臨床用藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理策略課件

臨床用藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理策略王育琴首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科yuqwangsina2019.3.27臨床用藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理策略王育琴1醫(yī)療質(zhì)量醫(yī)療質(zhì)量的核心是患者安全用藥安全是患者安全的重要組成部分醫(yī)療質(zhì)量醫(yī)療質(zhì)量的核心是患者安全2《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》2019.3.1施行第九條，藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)職責(zé)（三）推動(dòng)藥物治療相關(guān)臨床診療指南和藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的制定與實(shí)施，監(jiān)測(cè)、評(píng)估本機(jī)構(gòu)藥物使用情況，提出干預(yù)和改進(jìn)措施，指導(dǎo)臨床合理用藥；

（四）分析、評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)和藥品不良反應(yīng)、藥品損害事件，提供咨詢與指導(dǎo)；

第二十一條，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)、用藥錯(cuò)誤和藥品損害事件監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。3《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》的通知，衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2019〕11號(hào)），2019.1.30《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》2019.3.1施行第九條，藥事管3藥師在安全用藥

和風(fēng)險(xiǎn)防范中的作用藥師的使命是幫助確保患者用藥最優(yōu)化通過系統(tǒng)的途徑，藥師應(yīng)該帶領(lǐng)多學(xué)科共同努力預(yù)防、發(fā)現(xiàn)并解決與藥品有關(guān)的可能導(dǎo)致患者傷害的問題。朱珠、李大魁主譯ASHP美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)實(shí)踐指南匯編（2019版）藥師在安全用藥

和風(fēng)險(xiǎn)防范中的作用藥師的使命是幫助確?；颊哂?藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)在現(xiàn)有認(rèn)知水平下，如果一個(gè)藥品對(duì)于特定指征和特定人群的效益遠(yuǎn)高于潛在的風(fēng)險(xiǎn)，就認(rèn)為這個(gè)藥品是安全的。藥品風(fēng)險(xiǎn)主要來源于：藥品不良反應(yīng)用藥錯(cuò)誤產(chǎn)品質(zhì)量缺陷

/cder/Offices/OPaSS/dia/sld040.htm藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)在現(xiàn)有認(rèn)知水平下，如果一個(gè)藥品對(duì)于特定指征5美國(guó)FDA關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)來源PreventableAdverseEventsc可預(yù)防的藥品不良事件KnownsideEffects藥物已知的不良反應(yīng)Unavoidable不可避免Avoidable可避免EnjuryorDeath對(duì)患者的傷害致傷殘或死亡RemainingUncertaintiers未知因素Unexpectedsideeffects非預(yù)期的不良反應(yīng)Unstuiedpopulations非試驗(yàn)人群的應(yīng)用ProductDefects假藥/劣藥,藥品質(zhì)量問題MedicationandDeviceError用藥錯(cuò)誤美國(guó)FDA關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)來源PreventableKnownsi6WorldwideProblem全球問題Lackofefficacyandconcernsaboutsafetyareofparamountimportance最重要的問題是：缺乏對(duì)于藥物的有效性和安全的關(guān)注WorldwideProblem全球問題Lackofe7Scientificfactsandstatistics

客觀事實(shí)與統(tǒng)計(jì)數(shù)字SeriousadversedrugeventsreportedtotheFDA報(bào)告給FDA的嚴(yán)重的藥物不良事件和病死率

2019increased2019SADR34,96689,842（增長(zhǎng)2.6倍）Fatality5,51915,107（增長(zhǎng)2.7倍）Scientificfactsandstatistic8Facts;withdrawals;consequences

