非甾體抗炎藥課件

藥物化學(xué)第二十六講主講教師：孫薇學(xué)時(shí)：56

藥物化學(xué)第二十六講主講教師：孫薇吉林大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和

非甾體抗炎藥吉林大學(xué)藥學(xué)院第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和

非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最大的藥物之一，大多都具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，少數(shù)藥物僅有解熱、鎮(zhèn)痛作用，而無(wú)抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥3解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最自1971年英國(guó)的JohnVane發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧化酶-1（COX-1），闡明了抗炎藥的作用機(jī)制以來(lái)，開(kāi)發(fā)出許多解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，目前已有百余種藥物上市，全世界每天約有3000萬(wàn)人使用這類藥物來(lái)緩解疼痛。其中，非甾體抗炎藥是抗風(fēng)濕病的一線藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥4自1971年英國(guó)的JohnVane發(fā)現(xiàn)了環(huán)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

antipyreticanalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥5第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥5解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱作用作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，同時(shí)還可抑制前列腺素的合成與釋放,使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常對(duì)正常人體溫?zé)o明顯影響解熱鎮(zhèn)痛藥6解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱作用作用于下丘腦體溫鎮(zhèn)痛作用

該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，它僅對(duì)頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。解熱鎮(zhèn)痛藥7鎮(zhèn)痛作用該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥8吡唑酮類：水楊酸類:苯胺類：解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)1.1水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史

植物來(lái)源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開(kāi)辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。解熱鎮(zhèn)痛藥91.1水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史植物來(lái)源的水楊酸解熱鎮(zhèn)痛藥10解熱鎮(zhèn)痛藥10

1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。水楊酸鈉解熱鎮(zhèn)痛藥111875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛水楊酸水楊酰胺雙水楊酸酯貝諾酯解熱鎮(zhèn)痛藥12水楊酸水楊酰胺雙水楊酸酯貝諾酯解熱鎮(zhèn)痛藥12

1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。

1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（asprin），至今已有100多年的歷史。水楊酸苯酯乙酰水楊酸

阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛藥131886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1125二氟尼柳水楊酸膽堿抗炎活性比aspirin強(qiáng)4倍。salicylicacid和膽堿成鹽后，加速salicylicacid的吸收，口服后血藥濃度在10min內(nèi)達(dá)峰。解熱鎮(zhèn)痛藥14125二氟尼柳水楊酸膽堿抗炎活性比aspirin強(qiáng)4倍。s阿司匹林鋁賴氨匹林aspirin的鹽類衍生物，在胃內(nèi)不分解，因此對(duì)胃無(wú)刺激。對(duì)胃刺激小，水溶性好，可制成注射劑，起效快。解熱鎮(zhèn)痛藥15阿司匹林鋁賴氨匹林aspirin的鹽類衍生物，在胃內(nèi)不分解，水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥16水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥16結(jié)構(gòu)和命名2－（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)benzoicacid12解熱鎮(zhèn)痛藥17結(jié)構(gòu)和命名2－（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)b理化性質(zhì)aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣。aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色。解熱鎮(zhèn)痛藥18理化性質(zhì)aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后解熱鎮(zhèn)痛藥19解熱鎮(zhèn)痛藥19體內(nèi)代謝水楊酰甘氨酸OH解熱鎮(zhèn)痛藥20體內(nèi)代謝水楊酰甘氨酸OH解熱鎮(zhèn)痛藥20合成路線＋H＋70℃-75℃解熱鎮(zhèn)痛藥21合成路線＋H＋70℃-75℃解熱鎮(zhèn)痛藥21＋乙酰水楊酸酐

可引起過(guò)敏反應(yīng)。其含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)則無(wú)影響。解熱鎮(zhèn)痛藥22＋乙酰水楊酸酐可引起過(guò)敏反應(yīng)。其含量不超過(guò)0乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯aspirin生成的副產(chǎn)物均不溶于碳酸鈉，藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物。解熱鎮(zhèn)痛藥23乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯aspirin生成的副臨床用途1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎2、具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用3、預(yù)防結(jié)腸癌解熱鎮(zhèn)痛藥24臨床用途1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎2、具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用3副作用：可引起胃腸道出血或潰瘍

