Z-消化系統(tǒng)藥物

第七章消化系統(tǒng)藥物

DigestiveSystemAgents1止吐藥2肝膽疾病輔助治療藥物433抗?jié)兯?1本章主要內(nèi)容促胃動(dòng)力藥2第一節(jié)抗?jié)兯?/p>

Anti-ulcerAgents3消化性潰瘍消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的黏膜損傷。4防御因子黏膜、黏液十二指腸的反饋抑制HCO3-前列腺素攻擊因子胃酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌黏膜的損傷幽門螺桿菌防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因子胃潰瘍的成因5抗胃潰瘍藥物臨床對(duì)抗?jié)兯幬锏囊缶徑獍Y狀(疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱)治愈率高(現(xiàn)已達(dá)90%)防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥免除藥物的副反應(yīng)價(jià)廉易得6抗胃潰瘍藥物抗酸藥是一類堿性藥物，通過中和胃酸發(fā)揮作用，只能緩解癥狀。常用藥物：碳酸氫鈉、氫氧化鋁。抑酸藥胃酸的分泌與組胺H2受體，乙酰膽堿M受體和胃泌素受體有關(guān)。最終通過胃質(zhì)子泵即H+/K+-ATP酶將H+泵向胃腔。抑酸藥以上述受體或酶為作用靶點(diǎn)：M受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等。7抗胃潰瘍藥物黏膜保護(hù)藥保護(hù)胃和十二指腸黏膜，加強(qiáng)黏膜防御功能米索前列醇、枸櫞酸鉍鉀抗幽門螺桿菌感染藥幽門螺桿菌感染可促使胃酸分泌增加，導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。三聯(lián)療法：抑酸藥/鉍劑+合成抗菌藥+抗生素8一、H2受體拮抗劑組胺的作用在20世紀(jì)40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。組胺H1受體：參與變態(tài)反應(yīng)，是抗過敏藥的作用靶點(diǎn)之一。組胺H2受體：在胃壁細(xì)胞存在的有關(guān)胃酸分泌的組胺受體，是抗?jié)兯幍淖饔冒悬c(diǎn)之一。組胺9H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程1964年，以藥物學(xué)家JamesBlack博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。以組胺的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，改變側(cè)鏈，得到具有激動(dòng)/拮抗雙重作用的N-脒基組胺。組胺N-脒基組胺10H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)鏈柔性很重要，減少側(cè)鏈正電荷及增加側(cè)鏈長(zhǎng)度會(huì)使活性增強(qiáng)。將側(cè)鏈胍基換成堿性較弱的甲基硫脲基，并將側(cè)鏈延長(zhǎng)為四個(gè)碳原子，得到布立馬胺。布立馬胺對(duì)H2受體有較好的拮抗活性和選擇性，對(duì)研究H2受體與胃酸分泌之間的相關(guān)性提供了充分的事實(shí)證據(jù)。N-脒基組胺布立馬胺11H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程組胺在生理pH下，以[1,4]異構(gòu)體為主。而布立馬胺在生理pH下，咪唑環(huán)主要以離子化形式存在，[1,4]異構(gòu)體較少。這可能與布立馬胺側(cè)鏈?zhǔn)侵械瘸潭鹊墓╇娮踊嘘P(guān)。12H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程將布立馬胺側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，得到硫代布立馬胺。硫代布立馬胺的pKa與組胺相似，活性比布立馬胺略高。硫代布立馬胺布立馬胺13H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程在之前的研究發(fā)現(xiàn)，5-甲基組胺是一個(gè)高選擇性的組胺H2受體激動(dòng)劑。因此在硫代布立馬胺咪唑環(huán)的5位增加甲基，得到甲硫咪特。生理pH下，甲硫咪脲的[1,4]異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)。但是在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止。甲硫米特硫代布立馬胺14H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程這一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是轉(zhuǎn)而尋找非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑。用性質(zhì)類似的脲基和胍基來取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲類衍生物活性太低，而胍類衍生物因胍基的堿性太強(qiáng)造成活性降低。甲硫米特脲/胍衍生物15H2受體拮抗劑的研發(fā)歷程因此設(shè)想在胍基的亞氨基氮原子上引入強(qiáng)吸電子的氰基和硝基，降低胍基的堿性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，發(fā)現(xiàn)都具拮抗活性。其中氰胍衍生物西咪替丁活性最強(qiáng)，且無甲硫米特的毒副作用，成為選擇性的強(qiáng)效H2受體拮抗劑。西咪替丁的發(fā)現(xiàn)，是合理藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)成功范例。甲硫米特西咪替丁161718化學(xué)名：N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍歷史上第一個(gè)年銷售額超過10億美元的藥物(重磅炸彈藥物)。對(duì)濕熱穩(wěn)定；在過量稀鹽酸中，氰基水解。鑒別反應(yīng)：與銅離子結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀；灼熱放出硫化氫氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。副作用：具有抗雄激素作用。①咪唑類—西咪替丁Cimetidine19第二代H2受體拮抗劑，與西咪替丁的結(jié)構(gòu)差異：以呋喃環(huán)代替西咪替丁的咪唑環(huán)，為了保持堿性，在呋喃環(huán)上引入二甲氨亞甲基；并以硝基甲叉基置換了西咪替丁的氰基亞胺基。