事實(shí)，召回和后果因?yàn)榘踩脑颍?0年召回了121種藥物其中，33%發(fā)生在2年以內(nèi)，50%發(fā)生在5年以內(nèi)一半以上的藥物在批準(zhǔn)上市后發(fā)生了嚴(yán)重的藥物不良事件，10%的藥物增加了黑框警告。ShayneCoxGad,ClinicalTriants,2009Facts;withdrawals;consequenc9我國(guó)藥品安全堪憂2019.亮菌甲素事件--假藥2019.欣弗事件---劣藥2019.7甲氨喋呤事件—混入嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射的長(zhǎng)春新堿：190余例白血病病人癱瘓2009.12.8，21萬(wàn)人份問題狂犬疫苗流入27省市364個(gè)疾控中心，有效成分低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，且已于7月份使用完畢2019.9阿伐斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┭劭崎T事件2019.10羅格列酮事件我國(guó)藥品安全堪憂2019.亮菌甲素事件--假藥10預(yù)防醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的策略一是指導(dǎo)觀念要轉(zhuǎn)變：醫(yī)療管理的本質(zhì)和最高境界是文化。二是必須從實(shí)踐中、從其他人的教訓(xùn)中汲取經(jīng)驗(yàn)；三是通過數(shù)據(jù)和循證研究總結(jié)規(guī)律；四是關(guān)注醫(yī)療事件的警示價(jià)值，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和排除醫(yī)療過程中可能出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的隱患。11劉振華、王吉善主編《中國(guó)醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)》，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2019.10預(yù)防醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的策略一是指導(dǎo)觀念要轉(zhuǎn)變：醫(yī)療管理的本質(zhì)和最高境11EBM能為藥物風(fēng)險(xiǎn)管理做什么提供評(píng)價(jià)方法二次研究的方法原始研究的方法標(biāo)準(zhǔn)研究的方法提供基線數(shù)據(jù)基于問題提供人才培訓(xùn)分類、分級(jí)提供管理思路循證管理確保轉(zhuǎn)化后效評(píng)價(jià)止于至善李幼平-寧波會(huì)議2019.1EBM能為藥物風(fēng)險(xiǎn)管理做什么提供評(píng)價(jià)方法二次研究的12李幼平教授——上市后藥物

安全性評(píng)價(jià)研究類型與證據(jù)質(zhì)量證據(jù)來源證據(jù)質(zhì)量適用性系統(tǒng)評(píng)價(jià)好好RCT好差隊(duì)列研究好好病例對(duì)照研究較好很好上市后監(jiān)測(cè)（自愿報(bào)告、數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接等）取決于監(jiān)測(cè)系統(tǒng)完善和實(shí)施質(zhì)量好李幼平-寧波會(huì)議2019.1李幼平教授——上市后藥物

安全性評(píng)價(jià)研究類型與證據(jù)質(zhì)量證據(jù)來13藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-祖國(guó)醫(yī)學(xué)其安易持其脆易泮其微易散止于未動(dòng)治于未亂14老子道德經(jīng)劉振華、王吉善主編《中國(guó)醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)》，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2019.10藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-祖國(guó)醫(yī)學(xué)其安易持14老子道德經(jīng)劉振華、王吉善主14我國(guó)臨床預(yù)防用藥風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐高危藥品管理處方點(diǎn)評(píng)抗生素合理使用監(jiān)測(cè)網(wǎng)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)-藥物警戒站ME報(bào)告系統(tǒng)安全用藥風(fēng)險(xiǎn)防范宣傳……15我國(guó)臨床預(yù)防用藥風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐高危藥品管理1515藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-它山之石利益-風(fēng)險(xiǎn)的平衡是關(guān)鍵藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-它山之石利益-風(fēng)險(xiǎn)的平衡是關(guān)鍵16上市后監(jiān)測(cè)——常規(guī)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員或患者報(bào)告可疑的不良反應(yīng)藥企定期遞交藥品安全數(shù)據(jù)藥企和管理部門監(jiān)測(cè)藥品安全數(shù)據(jù)當(dāng)出現(xiàn)新的安全信息或已有的安全信息改變時(shí)，立即采取行動(dòng)降低風(fēng)險(xiǎn)。上市后監(jiān)測(cè)——常規(guī)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員或患者報(bào)告可疑的不良反應(yīng)17從藥企角度詮釋藥物警戒的概念制藥企業(yè)對(duì)其所報(bào)批藥物的整個(gè)生命周期的所有安全問題的預(yù)知、識(shí)別和反應(yīng)過程。制藥企業(yè)應(yīng)致力于所有藥品的安全使用，并與醫(yī)生、藥師、患者及其他利益相關(guān)者共同承擔(dān)安全評(píng)估責(zé)任。制藥企業(yè)的目標(biāo)是確保藥品的利益大于風(fēng)險(xiǎn)，并做到持續(xù)監(jiān)測(cè)。從藥企角度詮釋藥物警戒的概念制藥企業(yè)對(duì)其所報(bào)批藥物的整個(gè)生命18用藥差錯(cuò)最小化措施