本品對(duì)消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制備過(guò)程中引入或貯存過(guò)程分解產(chǎn)生的水楊酸雜質(zhì)也會(huì)增加對(duì)胃腸道的刺激；另一方面aspirin還可以抑制對(duì)胃粘膜具有保護(hù)作用的前列腺素的合成，所以長(zhǎng)期使用本品時(shí)，會(huì)引起消化道出血。解熱鎮(zhèn)痛藥25副作用：可引起胃腸道出血或潰瘍本品對(duì)消化道水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系水楊酸陰離子是活性必要結(jié)構(gòu)；酸性降低，保持鎮(zhèn)痛活性，抗炎活性降低。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。羧基與羥基處于鄰位時(shí)有活性；而處于間、對(duì)位時(shí)活性消失。解熱鎮(zhèn)痛藥26水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系水楊酸陰離子是活性必要結(jié)構(gòu)；酸性1.2苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史苯胺乙酰苯胺（1886）被稱為退熱冰。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)其毒性太大，特別是高劑量，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用。解熱鎮(zhèn)痛藥271.2苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史苯胺乙酰苯胺被稱為退熱冰。但后非那西?。?887）它對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，而被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用。對(duì)乙酰氨基酚（1893）臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才發(fā)現(xiàn)它是phenacetin和acetanilide的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但無(wú)抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥28非那西丁它對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥29代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥29結(jié)構(gòu)和命名

N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

解熱鎮(zhèn)痛藥30結(jié)構(gòu)和命名N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-(4-hydrox理化性質(zhì)

穩(wěn)定性解熱鎮(zhèn)痛藥31理化性質(zhì)穩(wěn)定性解熱鎮(zhèn)痛藥31水解、氧化反應(yīng)溶解在乙醇中呈橙紅色或棕色。酸性及堿性均能促進(jìn)水解反應(yīng)，故制劑及保存都要注意。解熱鎮(zhèn)痛藥32水解、氧化反應(yīng)溶解在乙醇中呈橙紅色或棕色。鑒別反應(yīng)1、paracetamol水溶液+三氯化鐵紫色2、解熱鎮(zhèn)痛藥33鑒別反應(yīng)1、paracetamol水溶液+三氯化鐵紫色2、解解熱鎮(zhèn)痛藥3、34解熱鎮(zhèn)痛藥3、34合成路線解熱鎮(zhèn)痛藥35合成路線解熱鎮(zhèn)痛藥35體內(nèi)代謝解熱鎮(zhèn)痛藥36體內(nèi)代謝解熱鎮(zhèn)痛藥36藥物化學(xué)第二十七講主講教師：孫薇學(xué)時(shí)：56

藥物化學(xué)第二十七講主講教師：孫薇第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents非甾體抗炎藥38第二節(jié)非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥38非甾體抗炎藥炎癥機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制★主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。39非甾體抗炎藥炎癥39非甾體抗炎藥甾體抗炎藥40非甾體抗炎藥甾體抗炎藥40

炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某種炎性刺激時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能紊亂，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細(xì)胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）兩條途徑進(jìn)行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcid5-LO

COX

PGs

LTs

炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機(jī)制甾體抗炎藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥41炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥芳基丙酸類：布洛芬、萘普生5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛42非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥芳基丙酸類：布洛芬、萘普生5吡2.1吡唑酮類非甾體抗炎藥發(fā)展史氨替比林（1884）氨基比林安乃近保泰松（1946）羥布宗（1961）非甾體抗炎藥432.1吡唑酮類非甾體抗炎藥發(fā)展史氨替比林氨基比林安乃保泰松的構(gòu)效關(guān)系非甾體抗炎藥44保泰松的構(gòu)效關(guān)系非甾體抗炎藥44代表藥物非甾體抗炎藥45代表藥物非甾體抗炎藥45結(jié)構(gòu)和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮12345非甾體抗炎藥46結(jié)構(gòu)和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphen理化性質(zhì)