鑒別反應(yīng)：灼熱放出硫化氫氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。副作用小，無西咪替丁的抗雄激素作用。呋喃類—雷尼替丁Ranitidine20第三代H2受體拮抗劑，與西咪替丁的結(jié)構(gòu)差異：以噻唑環(huán)代替西咪替丁的咪唑環(huán)，為了保持堿性，在噻唑環(huán)上引入胍基；并以氨磺酰脒置換了西咪替丁的氰基亞胺基。作用強(qiáng)效，不良反應(yīng)少，無抗雄激素活性，不影響肝藥酶代謝。噻唑類—法莫替丁Famotidine21哌啶甲苯醚類羅沙替丁拉呋替丁22H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)由三部分組成：堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)(咪唑、呋喃、噻唑)中間連接鏈(4原子鏈，通常2位含硫)含氮平面極性基團(tuán)(胍、脒、乙烯二胺)23H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系24二、質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵(H+/K+-ATP酶)：H+/K+-ATP酶分布于胃壁細(xì)胞表層，具有排出H+、Cl-，重吸收K+的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行的，因此H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵抑制劑(PritonPumpInhibitor,PPI)：即H+/K+-ATP酶抑制劑，通過抑制H+與K+的交換，阻止胃酸的形成。25質(zhì)子泵抑制劑的優(yōu)點(diǎn)和分類H+/K+-ATP酶僅分布于胃壁細(xì)胞表面，而H2受體、M受體不但存在于胃壁細(xì)胞，還存在于其他組織。因此，質(zhì)子泵抑制劑有作用專一、選擇性高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的途徑無關(guān)，作用較其他類型的抑酸藥更加強(qiáng)大。根據(jù)作用機(jī)制分為不可逆性抑制劑(與酶共價(jià)結(jié)合)與可逆性抑制劑(與K+結(jié)合位點(diǎn)離子鍵結(jié)合)。26質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)歷程1970年瑞典H?ssle公司的研究人員在篩選抗病毒藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺具有抗胃酸分泌的作用，但是該化合物對(duì)肝臟的毒性很大。經(jīng)過使毒性降低的結(jié)構(gòu)改造，把具有毒性的硫代酰胺基團(tuán)用硫醚置換，所得化合物H7767有抗胃酸分泌作用。吡啶硫代乙酰胺H776727質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)歷程將H7767進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)，含亞砜基團(tuán)和苯并咪唑環(huán)的替莫拉唑具有強(qiáng)烈抑制胃酸分泌的作用。但是替莫拉唑阻斷甲狀腺對(duì)碘的攝取，未能應(yīng)用于臨床。替莫拉唑H776728質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)歷程在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并咪唑環(huán)上引人適當(dāng)?shù)娜〈?，可將其副作用除去。在苯并咪唑環(huán)上引入酯基和甲基，在吡啶環(huán)上引入甲基得到吡考拉唑，消除了阻礙碘攝取的副作用。后來證明吡考拉唑通過抑制H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌。吡考拉唑替莫拉唑29質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)歷程吡考拉唑苯并咪唑環(huán)上的酯基不穩(wěn)定，易水解，化學(xué)穩(wěn)定性較差。在吡啶環(huán)上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換酯基后得到奧美拉唑，其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強(qiáng)5-10倍，化學(xué)穩(wěn)定性好。1988年，奧美拉唑成為第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑(AstraZeneca，洛賽克)。奧美拉唑吡考拉唑30化學(xué)名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑結(jié)構(gòu)由三部分組成：苯并咪唑環(huán)、吡啶環(huán)和甲基亞砜基。亞砜具有手性，其中S(-)異構(gòu)體為優(yōu)映體，2001年上市。通用名艾司奧美拉唑(曾稱為埃索美拉唑)，商品名耐信(AstraZeneca)。奧美拉唑顯酸堿兩性，咪唑環(huán)1位NH可與鎂成鹽。奧美拉唑Omeprazole31奧美拉唑的合成32奧美拉唑的活化和不可逆結(jié)合的機(jī)制奧美拉唑?yàn)榍八帲隗w內(nèi)活化成為次磺酰胺和次磺酸起作用。33奧美拉唑的代謝奧美拉唑經(jīng)CYP450同工酶系代謝。艾司奧美拉唑代謝速率很慢，作用比奧美拉唑強(qiáng)而持久。34同類藥物蘭索拉唑(Takeda,達(dá)克普隆)泮托拉唑(Takeda,潘妥洛克)雷貝拉唑(Eisai,波利特)具有抗幽門螺桿菌活性艾普拉唑(一洋/麗珠,壹麗安)35不可逆性質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系36結(jié)構(gòu)由吡啶環(huán)、甲基亞磺?；头辑h(huán)并咪唑組成不可逆性抑制劑的缺陷及可逆性抑制劑缺陷：長(zhǎng)期使用不可逆性抑制劑，引起胃酸缺乏，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥；還有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌?？赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑：與H+/K+-ATP酶上的K+結(jié)合位點(diǎn)以離子鍵結(jié)合，通過抑制與K+酶的結(jié)合而抑制胃酸分泌，又稱為鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)或酸泵抑制劑。優(yōu)點(diǎn)：比傳統(tǒng)的PPIs或H2受體拮抗劑起效更快，升高pH作用更強(qiáng)。第一個(gè)可逆性質(zhì)子泵抑制劑瑞伐拉贊(柳韓制藥)于2007年在韓國(guó)上市。37第二節(jié)鎮(zhèn)吐藥

