn)階段，如果不做好中試放大，將存在許多問題：試劑的純度問題，工業(yè)生產(chǎn)中所用的原料都是工業(yè)級的，將不可避免的多混入雜質(zhì)；經(jīng)濟(jì)的問題；盡量選用毒性低的溶劑?；瘜W(xué)純：是指滿足一般生產(chǎn)或分析試驗(yàn)的試劑純度；分析純：純度比化學(xué)純要高。色譜純：一般用于色譜分析。

2.在中試研究過程中，大量的物料在較粗直徑管道中輸送時，它的流動狀態(tài)不同于實(shí)驗(yàn)室。第6頁/共54頁二、中試放大的重要性2.在中試研究過程中，大

隨著設(shè)備的增大，傳熱表面積的增大，反應(yīng)熱不易僅靠反應(yīng)器表面來導(dǎo)出。所以到了中試和工業(yè)化生產(chǎn)就要采取散熱的手段，以保證生產(chǎn)的安全，中試是非常關(guān)鍵的。第7頁/共54頁隨著設(shè)備的增大，傳熱表面積的增大，反應(yīng)熱不易三、中試放大有關(guān)的概念1.放大系數(shù)：一般習(xí)慣將放大系數(shù)稱為放大倍數(shù)。2.放大效應(yīng)：多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降，造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。正放大效應(yīng)：放大過程中解決了計(jì)量、傳熱、攪拌、混和等問題，使反應(yīng)得到改善。放大不是簡單地重復(fù)實(shí)驗(yàn)室操作，必須要做相應(yīng)的調(diào)整。第8頁/共54頁三、中試放大有關(guān)的概念第8頁/共54頁四、中試放大的研究方法（一）研究背景(1)當(dāng)一種藥物的小試工藝穩(wěn)定后，一般要經(jīng)過一個比實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大50~100倍的中試放大過程。(2)新藥研究開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供臨床前藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗(yàn)之用。根據(jù)該藥品劑量大小和療程長短，通常需要2-10kg數(shù)量，這一般是實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。(3)確定工藝路線后，雖然化學(xué)反應(yīng)本質(zhì)不變，但各步的最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的變化而有所不同。如果把實(shí)驗(yàn)室里使用玻璃儀器條件下所獲得的最佳工藝條件原封不動地搬到工業(yè)生產(chǎn)中去，常常會出現(xiàn)下列結(jié)果，收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率，甚至得不到產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量不合格，發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。第9頁/共54頁四、中試放大的研究方法（一）研究背景第9頁/共54頁注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金屬例：因此，必須先從中試放大中獲得必要的參數(shù)和經(jīng)驗(yàn)才能開展工業(yè)生產(chǎn)。第10頁/共54頁注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金屬例：因第11頁/共54頁第11頁/共54頁

常用的中試放大方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。1.經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大（小試裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。2.相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）3.數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

（二）放大方法第12頁/共54頁常用的中試放大方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相

近年來，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即用微型裝置取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低、建設(shè)快，在一般情況下，不必做全工藝流程的中試放大。而根據(jù)實(shí)驗(yàn)室小試數(shù)據(jù)直接放大。第13頁/共54頁近年來，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即用微五、中試放大的研究內(nèi)容

中試放大是對已確定的工藝路線進(jìn)行實(shí)踐性審查，中試放大的研究內(nèi)容主要有：1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。第14頁/共54頁五、中試放大的研究內(nèi)容中試放大是對例1：抗癌藥物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶劑精制，但雜質(zhì)較多?？赡艿碾s質(zhì)中試改進(jìn)：提純無水乙醇二氯乙烷結(jié)晶第15頁/共54頁可能的雜質(zhì)中試改進(jìn)：提純無水乙醇二氯乙烷結(jié)晶第15頁/共54第16頁/共54頁第16頁/共54頁例2：第17頁/共54頁例2：第17頁/共54頁2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。例1：二甲基亞砜含水1%----對鋼板的腐蝕作用極微含水5%----對鋼板的腐蝕作用很強(qiáng)

-----對鋁板的腐蝕作用極微例2:實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)----玻璃儀器中試以上規(guī)模生產(chǎn)----不銹鋼、搪瓷因此要研究金屬離子對反應(yīng)的干擾。