1.酸性非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。3，5位的二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性，這歸因于存在如下共振式：47理化性質(zhì)1.酸性非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二2.鑒別反應(yīng)oxyphenbutazone與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，隨即轉(zhuǎn)位重排，生成2,4-二氨基聯(lián)苯酚和對(duì)-羥基鄰氨基苯胺。均與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀。非甾體抗炎藥482.鑒別反應(yīng)oxyphenbutazone與體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥49體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥49非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生50非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.2鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥生物電子等排原理水楊酸甲芬那酸非甾體抗炎藥512.2鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥生物電子等排原理水楊傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展★不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”★在很多方面存在相似性

☆分子大小、分子形狀（鍵角、雜化度）

☆構(gòu)象、電子分布

☆脂水分配系數(shù)、pKa

☆化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等非甾體抗炎藥52傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展非甾體抗炎藥52代表藥物非甾體抗炎藥53代表藥物非甾體抗炎藥53

結(jié)構(gòu)和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸12123非甾體抗炎藥54結(jié)構(gòu)和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)a理化性質(zhì)1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強(qiáng)烈的綠色熒光；2、其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。非甾體抗炎藥55理化性質(zhì)1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強(qiáng)烈的綠色熒光；非甾體抗炎構(gòu)效關(guān)系1、苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸的非共平面結(jié)構(gòu)更適合與受體結(jié)合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置換，活性降低；3、將-NH2移到間、對(duì)位，與水楊酸的結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。非甾體抗炎藥56構(gòu)效關(guān)系1、苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸的非共平面結(jié)構(gòu)更適合與受體結(jié)合非甾體抗炎藥57非甾體抗炎藥57非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生58非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.3吲哚乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥592.3吲哚乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥59結(jié)構(gòu)和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid非甾體抗炎藥60結(jié)構(gòu)和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H理化性質(zhì)1、酸性2、水解反應(yīng)非甾體抗炎藥61理化性質(zhì)1、酸性2、水解反應(yīng)非甾體抗炎藥615-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸對(duì)氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解產(chǎn)物均可以被氧化成有色物質(zhì)。CH3非甾體抗炎藥625-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸對(duì)氯苯甲酸5-甲氧3、鑒別反應(yīng)A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻酸鉀+硫酸紫色B、indomethacin+亞硝酸鈉+HCl綠色黃色非甾體抗炎藥633、鑒別反應(yīng)A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥64體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥64合成路線對(duì)甲氧基苯肼乙醛縮對(duì)甲氧基苯肼N-對(duì)氯苯甲酰對(duì)甲氧基苯肼非甾體抗炎藥65合成路線對(duì)甲氧基苯肼乙醛縮對(duì)甲氧基苯肼N-對(duì)氯苯甲酰對(duì)甲氧臨床用途

indomethacin是一個(gè)強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，臨床上用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥66臨床用途indomethacin是一個(gè)強(qiáng)力藥物化學(xué)第二十八講主講教師：孫薇學(xué)時(shí)：56