歐洲、美國(guó)和其他國(guó)家有相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則歐洲

歐盟藥用產(chǎn)品指導(dǎo)原則9A版提供了向定期安全性更新報(bào)告系統(tǒng)（PSURs）報(bào)告和評(píng)價(jià)用藥差錯(cuò)的指導(dǎo)原則

CHMP（人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)）指導(dǎo)原則（有網(wǎng)址鏈接）

報(bào)告必須快速向NRGemea.europa.eu提交美國(guó)相關(guān)法規(guī)正在建立中。藥企有義務(wù)報(bào)告重要的用藥差錯(cuò)，尤其是在風(fēng)險(xiǎn)顯而易見的情況下。用藥差錯(cuò)最小化措施

歐洲、美國(guó)和其他國(guó)家有相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則19管理框架—從被動(dòng)應(yīng)急到未雨綢繆過去現(xiàn)狀將來反應(yīng)性的危機(jī)模式風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃ICH國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議E2E藥物警戒計(jì)劃FDA2019REMS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與最小化戰(zhàn)略EUVol9A歐盟藥用產(chǎn)品指導(dǎo)原則9A版RMP模板國(guó)民需求利益與風(fēng)險(xiǎn)管理FDA2019AAEU2019路線圖更廣泛采用風(fēng)險(xiǎn)管理管理框架—從被動(dòng)應(yīng)急到未雨綢繆過去現(xiàn)狀將來反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)管理20風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景法規(guī)：2019年FDA關(guān)于REMS的修正案：為保證藥品安全，加強(qiáng)藥品上市后藥品的監(jiān)測(cè)，要求進(jìn)行上市后藥品研究和人用藥物臨床試驗(yàn)。REMS是為了應(yīng)對(duì)藥品或生物制品“已知或潛在的”嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)而制定的，當(dāng)藥品或生物制品上市后出現(xiàn)新的安全問題時(shí)，F(xiàn)DA可以要求制藥企業(yè)提交REMS，以保證該產(chǎn)品的效益大于風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景法規(guī)：2019年FDA關(guān)21風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景FDA修正案（FDAAA）：包括8個(gè)部分共200多個(gè)條款，其賦予FDA一系列用于規(guī)范上市后藥品和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)的管理權(quán)力：對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行上市后安全研究建立藥品安全的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)機(jī)制公開臨床研究過程和結(jié)果監(jiān)督藥品廣告等修正案成為FDA行使權(quán)力的法律依據(jù)，被認(rèn)為是近40年來對(duì)美國(guó)藥品政策影響最大的法案。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景FDA修正案（FDAA22風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）

帶來的挑戰(zhàn)REMS給患者、處方者、藥品制造商和藥師帶來了挑戰(zhàn)。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)需要平衡在確保安全用藥的同時(shí)又不會(huì)給患者在獲得藥品時(shí)造成過重的負(fù)擔(dān)。ASHP正在積極倡導(dǎo)患者和藥師在設(shè)計(jì)新的REMS程序時(shí)要保證考慮醫(yī)院和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的藥品管理過程。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）

帶來的挑戰(zhàn)REMS給患者、23Risk=probabilityXseverityorcost

風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性或費(fèi)用有兩種降低風(fēng)險(xiǎn)的方法：-減少可能性-降低嚴(yán)重性或費(fèi)用24如何定義飛行安全？-航空公司的觀點(diǎn)Risk=probabilityXseverityor24Flightdatamonitoring監(jiān)測(cè)飛行數(shù)據(jù)：定期評(píng)估飛行數(shù)據(jù)來識(shí)別不安全情況以避免事故發(fā)生HIRAM:HazardidentificationRiskassessmentandRiskmitigation風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、危險(xiǎn)評(píng)估和危險(xiǎn)減少Occurrencereporting事件報(bào)告Safetyaudits安全審查