第18頁/共54頁2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇第18頁/共54頁3.攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。攪拌的目的-均質(zhì)。在中試放大時，重點(diǎn)研究攪拌速度、攪拌漿類型對反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。例如：兒茶酚與二氯甲烷和固體燒堿在含有少量水分的DMSO存在下，反應(yīng)合成小檗堿中間體胡椒環(huán)。Berberine180r.p.m-----56r.p.mRevolutionPerMinutes第19頁/共54頁3.攪拌器型式與攪拌速度的考查Berberine180r.4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。2-酮-L-古龍?zhí)撬嵯┐蓟瘍?nèi)酯化糠醛鹽酸的用量是關(guān)鍵！例1：第20頁/共54頁4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究2-酮-L-古龍?zhí)撬嵯┐蓟瘍?nèi)酯化糠例2：磺胺-5-甲氧嘧啶第21頁/共54頁例2：磺胺-5-甲氧嘧啶第21頁/共54頁第22頁/共54頁第22頁/共54頁例3：第23頁/共54頁例3：第23頁/共54頁第24頁/共54頁第24頁/共54頁蘆丁7，4’，3’-三羥基蘆丁第25頁/共54頁蘆丁7，4’，3’-三羥基蘆丁第25頁/共54頁第26頁/共54頁第26頁/共54頁5.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。例1：鄰位香蘭醛2，3-二甲基苯甲醛第27頁/共54頁5.工藝流程與操作方法的確定例1：鄰位香蘭醛2，3-二甲基例2：對氨基苯甲醛第28頁/共54頁例2：對氨基苯甲醛第28頁/共54頁6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

(1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定，可以幫助解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問題。如某些物料的物理性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、閃點(diǎn)和爆炸極限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時可引起爆炸，必須在中試放大前和中試放大時作詳細(xì)考察。

(2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。在實(shí)驗(yàn)室條件下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來制定或不夠完善時，應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實(shí)踐進(jìn)行制定或修改。

(3)在中試放大研究時，必須注意考察各步反應(yīng)可能帶來的“三廢”和環(huán)境污染問題，并采取相應(yīng)措施，有效地防范、控制和治理。第29頁/共54頁第29頁/共54頁例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶第30頁/共54頁例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶第30頁/共54頁第二節(jié)物料平衡第31頁/共54頁第二節(jié)物料平衡第31頁/共54頁

一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料平衡是指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量或物料的理論用量與實(shí)際用量之間的比較。也就是是研究某一個體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量

即進(jìn)入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。第32頁/共54頁第32頁/共54頁二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間1.物料衡算的基準(zhǔn)（1）以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。（2）以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。（3）以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。2.每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下的36天作為車間檢修時間。第33頁/共54頁二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間第33頁/共54《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》（1998年修訂）1999年6月19日印發(fā)，其中關(guān)于原料藥的規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定時間內(nèi)均質(zhì)產(chǎn)品為一批，混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的紀(jì)錄。第34頁/共54頁《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》（1998年修訂）1999年三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟1.收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。2.轉(zhuǎn)化率

對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。3.收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第35頁/共54頁三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟3.收率（產(chǎn)率）第35頁4.選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。第36頁/共54頁4.選擇性第36頁/共54頁例甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率。第37頁/共54頁例甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯5.車間總收率車間總收率為各個工序收率的乘積。例如甲氧芐啶的生產(chǎn)。四、物料計(jì)算的步驟（1）收集合計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。（2）列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。（3）選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。（4）進(jìn)行物料衡算（5）列出物料平衡表①輸入與輸出的物料平衡表②三廢排量表③計(jì)算原輔材料消耗定額（kg）第38頁/共54頁5.車間總收率第38頁/共54頁第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程第39頁/共54頁第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程第39頁/共54頁一基本知識（一）GMP認(rèn)證1.我國實(shí)行GMP認(rèn)證的意義2.我國GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu)3.我國GMP認(rèn)證的主要程序4.我國GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查（二）ISO9000族第40頁/共54頁一基本知識第40頁/共54頁1.我國實(shí)行GMP的意義