Antiemetics38嘔吐的醫(yī)學(xué)知識(shí)嘔吐是人體的本能，可將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，以保護(hù)人體。頻繁、劇烈的嘔吐會(huì)：妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙；發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥對(duì)惡心嘔吐，必需對(duì)癥治療，例如胃腸道細(xì)菌感染、妊娠、癌癥病人的放療和化療等。39嘔吐與多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體有關(guān)根據(jù)靶標(biāo)受體不同將鎮(zhèn)吐藥分類：1.多巴胺受體拮抗劑2.乙酰膽堿受體拮抗劑3.組胺H1受體拮抗劑4.5-HT3受體拮抗劑5.神經(jīng)激肽(NK1)受體拮抗劑。

鎮(zhèn)吐藥的分類40一、5-HT3受體拮抗劑5-羥色胺(5-HT)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種自身活性物質(zhì)，具有多種生理功能。5-HT3受體拮抗劑具有良好的鎮(zhèn)吐作用，

5-HT4受體激動(dòng)劑則具有促動(dòng)力作用。20世紀(jì)70年代，多巴胺D2受體的拮抗劑甲氧氯普胺具有鎮(zhèn)吐作用，但是研究發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)吐作用與其對(duì)5-HT3受體的拮抗劑有關(guān)。5-羥色胺甲氧氯普胺415-HT3受體拮抗劑對(duì)5-羥色胺進(jìn)行改造，在吲哚環(huán)3位引入酰胺基、甲酸酯基或環(huán)酮稠和得到一系列5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊、托烷司瓊等。5-羥色胺昂丹司瓊(GSK,樞復(fù)寧)托烷司瓊(Novartis,歐必停)42二、NK1受體拮抗劑神經(jīng)激肽(neurokinin,NK)家族包含P物質(zhì)(SubstanceP,SP)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體。SP興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結(jié)合而產(chǎn)生止吐作用，對(duì)化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)，對(duì)延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用。43NK1受體拮抗劑阿瑞匹坦(MSD,止敏吐)卡索皮坦44第三節(jié)促胃動(dòng)力藥

ProkineticAgents45促胃動(dòng)力藥促胃動(dòng)力藥是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物。用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病。如反流癥狀、反流性食管炎、消化不良、腸梗阻等，大都是常見病。按作用機(jī)制分為：多巴胺D2受體拮抗劑5-HT4受體激動(dòng)劑胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑46一、多巴胺D2受體拮抗劑甲氧氯普胺是臨床上所使用的第一個(gè)胃動(dòng)力藥，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無局部麻醉和抗心率失常的作用。甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動(dòng)力作用，大劑量時(shí)用作鎮(zhèn)吐藥。甲氧氯普胺普魯卡因胺(抗心律失常藥)47多潘立酮(楊森,嗎丁啉)多潘立酮為作用較強(qiáng)的外周D2受體拮抗劑，有促進(jìn)胃動(dòng)力及鎮(zhèn)吐作用。多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少出現(xiàn)的錐體外系癥狀。在歐美，多潘立酮因可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)包括心律失常、心臟驟停、猝死被嚴(yán)格限制使用甚至禁用。48伊托必利伊托必利屬于苯甲酰胺類促動(dòng)力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對(duì)D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時(shí)通過對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有鎮(zhèn)吐作用。49二、5-HT4受體激動(dòng)劑在甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)改造中，通過改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如西沙必利、莫沙必利等。西沙比利可導(dǎo)致嚴(yán)重的室性心律失常。