25如何提高安全性？

通過建立一個(gè)組織（系統(tǒng)）努力創(chuàng)造安全Flightdatamonitoring監(jiān)測(cè)飛行數(shù)據(jù)25藥物治療錯(cuò)誤的潛在因素（A）及防范措施（B）A.B.26Anatomyofanerror錯(cuò)誤剖析JamesReason模型藥物治療錯(cuò)誤的潛在因素（A）及防范措施（B）A.B.26An26Aviationandpharmacy

航空與藥學(xué)Aviation航空航空失事死亡600人/年全球航空法律對(duì)地方分支機(jī)構(gòu)設(shè)定了框架在航空領(lǐng)域有一個(gè)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)--是航空公司航空企業(yè)鼓勵(lì)報(bào)告事故和事件，從而通過這些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)來減少事件的發(fā)生Pharmacy藥學(xué)用藥死亡1680萬(wàn)人/年沒有全球性的框架在藥學(xué)專業(yè)的行業(yè)里，不止一個(gè)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)，因此實(shí)際上就沒有機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)在藥學(xué)行業(yè)里沒有建立充分的報(bào)告機(jī)制27Aviationandpharmacy

航空與藥學(xué)Avi2728小結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)管理3CCulture-理念層面：，藥品安全與風(fēng)險(xiǎn)管理的本質(zhì)是文化：止于未動(dòng)；治于未亂Collaboration-操作層面：

藥品安全需要共同的關(guān)注，醫(yī)藥護(hù)治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該密切合作Communication-技術(shù)層面：評(píng)價(jià)與溝通28小結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)管理3CCulture-理念層面：，藥品安28ThanksThanks29YmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7J7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYqYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZrZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9K9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!p!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0yYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfN30臨床用藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理策略王育琴首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科yuqwangsina2019.3.27臨床用藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理策略王育琴31醫(yī)療質(zhì)量醫(yī)療質(zhì)量的核心是患者安全用藥安全是患者安全的重要組成部分醫(yī)療質(zhì)量醫(yī)療質(zhì)量的核心是患者安全32《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》2019.3.1施行第九條，藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)職責(zé)（三）推動(dòng)藥物治療相關(guān)臨床診療指南和藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的制定與實(shí)施，監(jiān)測(cè)、評(píng)估本機(jī)構(gòu)藥物使用情況，提出干預(yù)和改進(jìn)措施，指導(dǎo)臨床合理用藥；

（四）分析、評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)和藥品不良反應(yīng)、藥品損害事件，提供咨詢與指導(dǎo)；

第二十一條，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)、用藥錯(cuò)誤和藥品損害事件監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。33《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》的通知，衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2019〕11號(hào)），2019.1.30《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》2019.3.1施行第九條，藥事管33藥師在安全用藥

和風(fēng)險(xiǎn)防范中的作用藥師的使命是幫助確保患者用藥最優(yōu)化通過系統(tǒng)的途徑，藥師應(yīng)該帶領(lǐng)多學(xué)科共同努力預(yù)防、發(fā)現(xiàn)并解決與藥品有關(guān)的可能導(dǎo)致患者傷害的問題。朱珠、李大魁主譯ASHP美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)實(shí)踐指南匯編（2019版）藥師在安全用藥

和風(fēng)險(xiǎn)防范中的作用藥師的使命是幫助確?；颊哂?4藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)在現(xiàn)有認(rèn)知水平下，如果一個(gè)藥品對(duì)于特定指征和特定人群的效益遠(yuǎn)高于潛在的風(fēng)險(xiǎn)，就認(rèn)為這個(gè)藥品是安全的。藥品風(fēng)險(xiǎn)主要來源于：藥品不良反應(yīng)用藥錯(cuò)誤產(chǎn)品質(zhì)量缺陷