實(shí)行GMP認(rèn)證，可以逐步淘汰那些不符合技術(shù)、經(jīng)濟(jì)要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)，從而有效地調(diào)整我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的總體結(jié)構(gòu)，從而有利于國民的身體健康，有利于醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的健康發(fā)展。2.我國GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu)

國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國的GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)對GMP檢查員進(jìn)行培訓(xùn)、考核和聘任工作；SFDA所屬的藥品認(rèn)證管理中心承辦GMP認(rèn)證的具體工作。（一）GMP認(rèn)證第41頁/共54頁1.我國實(shí)行GMP的意義實(shí)行GMP認(rèn)證，可3.我國GMP認(rèn)證的主要程序

資料審核現(xiàn)場檢查審核批準(zhǔn)（1）申請認(rèn)證的企業(yè)填報(bào)《申請書》并報(bào)送有關(guān)資料（2）認(rèn)證中心組織專家進(jìn)行現(xiàn)場檢查（3）將檢查合格的企業(yè)上報(bào)SFDA，檢查不合格的企業(yè)欲再申請認(rèn)證，須間隔1年以上。（4）對認(rèn)證合格的企業(yè)，由SFDA頒發(fā)“藥品GMP證書”，并予以公告?！八幤稧MP證書”的有效期為5年，對新開辦的企業(yè)，有效期1年。（認(rèn)證公告見word文檔）第42頁/共54頁3.我國GMP認(rèn)證的主要程序資料審核（14.我國GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)取得《藥品GMP證書》企業(yè)（車間）的監(jiān)督檢查工作。在證書有效期內(nèi)，每兩年檢查一次。對違SFDA有關(guān)規(guī)定或經(jīng)檢查不符合要求的取證企業(yè)，將撤銷其《藥品GMP證書》。SFDA在必要時對取得《藥品GMP證書》的企業(yè)（車間）抽查。第43頁/共54頁4.我國GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查第43頁/共54頁國際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)：對重復(fù)性事務(wù)或概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。它以科學(xué)、技術(shù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的綜合成果為基礎(chǔ)，經(jīng)有關(guān)方面協(xié)商一致，由主管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，以特定形式發(fā)布，作為共同遵守的準(zhǔn)則和依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：在經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、科學(xué)及管理等社會實(shí)踐中，對重復(fù)性事物和概念通過制定、發(fā)布和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到統(tǒng)一，以獲得最佳秩序和社會效益。ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)今世界各國廣泛采用和認(rèn)同的國際標(biāo)準(zhǔn)。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（InternationalOrganizationforStandardization,ISO）

ISO成立于1947年，是由110多個國家級標(biāo)準(zhǔn)化團(tuán)體組成的世界性的聯(lián)合會，是世界上最大的具有民間性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)，是聯(lián)合國經(jīng)社理事會和貿(mào)發(fā)理事會的最高一級咨詢組織。

第44頁/共54頁國際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)：對重復(fù)性事務(wù)或概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。它以科國際標(biāo)準(zhǔn)是指ISO、國際電工委員會（InternationalElectrotechnical

Commission,IEC）所制定的標(biāo)準(zhǔn)，以及ISO出版的國際標(biāo)準(zhǔn)題內(nèi)關(guān)鍵詞索引中收錄的其他國際組織所制定的標(biāo)準(zhǔn)。目前世界上國際標(biāo)準(zhǔn)中約有60%是ISO制定的，20%是IEC制定的，20%是其他國際標(biāo)準(zhǔn)化組織制定的．第45頁/共54頁國際標(biāo)準(zhǔn)是指ISO、國際電工委員會（Internat（三）GMP中所規(guī)定的用語含義：1.物料：原料、輔料、包裝材料等。2.批號：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用于追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。3.物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。4.生產(chǎn)工藝規(guī)程：生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。第46頁/共54頁（三）GMP中所規(guī)定的用語含義：第46頁/共54頁塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)潔凈度級別≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級3,50005110,000級350,000

2,000100

3100,000級3,500,00020,00050010300,000級10,500,000

60,0001,00015藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別：

潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表

第47頁/共54頁塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)潔凈度級別≥0.5um二、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用

1.生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件生產(chǎn)的計(jì)劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計(jì)劃完成任務(wù)。

2.生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)維生素C的生產(chǎn)工藝過程要求有無菌室、三級發(fā)酵種子罐、發(fā)酵罐、高壓釜等特殊設(shè)備。