藥物化學(xué)第二十八講主講教師：孫薇非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生68非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.4芳基丙酸類非甾體抗炎藥4-異丁基苯乙酸4-異丁基-α-甲基苯乙酸布替布芬布洛芬抗炎作用↑，毒性↓是這類藥物中首先應(yīng)用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高?？寡鬃饔门c布洛芬相似，而致潰瘍作用較輕。非甾體抗炎藥692.4芳基丙酸類非甾體抗炎藥4-異丁基苯乙酸4-異丁基代表藥物又名異丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid結(jié)構(gòu)與命名2-(4-異丁基苯基)丙酸布洛芬（ibuprofen）α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸213非甾體抗炎藥70代表藥物又名異丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methy理化性質(zhì)*1、含有手性C，用外消旋體。2、有酸性非甾體抗炎藥71理化性質(zhì)*1、含有手性C，2、有酸性非甾體抗炎藥71體內(nèi)代謝1、在體內(nèi)，R-異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為S-異構(gòu)體。2、發(fā)生氧化代謝：→醇→酸非甾體抗炎藥72體內(nèi)代謝1、在體內(nèi)，R-異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為S-異構(gòu)體。2、發(fā)合成路線Darzens反應(yīng)：醛或酮在堿催化下，與α-鹵代酸酯生成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)。非甾體抗炎藥73合成路線Darzens反應(yīng)：醛或酮在堿催化下，與α-鹵代酸

α，β-不飽和環(huán)氧酸酯是極其重要的有機(jī)合成中間體，可經(jīng)水解，脫羧，轉(zhuǎn)變成比原有反應(yīng)物醛或酮多一個(gè)碳原子的醛或酮。非甾體抗炎藥74α，β-不飽和環(huán)氧酸酯是極其重要的有機(jī)合成中芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系S構(gòu)型；引入甲基或乙基非共平面間位F或Cl取代，活性增強(qiáng)對(duì)位可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等非甾體抗炎藥75芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系S構(gòu)型；引入甲基或乙基非共平萘普生(naproxen)

結(jié)構(gòu)與命名（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneaceticacid（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸21345678非甾體抗炎藥76萘普生(naproxen)結(jié)構(gòu)與命名（αS）-6-met

理化性質(zhì)1、含1個(gè)手性碳，臨床上使用S（+）；2、具有酸性。*非甾體抗炎藥77理化性質(zhì)1、含1個(gè)手性碳，臨床上使用S（+）；*非甾體抗炎

構(gòu)效關(guān)系1、-OCH3：（1）移至其他位置，活性降低；（2）以小的親脂性基團(tuán)Cl,CH3,F2CHO等取代，活性保留；（3）以較大基團(tuán)取代，活性降低。2、-COOH：以-OH,-CHO,-C0-等取代，抗炎活性保留。非甾體抗炎藥78構(gòu)效關(guān)系1、-OCH3：（1）移至其他位置，活性降低；非甾非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生79非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)

結(jié)構(gòu)與命名2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid2.5苯乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥80雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)結(jié)構(gòu)與命非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生81非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯吡羅昔康(piroxicam)

結(jié)構(gòu)與命名炎痛昔康2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide21344H-1，4-噻嗪2H-1，2-噻嗪非甾體抗炎藥82吡羅昔康(piroxicam)結(jié)構(gòu)與命名炎痛昔康2-甲基理化性質(zhì)1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色非甾體抗炎藥83理化性質(zhì)1、酸性；非甾體抗炎藥832.7昔布類非甾體抗炎藥

NSAIDs是臨床上應(yīng)用最廣泛的一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物，主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥免疫性疾病。但因其可以抑制環(huán)氧化酶（COX），從而抑制炎癥部位PGs生物合成的同時(shí)，又對(duì)具有粘膜保護(hù)作用的生理性PGs產(chǎn)生抑制，所以長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致胃腸道副作用，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)胃腸道并發(fā)癥等，嚴(yán)重地阻礙了這類藥物的發(fā)展。非甾體抗炎藥842.7昔布類非甾體抗炎藥NSAIDs是昔布類非甾體抗炎藥

后來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)COX至少存在兩種異構(gòu)體

COX-1和COX-2抑制COX-2產(chǎn)生抗炎作用抑制COX-1產(chǎn)生副作用選擇性COX-2抑制劑非甾體抗炎藥85昔布類非甾體抗炎藥后來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)COX至少存在兩種異構(gòu)體抑COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)非甾體抗炎藥86COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)非甾體抗炎藥86COX-2的開(kāi)口比COX-1的開(kāi)口稍寬一些非甾體抗炎藥87COX-2的開(kāi)口比COX-1的開(kāi)口稍寬一些非甾體抗炎藥87塞來(lái)昔布（Celebrex）塞利昔布西樂(lè)葆Celecoxib4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺4-[-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl）-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide4112345非甾體抗炎藥88塞來(lái)昔布（Celebrex）塞利昔布西樂(lè)葆Celecoxib