/cder/Offices/OPaSS/dia/sld040.htm藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)在現(xiàn)有認(rèn)知水平下，如果一個(gè)藥品對(duì)于特定指征35美國(guó)FDA關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)來源PreventableAdverseEventsc可預(yù)防的藥品不良事件KnownsideEffects藥物已知的不良反應(yīng)Unavoidable不可避免Avoidable可避免EnjuryorDeath對(duì)患者的傷害致傷殘或死亡RemainingUncertaintiers未知因素Unexpectedsideeffects非預(yù)期的不良反應(yīng)Unstuiedpopulations非試驗(yàn)人群的應(yīng)用ProductDefects假藥/劣藥,藥品質(zhì)量問題MedicationandDeviceError用藥錯(cuò)誤美國(guó)FDA關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)來源PreventableKnownsi36WorldwideProblem全球問題Lackofefficacyandconcernsaboutsafetyareofparamountimportance最重要的問題是：缺乏對(duì)于藥物的有效性和安全的關(guān)注WorldwideProblem全球問題Lackofe37Scientificfactsandstatistics

客觀事實(shí)與統(tǒng)計(jì)數(shù)字SeriousadversedrugeventsreportedtotheFDA報(bào)告給FDA的嚴(yán)重的藥物不良事件和病死率

2019increased2019SADR34,96689,842（增長(zhǎng)2.6倍）Fatality5,51915,107（增長(zhǎng)2.7倍）Scientificfactsandstatistic38Facts;withdrawals;consequences

事實(shí)，召回和后果因?yàn)榘踩脑颍?0年召回了121種藥物其中，33%發(fā)生在2年以內(nèi)，50%發(fā)生在5年以內(nèi)一半以上的藥物在批準(zhǔn)上市后發(fā)生了嚴(yán)重的藥物不良事件，10%的藥物增加了黑框警告。ShayneCoxGad,ClinicalTriants,2009Facts;withdrawals;consequenc39我國(guó)藥品安全堪憂2019.亮菌甲素事件--假藥2019.欣弗事件---劣藥2019.7甲氨喋呤事件—混入嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射的長(zhǎng)春新堿：190余例白血病病人癱瘓2009.12.8，21萬(wàn)人份問題狂犬疫苗流入27省市364個(gè)疾控中心，有效成分低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，且已于7月份使用完畢2019.9阿伐斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┭劭崎T事件2019.10羅格列酮事件我國(guó)藥品安全堪憂2019.亮菌甲素事件--假藥40預(yù)防醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的策略一是指導(dǎo)觀念要轉(zhuǎn)變：醫(yī)療管理的本質(zhì)和最高境界是文化。二是必須從實(shí)踐中、從其他人的教訓(xùn)中汲取經(jīng)驗(yàn)；三是通過數(shù)據(jù)和循證研究總結(jié)規(guī)律；四是關(guān)注醫(yī)療事件的警示價(jià)值，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和排除醫(yī)療過程中可能出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的隱患。41劉振華、王吉善主編《中國(guó)醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)》，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2019.10預(yù)防醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的策略一是指導(dǎo)觀念要轉(zhuǎn)變：醫(yī)療管理的本質(zhì)和最高境41EBM能為藥物風(fēng)險(xiǎn)管理做什么提供評(píng)價(jià)方法二次研究的方法原始研究的方法標(biāo)準(zhǔn)研究的方法提供基線數(shù)據(jù)基于問題提供人才培訓(xùn)分類、分級(jí)提供管理思路循證管理確保轉(zhuǎn)化后效評(píng)價(jià)止于至善李幼平-寧波會(huì)議2019.1EBM能為藥物風(fēng)險(xiǎn)管理做什么提供評(píng)價(jià)方法二次研究的42李幼平教授——上市后藥物

安全性評(píng)價(jià)研究類型與證據(jù)質(zhì)量證據(jù)來源證據(jù)質(zhì)量適用性系統(tǒng)評(píng)價(jià)好好RCT好差隊(duì)列研究好好病例對(duì)照研究較好很好上市后監(jiān)測(cè)（自愿報(bào)告、數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接等）取決于監(jiān)測(cè)系統(tǒng)完善和實(shí)施質(zhì)量好李幼平-寧波會(huì)議2019.1李幼平教授——上市后藥物