3.生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件第48頁/共54頁第48頁/共54頁二、制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容-看具體例子制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：1)產(chǎn)品介紹敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括：（1）名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；（6）包裝與貯存。2)化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。3)生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。第49頁/共54頁二、制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容-看具體例子第49頁4)設(shè)備一覽表崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機(jī)容量等。5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項(xiàng)目瞪列表。8)生產(chǎn)工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點(diǎn)控制；后處理方法及收率等。第50頁/共54頁4)設(shè)備一覽表第50頁/共54頁9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計(jì)算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。10)技術(shù)安全與防火、防爆11)主要設(shè)備的使用與安全注意事項(xiàng)12)成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法13)資源綜合利用和三廢處理14)附錄（有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等）第51頁/共54頁9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)第51頁/共54頁三、生產(chǎn)工藝規(guī)程的制訂與修訂

根據(jù)GMP（1998年修訂）第7章驗(yàn)證中的第58條，“產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證，當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證”。驗(yàn)證同時還是質(zhì)量計(jì)劃、崗位等的基礎(chǔ)。第9章生產(chǎn)管理中的第66條規(guī)定，“生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意修改。如需修改時，應(yīng)按制定時的程序辦理修訂、審批手續(xù)”。

GMP規(guī)定，產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件除生產(chǎn)工藝規(guī)程以外，還有崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程．因此，在制定和修訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的基礎(chǔ)上，還應(yīng)編寫崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程．第52頁/共54頁三、生產(chǎn)工藝規(guī)程的制訂與修訂GMP規(guī)定，產(chǎn)品生產(chǎn)管1.中試放大的主要研究方法

2.中試放大的主要研究內(nèi)容

3.物料平衡的理論基礎(chǔ)

4.物料平衡的計(jì)算基準(zhǔn)

5.轉(zhuǎn)化率、收率與選擇性

6.物料平衡的計(jì)算步驟

7.生產(chǎn)工藝規(guī)程的作用

8.生產(chǎn)工藝規(guī)程的基本內(nèi)容

9.生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定與修訂

作業(yè)第53頁/共54頁1.中試放大的主要研究方法

2.中試放大的主要研究內(nèi)容會計(jì)學(xué)55中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程會計(jì)學(xué)1中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第一節(jié)中試放大第1頁/共54頁第一節(jié)中試放大第1頁/共54頁生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品、供醫(yī)療應(yīng)用

新藥研究的最終目的新藥投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線。研制過程分階段進(jìn)行。新藥合成研究的三個階段：

1.實(shí)驗(yàn)室研究階段

2.中試放大階段本章所指的化學(xué)制藥工藝的放大

3.工業(yè)化生產(chǎn)階段

各個階段前后銜接，相互促進(jìn)，任務(wù)各不相同，研究的重點(diǎn)也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應(yīng)完成中試生產(chǎn)。一、新藥研究第2頁/共54頁生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品、供醫(yī)療應(yīng)用各個階段前后1.實(shí)驗(yàn)室研究階段這是新藥研究的探索階段，目的首先是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計(jì)化合物盡快完成這些化合物的合成，不惜采用一切分離純化手段。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。

從實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)入到中試至少要具備的條件：（1）小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠；（2）操作條件已確定，產(chǎn)品、中間體和原料的分析檢驗(yàn)方法已確定；（3）某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并有所需的一般設(shè)備；（4）進(jìn)行了物料衡算，三廢問題已有初步的處理方法；（5）已提出了原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量；（6）已提出安全生產(chǎn)的要求。第3頁/共54頁1.實(shí)驗(yàn)室研究階段第3頁/共54頁2.中試放大（1）中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)的工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。（2）雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變，所以中試很重要。（3）在中試放大的基礎(chǔ)上制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，也就是把生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容歸納形成文件。第4頁/共54頁2.中試放大第4頁/共54頁3.工業(yè)化生產(chǎn)化學(xué)制藥工業(yè)利用化工原料或自然界中的天然物質(zhì)，通過化學(xué)合成及生物合成等方法，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體機(jī)能等作用的產(chǎn)品，這種由原料到成品之間若干個相互聯(lián)系的勞動過程的總和稱為生產(chǎn)過程。在生產(chǎn)過程中，直接關(guān)系到化學(xué)合成或生物合成途徑的工序、條件（如配料比、溫度、加料方式、反應(yīng)時間、攪拌形式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝過程，其它過程，例如動力供應(yīng)、包裝、儲運(yùn)等，稱為輔助過程。