體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥89體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥89吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥90吡唑酮類：水楊酸類:苯胺類：解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)

炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某種炎性刺激時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能紊亂，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細(xì)胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）兩條途徑進(jìn)行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcid5-LO

COX

PGs

LTs

炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機(jī)制甾體抗炎藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥91炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生92非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.7昔布類非甾體抗炎藥

NSAIDs是臨床上應(yīng)用最廣泛的一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物，主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥免疫性疾病。但因其可以抑制環(huán)氧化酶（COX），從而抑制炎癥部位PGs生物合成的同時(shí)，又對(duì)具有粘膜保護(hù)作用的生理性PGs產(chǎn)生抑制，所以長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致胃腸道副作用，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)胃腸道并發(fā)癥等，嚴(yán)重地阻礙了這類藥物的發(fā)展。非甾體抗炎藥932.7昔布類非甾體抗炎藥NSAIDs是ThankYou!ThankYou!藥物化學(xué)第二十六講主講教師：孫薇學(xué)時(shí)：56

藥物化學(xué)第二十六講主講教師：孫薇吉林大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和

非甾體抗炎藥吉林大學(xué)藥學(xué)院第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和

非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最大的藥物之一，大多都具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，少數(shù)藥物僅有解熱、鎮(zhèn)痛作用，而無(wú)抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥97解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最自1971年英國(guó)的JohnVane發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧化酶-1（COX-1），闡明了抗炎藥的作用機(jī)制以來(lái)，開(kāi)發(fā)出許多解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，目前已有百余種藥物上市，全世界每天約有3000萬(wàn)人使用這類藥物來(lái)緩解疼痛。其中，非甾體抗炎藥是抗風(fēng)濕病的一線藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥98自1971年英國(guó)的JohnVane發(fā)現(xiàn)了環(huán)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

antipyreticanalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥99第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥5解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱作用作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，同時(shí)還可抑制前列腺素的合成與釋放,使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常對(duì)正常人體溫?zé)o明顯影響解熱鎮(zhèn)痛藥100解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱作用作用于下丘腦體溫鎮(zhèn)痛作用

該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，它僅對(duì)頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。解熱鎮(zhèn)痛藥101鎮(zhèn)痛作用該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥102吡唑酮類：水楊酸類:苯胺類：解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)1.1水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史

植物來(lái)源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開(kāi)辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。解熱鎮(zhèn)痛藥1031.1水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史植物來(lái)源的水楊酸解熱鎮(zhèn)痛藥104解熱鎮(zhèn)痛藥10

1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。水楊酸鈉解熱鎮(zhèn)痛藥1051875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛水楊酸水楊酰胺雙水楊酸酯貝諾酯解熱鎮(zhèn)痛藥106水楊酸水楊酰胺雙水楊酸酯貝諾酯解熱鎮(zhèn)痛藥12

1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。

1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（asprin），至今已有100多年的歷史。水楊酸苯酯乙酰水楊酸

阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛藥1071886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1125二氟尼柳水楊酸膽堿抗炎活性比aspirin強(qiáng)4倍。salicylicacid和膽堿成鹽后，加速salicylicacid的吸收，口服后血藥濃度在10min內(nèi)達(dá)峰。解熱鎮(zhèn)痛藥108125二氟尼柳水楊酸膽堿抗炎活性比aspirin強(qiáng)4倍。s阿司匹林鋁賴氨匹林aspirin的鹽類衍生物，在胃內(nèi)不分解，因此對(duì)胃無(wú)刺激。對(duì)胃刺激小，水溶性好，可制成注射劑，起效快。解熱鎮(zhèn)痛藥109阿司匹林鋁賴氨匹林aspirin的鹽類衍生物，在胃內(nèi)不分解，水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥110水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥16結(jié)構(gòu)和命名2－（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)benzoicacid12解熱鎮(zhèn)痛藥111結(jié)構(gòu)和命名2－（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)b理化性質(zhì)aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣。aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色。解熱鎮(zhèn)痛藥112理化性質(zhì)aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后解熱鎮(zhèn)痛藥113解熱鎮(zhèn)痛藥19體內(nèi)代謝水楊酰甘氨酸OH解熱鎮(zhèn)痛藥114體內(nèi)代謝水楊酰甘氨酸OH解熱鎮(zhèn)痛藥20合成路線＋H＋70℃-75℃解熱鎮(zhèn)痛藥115合成路線＋H＋70℃-75℃解熱鎮(zhèn)痛藥21＋乙酰水楊酸酐

可引起過(guò)敏反應(yīng)。其含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)則無(wú)影響。解熱鎮(zhèn)痛藥116＋乙酰水楊酸酐可引起過(guò)敏反應(yīng)。其含量不超過(guò)0乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯aspirin生成的副產(chǎn)物均不溶于碳酸鈉，藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物。解熱鎮(zhèn)痛藥117乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯aspirin生成的副臨床用途1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎2、具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用3、預(yù)防結(jié)腸癌解熱鎮(zhèn)痛藥118臨床用途1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎2、具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用3副作用：可引起胃腸道出血或潰瘍

本品對(duì)消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制備過(guò)程中引入或貯存過(guò)程分解產(chǎn)生的水楊酸雜質(zhì)也會(huì)增加對(duì)胃腸道的刺激；另一方面aspirin還可以抑制對(duì)胃粘膜具有保護(hù)作用的前列腺素的合成，所以長(zhǎng)期使用本品時(shí)，會(huì)引起消化道出血。解熱鎮(zhèn)痛藥119副作用：可引起胃腸道出血或潰瘍本品對(duì)消化道水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系水楊酸陰離子是活性必要結(jié)構(gòu)；酸性降低，保持鎮(zhèn)痛活性，抗炎活性降低。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。羧基與羥基處于鄰位時(shí)有活性；而處于間、對(duì)位時(shí)活性消失。解熱鎮(zhèn)痛藥120水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系水楊酸陰離子是活性必要結(jié)構(gòu)；酸性1.2苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史苯胺乙酰苯胺（1886）被稱為退熱冰。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)其毒性太大，特別是高劑量，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用。解熱鎮(zhèn)痛藥1211.2苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史苯胺乙酰苯胺被稱為退熱冰。但后非那西?。?887）它對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，而被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用。對(duì)乙酰氨基酚（1893）臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才發(fā)現(xiàn)它是phenacetin和acetanilide的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但無(wú)抗炎作用。解熱鎮(zhèn)痛藥122非那西丁它對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥123代表藥物解熱鎮(zhèn)痛藥29結(jié)構(gòu)和命名

N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

解熱鎮(zhèn)痛藥124結(jié)構(gòu)和命名N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-(4-hydrox理化性質(zhì)

穩(wěn)定性解熱鎮(zhèn)痛藥125理化性質(zhì)穩(wěn)定性解熱鎮(zhèn)痛藥31水解、氧化反應(yīng)溶解在乙醇中呈橙紅色或棕色。酸性及堿性均能促進(jìn)水解反應(yīng)，故制劑及保存都要注意。解熱鎮(zhèn)痛藥126水解、氧化反應(yīng)溶解在乙醇中呈橙紅色或棕色。鑒別反應(yīng)1、paracetamol水溶液+三氯化鐵紫色2、解熱鎮(zhèn)痛藥127鑒別反應(yīng)1、paracetamol水溶液+三氯化鐵紫色2、解解熱鎮(zhèn)痛藥3、128解熱鎮(zhèn)痛藥3、34合成路線解熱鎮(zhèn)痛藥129合成路線解熱鎮(zhèn)痛藥35體內(nèi)代謝解熱鎮(zhèn)痛藥130體內(nèi)代謝解熱鎮(zhèn)痛藥36藥物化學(xué)第二十七講主講教師：孫薇學(xué)時(shí)：56