安全性評(píng)價(jià)研究類型與證據(jù)質(zhì)量證據(jù)來43藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-祖國(guó)醫(yī)學(xué)其安易持其脆易泮其微易散止于未動(dòng)治于未亂44老子道德經(jīng)劉振華、王吉善主編《中國(guó)醫(yī)療質(zhì)量建設(shè)》，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2019.10藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-祖國(guó)醫(yī)學(xué)其安易持14老子道德經(jīng)劉振華、王吉善主44我國(guó)臨床預(yù)防用藥風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐高危藥品管理處方點(diǎn)評(píng)抗生素合理使用監(jiān)測(cè)網(wǎng)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)-藥物警戒站ME報(bào)告系統(tǒng)安全用藥風(fēng)險(xiǎn)防范宣傳……45我國(guó)臨床預(yù)防用藥風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐高危藥品管理1545藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-它山之石利益-風(fēng)險(xiǎn)的平衡是關(guān)鍵藥品風(fēng)險(xiǎn)防范-它山之石利益-風(fēng)險(xiǎn)的平衡是關(guān)鍵46上市后監(jiān)測(cè)——常規(guī)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員或患者報(bào)告可疑的不良反應(yīng)藥企定期遞交藥品安全數(shù)據(jù)藥企和管理部門監(jiān)測(cè)藥品安全數(shù)據(jù)當(dāng)出現(xiàn)新的安全信息或已有的安全信息改變時(shí)，立即采取行動(dòng)降低風(fēng)險(xiǎn)。上市后監(jiān)測(cè)——常規(guī)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員或患者報(bào)告可疑的不良反應(yīng)47從藥企角度詮釋藥物警戒的概念制藥企業(yè)對(duì)其所報(bào)批藥物的整個(gè)生命周期的所有安全問題的預(yù)知、識(shí)別和反應(yīng)過程。制藥企業(yè)應(yīng)致力于所有藥品的安全使用，并與醫(yī)生、藥師、患者及其他利益相關(guān)者共同承擔(dān)安全評(píng)估責(zé)任。制藥企業(yè)的目標(biāo)是確保藥品的利益大于風(fēng)險(xiǎn)，并做到持續(xù)監(jiān)測(cè)。從藥企角度詮釋藥物警戒的概念制藥企業(yè)對(duì)其所報(bào)批藥物的整個(gè)生命48用藥差錯(cuò)最小化措施

歐洲、美國(guó)和其他國(guó)家有相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則歐洲

歐盟藥用產(chǎn)品指導(dǎo)原則9A版提供了向定期安全性更新報(bào)告系統(tǒng)（PSURs）報(bào)告和評(píng)價(jià)用藥差錯(cuò)的指導(dǎo)原則

CHMP（人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)）指導(dǎo)原則（有網(wǎng)址鏈接）

報(bào)告必須快速向NRGemea.europa.eu提交美國(guó)相關(guān)法規(guī)正在建立中。藥企有義務(wù)報(bào)告重要的用藥差錯(cuò)，尤其是在風(fēng)險(xiǎn)顯而易見的情況下。用藥差錯(cuò)最小化措施