第5頁/共54頁3.工業(yè)化生產(chǎn)第5頁/共54頁二、中試放大的重要性

1.從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化生產(chǎn)階段，如果不做好中試放大，將存在許多問題：試劑的純度問題，工業(yè)生產(chǎn)中所用的原料都是工業(yè)級的，將不可避免的多混入雜質(zhì)；經(jīng)濟(jì)的問題；盡量選用毒性低的溶劑?；瘜W(xué)純：是指滿足一般生產(chǎn)或分析試驗(yàn)的試劑純度；分析純：純度比化學(xué)純要高。色譜純：一般用于色譜分析。

2.在中試研究過程中，大量的物料在較粗直徑管道中輸送時，它的流動狀態(tài)不同于實(shí)驗(yàn)室。第6頁/共54頁二、中試放大的重要性2.在中試研究過程中，大

隨著設(shè)備的增大，傳熱表面積的增大，反應(yīng)熱不易僅靠反應(yīng)器表面來導(dǎo)出。所以到了中試和工業(yè)化生產(chǎn)就要采取散熱的手段，以保證生產(chǎn)的安全，中試是非常關(guān)鍵的。第7頁/共54頁隨著設(shè)備的增大，傳熱表面積的增大，反應(yīng)熱不易三、中試放大有關(guān)的概念1.放大系數(shù)：一般習(xí)慣將放大系數(shù)稱為放大倍數(shù)。2.放大效應(yīng)：多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降，造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。正放大效應(yīng)：放大過程中解決了計(jì)量、傳熱、攪拌、混和等問題，使反應(yīng)得到改善。放大不是簡單地重復(fù)實(shí)驗(yàn)室操作，必須要做相應(yīng)的調(diào)整。第8頁/共54頁三、中試放大有關(guān)的概念第8頁/共54頁四、中試放大的研究方法（一）研究背景(1)當(dāng)一種藥物的小試工藝穩(wěn)定后，一般要經(jīng)過一個比實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大50~100倍的中試放大過程。(2)新藥研究開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供臨床前藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗(yàn)之用。根據(jù)該藥品劑量大小和療程長短，通常需要2-10kg數(shù)量，這一般是實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。(3)確定工藝路線后，雖然化學(xué)反應(yīng)本質(zhì)不變，但各步的最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的變化而有所不同。如果把實(shí)驗(yàn)室里使用玻璃儀器條件下所獲得的最佳工藝條件原封不動地搬到工業(yè)生產(chǎn)中去，常常會出現(xiàn)下列結(jié)果，收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率，甚至得不到產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量不合格，發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。第9頁/共54頁四、中試放大的研究方法（一）研究背景第9頁/共54頁注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金屬例：因此，必須先從中試放大中獲得必要的參數(shù)和經(jīng)驗(yàn)才能開展工業(yè)生產(chǎn)。第10頁/共54頁注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金屬例：因第11頁/共54頁第11頁/共54頁

常用的中試放大方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。1.經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大（小試裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。2.相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）3.數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

（二）放大方法第12頁/共54頁常用的中試放大方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相

近年來，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即用微型裝置取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低、建設(shè)快，在一般情況下，不必做全工藝流程的中試放大。而根據(jù)實(shí)驗(yàn)室小試數(shù)據(jù)直接放大。第13頁/共54頁近年來，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即用微五、中試放大的研究內(nèi)容

中試放大是對已確定的工藝路線進(jìn)行實(shí)踐性審查，中試放大的研究內(nèi)容主要有：1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。第14頁/共54頁五、中試放大的研究內(nèi)容中試放大是對例1：抗癌藥物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶劑精制，但雜質(zhì)較多?？赡艿碾s質(zhì)中試改進(jìn)：提純無水乙醇二氯乙烷結(jié)晶第15頁/共54頁可能的雜質(zhì)中試改進(jìn)：提純無水乙醇二氯乙烷結(jié)晶第15頁/共54第16頁/共54頁第16頁/共54頁例2：第17頁/共54頁例2：第17頁/共54頁2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。例1：二甲基亞砜含水1%----對鋼板的腐蝕作用極微含水5%----對鋼板的腐蝕作用很強(qiáng)