藥物化學(xué)第二十七講主講教師：孫薇第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents非甾體抗炎藥132第二節(jié)非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥38非甾體抗炎藥炎癥機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制★主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。133非甾體抗炎藥炎癥39非甾體抗炎藥甾體抗炎藥134非甾體抗炎藥甾體抗炎藥40

炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某種炎性刺激時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能紊亂，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細(xì)胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）兩條途徑進(jìn)行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcid5-LO

COX

PGs

LTs

炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機(jī)制甾體抗炎藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥135炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥芳基丙酸類：布洛芬、萘普生5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛136非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥芳基丙酸類：布洛芬、萘普生5吡2.1吡唑酮類非甾體抗炎藥發(fā)展史氨替比林（1884）氨基比林安乃近保泰松（1946）羥布宗（1961）非甾體抗炎藥1372.1吡唑酮類非甾體抗炎藥發(fā)展史氨替比林氨基比林安乃保泰松的構(gòu)效關(guān)系非甾體抗炎藥138保泰松的構(gòu)效關(guān)系非甾體抗炎藥44代表藥物非甾體抗炎藥139代表藥物非甾體抗炎藥45結(jié)構(gòu)和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮12345非甾體抗炎藥140結(jié)構(gòu)和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphen理化性質(zhì)

1.酸性非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。3，5位的二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性，這歸因于存在如下共振式：141理化性質(zhì)1.酸性非甾體抗炎藥3,5-吡唑烷二2.鑒別反應(yīng)oxyphenbutazone與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，隨即轉(zhuǎn)位重排，生成2,4-二氨基聯(lián)苯酚和對(duì)-羥基鄰氨基苯胺。均與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀。非甾體抗炎藥1422.鑒別反應(yīng)oxyphenbutazone與體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥143體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥49非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生144非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.2鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥生物電子等排原理水楊酸甲芬那酸非甾體抗炎藥1452.2鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥生物電子等排原理水楊傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展★不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”★在很多方面存在相似性

☆分子大小、分子形狀（鍵角、雜化度）

☆構(gòu)象、電子分布

☆脂水分配系數(shù)、pKa

☆化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等非甾體抗炎藥146傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展非甾體抗炎藥52代表藥物非甾體抗炎藥147代表藥物非甾體抗炎藥53

結(jié)構(gòu)和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸12123非甾體抗炎藥148結(jié)構(gòu)和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)a理化性質(zhì)1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強(qiáng)烈的綠色熒光；2、其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。非甾體抗炎藥149理化性質(zhì)1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強(qiáng)烈的綠色熒光；非甾體抗炎構(gòu)效關(guān)系1、苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸的非共平面結(jié)構(gòu)更適合與受體結(jié)合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置換，活性降低；3、將-NH2移到間、對(duì)位，與水楊酸的結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。非甾體抗炎藥150構(gòu)效關(guān)系1、苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸的非共平面結(jié)構(gòu)更適合與受體結(jié)合非甾體抗炎藥151非甾體抗炎藥57非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生152非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.3吲哚乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥1532.3吲哚乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥59結(jié)構(gòu)和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid非甾體抗炎藥154結(jié)構(gòu)和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H理化性質(zhì)1、酸性2、水解反應(yīng)非甾體抗炎藥155理化性質(zhì)1、酸性2、水解反應(yīng)非甾體抗炎藥615-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸對(duì)氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解產(chǎn)物均可以被氧化成有色物質(zhì)。CH3非甾體抗炎藥1565-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸對(duì)氯苯甲酸5-甲氧3、鑒別反應(yīng)A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻酸鉀+硫酸紫色B、indomethacin+亞硝酸鈉+HCl綠色黃色非甾體抗炎藥1573、鑒別反應(yīng)A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥158體內(nèi)代謝非甾體抗炎藥64合成路線對(duì)甲氧基苯肼乙醛縮對(duì)甲氧基苯肼N-對(duì)氯苯甲酰對(duì)甲氧基苯肼非甾體抗炎藥159合成路線對(duì)甲氧基苯肼乙醛縮對(duì)甲氧基苯肼N-對(duì)氯苯甲酰對(duì)甲氧臨床用途