歐洲、美國(guó)和其他國(guó)家有相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則49管理框架—從被動(dòng)應(yīng)急到未雨綢繆過去現(xiàn)狀將來反應(yīng)性的危機(jī)模式風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃ICH國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議E2E藥物警戒計(jì)劃FDA2019REMS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與最小化戰(zhàn)略EUVol9A歐盟藥用產(chǎn)品指導(dǎo)原則9A版RMP模板國(guó)民需求利益與風(fēng)險(xiǎn)管理FDA2019AAEU2019路線圖更廣泛采用風(fēng)險(xiǎn)管理管理框架—從被動(dòng)應(yīng)急到未雨綢繆過去現(xiàn)狀將來反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)管理50風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景法規(guī)：2019年FDA關(guān)于REMS的修正案：為保證藥品安全，加強(qiáng)藥品上市后藥品的監(jiān)測(cè)，要求進(jìn)行上市后藥品研究和人用藥物臨床試驗(yàn)。REMS是為了應(yīng)對(duì)藥品或生物制品“已知或潛在的”嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)而制定的，當(dāng)藥品或生物制品上市后出現(xiàn)新的安全問題時(shí)，F(xiàn)DA可以要求制藥企業(yè)提交REMS，以保證該產(chǎn)品的效益大于風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景法規(guī)：2019年FDA關(guān)51風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景FDA修正案（FDAAA）：包括8個(gè)部分共200多個(gè)條款，其賦予FDA一系列用于規(guī)范上市后藥品和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)的管理權(quán)力：對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行上市后安全研究建立藥品安全的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)機(jī)制公開臨床研究過程和結(jié)果監(jiān)督藥品廣告等修正案成為FDA行使權(quán)力的法律依據(jù)，被認(rèn)為是近40年來對(duì)美國(guó)藥品政策影響最大的法案。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）背景FDA修正案（FDAA52風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）

帶來的挑戰(zhàn)REMS給患者、處方者、藥品制造商和藥師帶來了挑戰(zhàn)。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)需要平衡在確保安全用藥的同時(shí)又不會(huì)給患者在獲得藥品時(shí)造成過重的負(fù)擔(dān)。ASHP正在積極倡導(dǎo)患者和藥師在設(shè)計(jì)新的REMS程序時(shí)要保證考慮醫(yī)院和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的藥品管理過程。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（REMS）

帶來的挑戰(zhàn)REMS給患者、53Risk=probabilityXseverityorcost

風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性或費(fèi)用有兩種降低風(fēng)險(xiǎn)的方法：-減少可能性-降低嚴(yán)重性或費(fèi)用54如何定義飛行安全？-航空公司的觀點(diǎn)Risk=probabilityXseverityor54Flightdatamonitoring監(jiān)測(cè)飛行數(shù)據(jù)：定期評(píng)估飛行數(shù)據(jù)來識(shí)別不安全情況以避免事故發(fā)生HIRAM:HazardidentificationRiskassessmentandRiskmitigation風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、危險(xiǎn)評(píng)估和危險(xiǎn)減少Occurrencereporting事件報(bào)告Safetyaudits安全審查

55如何提高安全性？

通過建立一個(gè)組織（系統(tǒng)）努力創(chuàng)造安全Flightdatamonitoring監(jiān)測(cè)飛行數(shù)據(jù)55藥物治療錯(cuò)誤的潛在因素（A）及防范措施（B）A.B.56Anatomyofanerror錯(cuò)誤剖析JamesReason模型藥物治療錯(cuò)誤的潛在因素（A）及防范措施（B）A.B.26An56Aviationandpharmacy

航空與藥學(xué)Aviation航空航空失事死亡600人/年全球航空法律對(duì)地方分支機(jī)構(gòu)設(shè)定了框架在航空領(lǐng)域有一個(gè)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)--是航空公司航空企業(yè)鼓勵(lì)報(bào)告事故和事件，從而通過這些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)來減少事件的發(fā)生Pharmacy藥學(xué)用藥死亡1680萬(wàn)人/年沒有全球性的框架在藥學(xué)專業(yè)的行業(yè)里，不止一個(gè)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)，因此實(shí)際上就沒有機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)在藥學(xué)行業(yè)里沒有建立充分的報(bào)告機(jī)制57Aviationandpharmacy

航空與藥學(xué)Avi5758小結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)管理3CCulture-理念層面：，藥品安全與風(fēng)險(xiǎn)管理的本質(zhì)是文化：止于未動(dòng)；治于未亂Collaboration-操作層面：

藥品安全需要共同的關(guān)注，醫(yī)藥護(hù)治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該密切合作Communication-技術(shù)層面：評(píng)價(jià)與溝通28小結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)管理3CCulture-理念層面：，藥品安58ThanksThanks59YmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7J7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYqYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZrZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9K9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u