-----對鋁板的腐蝕作用極微例2:實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)----玻璃儀器中試以上規(guī)模生產(chǎn)----不銹鋼、搪瓷因此要研究金屬離子對反應(yīng)的干擾。

第18頁/共54頁2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇第18頁/共54頁3.攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。攪拌的目的-均質(zhì)。在中試放大時，重點(diǎn)研究攪拌速度、攪拌漿類型對反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。例如：兒茶酚與二氯甲烷和固體燒堿在含有少量水分的DMSO存在下，反應(yīng)合成小檗堿中間體胡椒環(huán)。Berberine180r.p.m-----56r.p.mRevolutionPerMinutes第19頁/共54頁3.攪拌器型式與攪拌速度的考查Berberine180r.4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。2-酮-L-古龍?zhí)撬嵯┐蓟瘍?nèi)酯化糠醛鹽酸的用量是關(guān)鍵！例1：第20頁/共54頁4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究2-酮-L-古龍?zhí)撬嵯┐蓟瘍?nèi)酯化糠例2：磺胺-5-甲氧嘧啶第21頁/共54頁例2：磺胺-5-甲氧嘧啶第21頁/共54頁第22頁/共54頁第22頁/共54頁例3：第23頁/共54頁例3：第23頁/共54頁第24頁/共54頁第24頁/共54頁蘆丁7，4’，3’-三羥基蘆丁第25頁/共54頁蘆丁7，4’，3’-三羥基蘆丁第25頁/共54頁第26頁/共54頁第26頁/共54頁5.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。例1：鄰位香蘭醛2，3-二甲基苯甲醛第27頁/共54頁5.工藝流程與操作方法的確定例1：鄰位香蘭醛2，3-二甲基例2：對氨基苯甲醛第28頁/共54頁例2：對氨基苯甲醛第28頁/共54頁6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

(1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定，可以幫助解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問題。如某些物料的物理性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、閃點(diǎn)和爆炸極限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時可引起爆炸，必須在中試放大前和中試放大時作詳細(xì)考察。

(2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。在實(shí)驗(yàn)室條件下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來制定或不夠完善時，應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實(shí)踐進(jìn)行制定或修改。

(3)在中試放大研究時，必須注意考察各步反應(yīng)可能帶來的“三廢”和環(huán)境污染問題，并采取相應(yīng)措施，有效地防范、控制和治理。第29頁/共54頁第29頁/共54頁例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶第30頁/共54頁例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶第30頁/共54頁第二節(jié)物料平衡第31頁/共54頁第二節(jié)物料平衡第31頁/共54頁

一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料平衡是指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量或物料的理論用量與實(shí)際用量之間的比較。也就是是研究某一個體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量

即進(jìn)入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。第32頁/共54頁第32頁/共54頁二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間1.物料衡算的基準(zhǔn)（1）以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。（2）以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。（3）以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。2.每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下的36天作為車間檢修時間。第33頁/共54頁二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間第33頁/共54《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》（1998年修訂）1999年6月19日印發(fā)，其中關(guān)于原料藥的規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定時間內(nèi)均質(zhì)產(chǎn)品為一批，混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的紀(jì)錄。第34頁/共54頁《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》（1998年修訂）1999年三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟1.收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。2.轉(zhuǎn)化率

對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。3.收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第35頁/共54頁三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟3.收率（產(chǎn)率）第35頁4.選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。第36頁/共54頁4.選擇性第36頁/共54頁例甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率。第37頁/共54頁例甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯5.車間總收率車間總收率為各個工序收率的乘積。例如甲氧芐啶的生產(chǎn)。四、物料計(jì)算的步驟（1）收集合計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。（2）列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。（3）選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。（4）進(jìn)行物料衡算（5）列出物料平衡表①輸入與輸出的物料平衡表②三廢排量表③計(jì)算原輔材料消耗定額（kg）第38頁/共54頁5.車間總收率第38頁/共54頁第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程第39頁/共54頁第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程第39頁/共54頁一基本知識（一）GMP認(rèn)證1.我國實(shí)行GMP認(rèn)證的意義2.我國GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu)3.我國GMP認(rèn)證的主要程序4.我國GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查（二）ISO9000族第40頁/共54頁一基本知識第40頁/共54頁1.我國實(shí)行GMP的意義