indomethacin是一個(gè)強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，臨床上用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。非甾體抗炎藥160臨床用途indomethacin是一個(gè)強(qiáng)力藥物化學(xué)第二十八講主講教師：孫薇學(xué)時(shí)：56

藥物化學(xué)第二十八講主講教師：孫薇非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生162非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯2.4芳基丙酸類非甾體抗炎藥4-異丁基苯乙酸4-異丁基-α-甲基苯乙酸布替布芬布洛芬抗炎作用↑，毒性↓是這類藥物中首先應(yīng)用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。抗炎作用與布洛芬相似，而致潰瘍作用較輕。非甾體抗炎藥1632.4芳基丙酸類非甾體抗炎藥4-異丁基苯乙酸4-異丁基代表藥物又名異丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid結(jié)構(gòu)與命名2-(4-異丁基苯基)丙酸布洛芬（ibuprofen）α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸213非甾體抗炎藥164代表藥物又名異丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methy理化性質(zhì)*1、含有手性C，用外消旋體。2、有酸性非甾體抗炎藥165理化性質(zhì)*1、含有手性C，2、有酸性非甾體抗炎藥71體內(nèi)代謝1、在體內(nèi)，R-異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為S-異構(gòu)體。2、發(fā)生氧化代謝：→醇→酸非甾體抗炎藥166體內(nèi)代謝1、在體內(nèi)，R-異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為S-異構(gòu)體。2、發(fā)合成路線Darzens反應(yīng)：醛或酮在堿催化下，與α-鹵代酸酯生成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)。非甾體抗炎藥167合成路線Darzens反應(yīng)：醛或酮在堿催化下，與α-鹵代酸

α，β-不飽和環(huán)氧酸酯是極其重要的有機(jī)合成中間體，可經(jīng)水解，脫羧，轉(zhuǎn)變成比原有反應(yīng)物醛或酮多一個(gè)碳原子的醛或酮。非甾體抗炎藥168α，β-不飽和環(huán)氧酸酯是極其重要的有機(jī)合成中芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系S構(gòu)型；引入甲基或乙基非共平面間位F或Cl取代，活性增強(qiáng)對(duì)位可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等非甾體抗炎藥169芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系S構(gòu)型；引入甲基或乙基非共平萘普生(naproxen)

結(jié)構(gòu)與命名（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneaceticacid（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸21345678非甾體抗炎藥170萘普生(naproxen)結(jié)構(gòu)與命名（αS）-6-met

理化性質(zhì)1、含1個(gè)手性碳，臨床上使用S（+）；2、具有酸性。*非甾體抗炎藥171理化性質(zhì)1、含1個(gè)手性碳，臨床上使用S（+）；*非甾體抗炎

構(gòu)效關(guān)系1、-OCH3：（1）移至其他位置，活性降低；（2）以小的親脂性基團(tuán)Cl,CH3,F2CHO等取代，活性保留；（3）以較大基團(tuán)取代，活性降低。2、-COOH：以-OH,-CHO,-C0-等取代，抗炎活性保留。非甾體抗炎藥172構(gòu)效關(guān)系1、-OCH3：（1）移至其他位置，活性降低；非甾非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬、萘普生173非甾體抗炎藥的分類非甾體抗炎藥5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)

結(jié)構(gòu)與命名2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid2.5苯乙酸類非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥174雙氯