實(shí)行GMP認(rèn)證，可以逐步淘汰那些不符合技術(shù)、經(jīng)濟(jì)要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)，從而有效地調(diào)整我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的總體結(jié)構(gòu)，從而有利于國民的身體健康，有利于醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的健康發(fā)展。2.我國GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu)

國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國的GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)對GMP檢查員進(jìn)行培訓(xùn)、考核和聘任工作；SFDA所屬的藥品認(rèn)證管理中心承辦GMP認(rèn)證的具體工作。（一）GMP認(rèn)證第41頁/共54頁1.我國實(shí)行GMP的意義實(shí)行GMP認(rèn)證，可3.我國GMP認(rèn)證的主要程序

資料審核現(xiàn)場檢查審核批準(zhǔn)（1）申請認(rèn)證的企業(yè)填報(bào)《申請書》并報(bào)送有關(guān)資料（2）認(rèn)證中心組織專家進(jìn)行現(xiàn)場檢查（3）將檢查合格的企業(yè)上報(bào)SFDA，檢查不合格的企業(yè)欲再申請認(rèn)證，須間隔1年以上。（4）對認(rèn)證合格的企業(yè)，由SFDA頒發(fā)“藥品GMP證書”，并予以公告?！八幤稧MP證書”的有效期為5年，對新開辦的企業(yè)，有效期1年。（認(rèn)證公告見word文檔）第42頁/共54頁3.我國GMP認(rèn)證的主要程序資料審核（14.我國GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)取得《藥品GMP證書》企業(yè)（車間）的監(jiān)督檢查工作。在證書有效期內(nèi)，每兩年檢查一次。對違SFDA有關(guān)規(guī)定或經(jīng)檢查不符合要求的取證企業(yè)，將撤銷其《藥品GMP證書》。SFDA在必要時對取得《藥品GMP證書》的企業(yè)（車間）抽查。第43頁/共54頁4.我國GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查第43頁/共54頁國際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)：對重復(fù)性事務(wù)或概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。它以科學(xué)、技術(shù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的綜合成果為基礎(chǔ)，經(jīng)有關(guān)方面協(xié)商一致，由主管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，以特定形式發(fā)布，作為共同遵守的準(zhǔn)則和依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：在經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、科學(xué)及管理等社會實(shí)踐中，對重復(fù)性事物和概念通過制定、發(fā)布和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到統(tǒng)一，以獲得最佳秩序和社會效益。ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)今世界各國廣泛采用和認(rèn)同的國際標(biāo)準(zhǔn)。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（InternationalOrganizationforStandardization,ISO）

ISO成立于1947年，是由110多個國家級標(biāo)準(zhǔn)化團(tuán)體組成的世界性的聯(lián)合會，是世界上最大的具有民間性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)，是聯(lián)合國經(jīng)社理事會和貿(mào)發(fā)理事會的最高一級咨詢組織。

第44頁/共54頁國際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)：對重復(fù)性事務(wù)或概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。它以科國際標(biāo)準(zhǔn)是指ISO、國際電工委員會（InternationalElectrotechnical

Commission,IEC）所制定的標(biāo)準(zhǔn)，以及ISO出版的國際標(biāo)準(zhǔn)題內(nèi)關(guān)鍵詞索引中收錄的其他國際組織所制定的標(biāo)準(zhǔn)。目前世界上國際標(biāo)準(zhǔn)中約有60%是ISO制定的，20%是IEC制定的，20%是其他國際標(biāo)準(zhǔn)化組織制定的．第45頁/共54頁國際標(biāo)準(zhǔn)是指ISO、國際電工委員會（Internat（三）GMP中所規(guī)定的用語含義：1.物料：原料、輔料、包裝材料等。2.批號：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用于追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。3.物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。4.生產(chǎn)工藝規(guī)程：生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。第46頁/共54頁（三）GMP中所規(guī)